Inflammation and energy metabolism in obesity: the search for biomarkers and novel therapeutic strategies.

Abstract

L'obesitat representa un greu problema de salut. Una de les seves comorbiditats més importants és la malaltia no alcohòlica del fetge gras que s'associa amb una alta morbiditat i mortalitat. Un mètode no invasiu per al diagnòstic d'aquesta malaltia milloraria l'atenció clínica i la metabolòmica ha sorgit com una poderosa eina per a la cerca de nous biomarcadors. En aquesta línia, mitjançant un estudi metabolòmic proposem al a-cetoglutarat com un nou biomarcador; la quantificació d'aquest biomarcador pot potenciar la recerca de nous enfocaments terapèutics, disminuir la necessitat d'una biòpsia de fetge i els seus inconvenients i pot ser útil en l'avaluació de la progressió d'aquesta malaltia hepàtica. La ingesta d'energia excessiva molt comú en el nostre dia a dia, altera l'homeòstasi metabòlica i condueix a un estat inflamatori crònic, que té un paper important en el desenvolupament de malalties com l'obesitat i la malaltia no alcohòlica del fetge gras. Per aquesta raó, l'avaluació del paper de la inflamació crònica en models animals alimentats amb una dieta rica en greix podria suggerir noves estratègies terapèutiques. En aquest sentit, hem desenvolupat un ratolí transgènic que sobreexpressa CCL2 en tots els teixits. Aquest estudi va contribuir al coneixement sobre la relació entre la inflamació i el metabolisme i va suggerir una sèrie de preguntes per a futurs estudis. Finalment i per tal de determinar si els efectes nocius causats per una sobreexpressió de CCL2 combinada amb un excés d'energia es poden contrarestar per l'absència de CCR2, vam generar un altre model animal que sobreexpressa CCL2 però que a la vegada és deficient per CCR2. Els resultats van demostrar que els trastorns metabòlics observats en el model transgènic eren revertits per la inhibició de la funció biològica de l'eix CCL2/CCR2. D’aquesta manera els moduladors de CCR2 podrien convertir-se en nous agents terapèutics.

La obesidad es un grave problema de salud. Una de sus comorbididades más importantes es la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA) y se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. Por ello, un método no invasivo para el diagnóstico de esta enfermedad mejoraría la atención clínica y la metabolómica ha surgido como una poderosa herramienta para la búsqueda de biomarcadores. Mediante un estudio metabólomico proponemos al a-cetoglutarato como un nuevo biomarcador, la quantificación de este biomarcador puede potenciar la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos, disminuir la necesidad de una biopsia de hígado y puede ser útil en la evaluación de la progresión de esta enfermedad. La ingesta de energía excesiva muy común en nuestro día a día, altera la homeostasis metabólica y conduce a un estado inflamatorio crónico, que tiene un papel importante en el desarrollo de enfermedades como la obesidad y la EHNA. Por esta razón, la evaluación del papel de la inflamación crónica en modelos animales alimentados con una dieta rica en grasa podría sugerir nuevas estrategias terapéuticas. Por ello, hemos desarrollado un ratón transgénico que sobreexpresa CCL2 en todos los tejidos. Éste estudio contribuyó al conocimiento sobre la relación entre la inflamación y el metabolismo y sugirió una serie de preguntas para futuros estudios. Por último y con el fin de determinar si los efectos nocivos causados por una sobreexpresión de CCL2 combinada con un exceso de energía se pueden contrarrestar por la ausencia de CCR2, creamos otro modelo animal que sobreexpresa CCL2 pero que a la vez deficiente para CCR2. Los resultados demostraron que los trastornos metabólicos observados en los ratones transgénicos eran contrarestados por la inhibición de la función biológica del eje CCL2/CCR2. De este modo los moduladores CCR2 podrían convertirse en nuevos agentes terapéuticos.

Obesity severely affects human health, and the accompanying non-alcoholic liver disease (NAFLD) is associated with high morbidity and mortality. For this reason, a non-invasive method to detect this liver impairment may substantially improve clinical care and metabolomics has emerged as a powerful tool for discovering novel biomarkers. Accordingly, using metabolomics approaches, we propose plasma a-ketoglutarate as a novel biomarker for the detection of NAFLD. The measurement of this biomarker may potentiate the search for novel therapeutic approaches, may decrease the need for liver biopsy overcoming its drawbacks and may be useful in the assessment of disease progression. Furthermore, the excessive energy intake, that nowadays is a part of current human lifestyle, alters metabolic homeostasis and leads to a state of low-grade inflammations which has an important role in the development of diseases such as obesity and NAFLD. For this reason, the assessment of the role of chronic inflammation in animal models fed an energy surplus could suggest novel therapeutic strategies for the management. In this way, we generated a targeted CCL2 transgenic mouse which overexpresses CCL2 in all tissue which contributed to the knowledge about the relationship between inflammation and metabolism and suggested a number of mechanistic questions for future study. Finally, in order to determine if the deleterious metabolic effects caused by a continuous and ubiquitous expression of CCL2 combined with energy surplus can be counteract by the absence of CCR2, we created a CCL2 overexpressor but, at the same time, CCR2 knock-out mouse. Results of this study suggested that all metabolic disturbances observed in transgenic mice which overexpress CCL2 could be reverted by the inhibition of CCL2/CCR2 axis biologic function. All this information could be really important to establish CCR2 modulators as a new class of therapeutic agents to the management of metabolic disease.