Estudi de factors clínic-patològics i valor pronòstic de l’expressió subcel·lular d’e-caderina en metàstasis hepàtiques de càncer colorectal

Abstract

INTRODUCCIÓ: El carcinoma colorectal representa una de les neoplàsies més prevalents i la segona causa de mort per càncer en el món occidental. En el moment del diagnòstic, aproximadament el 25-30% dels pacients presentaran metàstasis hepàtiques sincròniques (estadi IV) i el 25% desenvoluparan metàstasis hepàtiques durant l’evolució de la malaltia, la majoria durant els 3 anys del diagnòstic del tumor primari. Tot i que la cirurgia de resecció hepàtica és considerada l’únic tractament capaç d’oferir una supervivència a llarg termini en els pacients amb metàstasis hepàtiques, essent aquesta als 5 anys del 25 al 40% en diferents sèries i, de fins al 58% amb l’ús de quimioteràpia perioperatòria, entre el 60 i el 85% dels casos presentaran recurrència de la malaltia durant els 2 següents anys de la resecció hepàtica. A part dels factors clínic-patològics associats a mal pronòstic pel que fa a supervivència global i lliure de malaltia, és necessari l’estudi de factors moleculars que ens ajudin a comprendre les diferències evolutives entre pacients amb un estadiatge similar de la malaltia. Segons resultats previs, es proposa que la proteïna epitelial transmembrana E-caderina pot tenir una funció oncogènica associada al seu grau de proteòlisis i translocació al citosol i/o nucli cel·lular. HIPÒTESI: La prevalença d’E-caderina proteolitzada localitzada en el citosol i/o nucli de la cèl·lula tumoral comportaria major agressivitat i capacitat d’invasió tumoral i permetria explicar les diferències en l’evolució clínica dels pacients. MATERIAL I MÈTODES: A partir d’una mostra de 242 pacients intervinguts de metàstasis hepàtiques d’origen colorectal entre els anys 1998 i 2009, es procedeix a l’estudi de les supervivències global, lliure de malaltia i supervivències segons el patró de recurrència. Es realitza un anàlisis bi i multivariant dels factors clínic-patològics dels pacients associats a mal pronòstic. Finalment, es procedeix a l’anàlisi de l’expressió nuclear d’E-caderina, mitjançant tècniques d’immunohistoquímica, en les mostres quirúrgiques de les metàstasis hepàtiques resecades. RESULTATS: La mediana de supervivència dels 242 pacients des de la cirurgia de resecció hepàtica fou de 51 mesos. El 71% dels pacients presentaren recurrència, amb un interval lliure de malaltia de 22 mesos de mediana. Pel que fa al patró de recurrència dels pacients intervinguts d’una primera cirurgia de metàstasis hepàtiques d’origen colorectal, la localització única hepàtica (47%), constitueix per una banda, el lloc de major recurrència de la malaltia i per altra, la localització amb un menor interval lliure de malaltia, amb una mediana de 13 mesos. Els pacients de millor pronòstic són els que presenten recurrència pulmonar única, tant una millor supervivència lliure de malaltia, de 18 mesos, com una millor supervivència global des de l’hepatectomia inicial (52 mesos). La mediana de supervivència global dels pacients amb E-caderina nuclear negativa en les mostres de MHCCR és de 82 mesos, mentre que la mediana pels pacients amb positivitat per a E-caderina nuclear és de 30 mesos. CONCLUSIONS: D’entre el total de pacients que presenten recurrència després d’una cirurgia de metàstasis hepàtiques, la localització pulmonar és la de millor pronòstic, pel que cal considerar el tractament quirúrgic d’aquests pacients sempre que sigui possible (cirurgia curativa R0 i pacient operable). L’edat, l’afectació ganglionar (N1 i 2), la presència d’invasió perineural, el nombre de metàstasis ≥ 3 i la presència d’E-caderina nuclear, són factors de risc independents de pitjor supervivència global. Igualment, les quatre darreres variables coincideixen com a factors de risc independents predictius de recurrència de la malaltia. La presència d’E-caderina nuclear en les mostres de metàstasis hepàtiques, s’associa a pitjor pronòstic en quant a supervivència global, supervivència lliure de malaltia i major risc de recurrència després d’una primera intervenció curativa de resecció per metàstasis hepàtiques d’origen colorectal (p<0.001).

INTRODUCTION: Colorectal carcinoma (CRC) is one of the most prevalent cancer and the second leading cause of cancer-related mortality in Western countries. Approximately 25-30% of CRC patients present synchronous liver metastases at time of diagnosis and an expected 25% will develop liver metastases during the course of the disease, mostly within the first 3 years. Liver resection surgery is considered the only treatment capable of providing long-term survival in patients with liver metastases. Results from different series show a five-year survival rate of 25-40% and up to 58% with the use of per-operative chemotherapy. Nonetheless, an estimated 60 to 85% of patients will present recurrent disease during the 2 year-period following liver resection. In addition to the clinicopathologic features associated with poor prognosis in terms of disease-free and overall survival, it is esssential to study the molecular factors that might help us understand the differences in clinical behavior among patients with similar stage of disease. According to previous results, it has been proposed that the epithelial protein called E-cadherin could have an oncogenic role associated with the degree of proteolysis and its translocation to the cytosol and/or cell nucleus. HYPOTHESIS: The prevalence of proteolysed E-cadherin in the cytosol and/or nucleus of tumor cells is associated to an increased grade of tumor aggressiveness. MATERIAL AND METHODS: A total of 242 patients operated on for colorectal liver metastases between 1998 and 2009 were retrospectively assessed for overall and disease-free survival as well as for specific survival related to recurrence location. Univariate and multivariate analyses were used to assess the predictive value of clinicopathological variables for both disease-free and overall survival. Furthermore, immunohistochemical analysis of E-cadherin nuclear expression in surgical samples of liver metastases was performed. RESULTS: The median survival of the 242 patients was 51 months. Seventy-one percent of these patients developed recurrent disease, with a median disease-free survival of 22 months. Liver only (47%) was the most frequent site of recurrent disease after surgery for CRC liver metastases and accounted for the lowest disease-free interval (median 13 months). On the other hand, patients with lung only recurrence had the best disease free survival (median 18 months) and overall survival rates (median 52 months). Patients with negative E-cadherin nuclear expression had a better median overall survival when compared to those with positive expression (82 vs 30 months, p<0.001). CONCLUSIONS: In patients presenting recurrent disease after surgery for CRC liver metastases, those with lung metastatic disease have shown the best outcome. Surgical treatment should be considered and attempted in this group of patients whenever possible (R0 surgery in a fit patient). Age, lymph node involvement (N1 –N2), perineural invasion, number of liver metastasis (≥ 3) and the presence of nuclear E-cadherin are all independent risk factors associated with a worse overall survival, and are also independent predictive factors of recurrent disease. After primary curative resection of CRC liver metastases, the presence of nuclear E-cadherin in liver metastasis samples has been associated with a greater risk of recurrence and worse prognosis when considering overall survival and disease-free survival (p<0.001).