Estudio de la estabilidad y evaluación de la toxicidad de las mezclas estandarizadas de terapia triple intratecal con metotrexato citarabina e hidrocortisona

Abstract

Objetivos: Los objetivos principales del estudio fueron: 1) Estudiar la estabilidad fisicoquímica, en condiciones de uso, de cuatro mezclas estandarizadas triple intratecales (TIT) de metotrexato, citarabina e hidrocortisona conservadas a temperatura ambiente y en refrigeración. 2) Evaluar la toxicidad de la administración de tratamiento triple intratecal estandarizado como profilaxis y tratamiento de la enfermedad leptomeníngea en pacientes adultos y pediátricos. Metodología: La estabilidad química de la muestra se midió por triplicado mediante cromatografía líquida de alta eficacia a las 0, 3, 6, 12 y 24 horas y 2, 4, 5, 6 y 7 días de las mezclas conservadas a temperatura ambiente y bajo refrigeración, se determinó también a esos tiempo el pH y la osmolaridad de las mezclas. La concentración de fármacos a tiempo 0 se definió como el 100% y se consideró que los fármacos eran estables químicamente si la concentración era igual o mayor al 90% de la inicial. Los valores de pH y osmolaridad aceptados como válidos fueron cercanos al rango fisiológico del líquido cefalorraquídeo, considerándose las mezclas triple intratecales estables si el rango de pH y osmolaridad era de 7–7,5 y de 280–310 mOsm/kg, respectivamente. La evaluación de la toxicidad se realizó de forma prospectiva en todos los pacientes adultos y pediátricos a los que se les administró quimioterapia TIT estandarizada para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad leptomeníngea en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca desde el 1 de enero de 2013 hasta el 31 de Julio de 2014 (18 meses). Se realizó un seguimiento de todos los pacientes desde la administración de la primera TIT del estudio hasta el 31 de Julio de 2014, excepto exitus. Los eventos adversos fueron detectados por el médico responsable del paciente y registrados por el investigador principal. La definición y gradación de los eventos adversos se realizó según la escala CTCAE v.4.0. Conclusiones: 1) Las concentraciones de metotrexato sódico, citarabina e hidrocortisona fosfato sódico de las cuatro mezclas triple intratecales estandarizadas, conservadas a 25ºC y 2-8ºC no variaron más del 10% respecto a las concentraciones iniciales a ninguno de los tiempos de medida, considerándose estables químicamente durante, al menos, 7 días. La osmolaridad de las mezclas se mantuvo durante los 7 días de estudio, mientras que el pH se situó dentro de rango de estudio durante 5-7 días en las mezclas refrigeradas y 48-96 horas en las conservadas a temperatura ambiente, en función de la mezcla. 2) En los pacientes pediátricos, se ha observado toxicidad en el 56,1% de los pacientes y el 16,7% de las administraciones y en los pacientes adultos se ha observado toxicidad en el 70% de los pacientes y el 39,3% de las administraciones. La toxicidad mayoritaria en los pacientes pediátricos fue la emesis, seguida de cefalea y dolor lumbar y en los adultos la cefalea, seguido de la emesis y la aparición de vértigos. La mayoría de los eventos adversos detectados durante el periodo de estudio, en la población global, fueron de grado 1-2. La frecuencia de aparición de toxicidad grado 3 fue del 4,9% en pacientes pediátricos y 3,2% en adultos. No se detectaron reacciones adversas de grado 4-5.

The main objectives of the study were: 1) Study the physicochemical stability of four standard triple intrathecal (TIT) mixtures of methotrexate, cytarabine and hydrocortisone stored at room temperature and refrigerated. 2) Evaluate the toxicity of intrathecal administration of standard triple therapy for prophylaxis and treatment of leptomeningeal disease in adults and pediatric patients. Methodology: The chemical stability of the sample was measured in triplicate by high-performance liquid chromatography at 0, 3, 6, 12 and 24 hours and 2, 4, 5, 6 and 7 days preserving the samples at room temperature and under refrigeration, pH and osmolarity of the mixtures were also determined at such time. The drug concentration at time 0 was defined as 100% and the drugs were considered chemically stable if the concentration was equal or greater than 90% of the initial. The pH and osmolarity were accepted as valid close to the physiological range of cerebrospinal fluid, considered stable triple mixtures intrathecal if the range of pH and osmolality was 7-7,5 and 280-310 mOsm/ kg, respectively. The toxicity evaluation was performed prospectively in all adult and pediatric patients who were administered chemotherapy TIT standardized for the treatment or prophylaxis of leptomeningeal disease at the University Arrixaca Hospital from 1st of January 2013 to 31st of July 2014 (18 months). The monitoring of all patients was performed from the administration of the first TIT study until 31st of July 2014, except for death. Adverse events were detected by the attending physician and recorded by the principal investigator. The definition and grading of adverse events was performed according to CTCAE v.4.0 scale. Conclusions: 1) The concentrations of sodium methotrexate, cytarabine and hydrocortisone sodium phosphate of the four triple intrathecal standardized mixtures, preserved at 25 ° C and 2-8ºC did not vary more than 10% compared to the initial concentrations any of the measured times, considering chemically stable for at least 7 days. Osmolarity mixtures remained during the 7 day of the study, while the pH was within range study for 5-7 days in refrigerated mixtures and 48-96 hours in room temperature ones, depending on the mixture. 2) In pediatric patients, toxicity has been observed in 56,1% of patients and 16,7% of administrations while in adult patients toxicity has been observed in 70% of patients and 39,3 % of administrations. The major toxicity in pediatric patients was emesis, followed by headache and low back pain and in adults was headache, followed by the appearance of emesis and dizziness. Most adverse events detected during the study period, in the overall population, were grade 1-2. The frequency of grade 3 toxicity was 4.9% in pediatric patients and 3.2% in adults. No grade 4-5 adverse reactions were detected.