New polycyclic amines with biological activity

Abstract

Influenza is a major health problem worldwide, as the periodic pandemics of the 20th century have highlighted. Some countermeasures have been developed and have indeed diminish the devastating effects of the disease, such as modern health care, vaccination and novel medicines. Yet, the threat of a recombinant mutant virus that could affect millions of people and the recently discovered resistance of some virus strains to the current available treatments, render the need for new ways of fighting influenza A virus urgent.

In the present dissertation we have taken amantadine as a model, an antiviral drug in disuse at the moment due to the appearance of resistant strains, that targets a viral proton channel named M2. Thus, we have synthesized and evaluated several polycyclic amines as potential wild-type M2 channel blockers and amantadine-resistant mutants, like V27A, as well. We have succeeded in the obtention of highly potent wild-type and V27A inhibitors and most remarkable, some of them exhibited a dual activity on both M2 channels. Noteworthy, among the prepared compounds, a polycyclic guanidine presented the higher activity ever recorded against the V27A mutant.

Again working with polycyclic molecules but from a more theoretical point of view, the monomer, dimer and dihydrodimer of a highly strained pyramidalized alkene were synthesized and fully characterized. Importantly, the dimer featured four cyclohexanes in a frozen boat conformation and possessed hydrogen flagpole interactions that were relevant to theoretical organic chemists.

La grip presenta un greu problema arreu del món, com les pandèmies del segle XX han demostrat. S’han pres algunes mesures per lluitar-hi que han realment disminuït els efectes devastadors de la malaltia, com son la hospitalització moderna, la vacunació i les noves medicines. Tot i així, l’amenaça d’un virus recombinant mutant que pugui afectar a milions de persones i la recentment descoberta resistència d’algunes soques del virus als tractaments actuals, han provocat que la necessitat per a noves maneres de lluitar contra la grip A sigui urgent.

En la present Tesi, hem pres amantadina com a model, un medicament antiviral actualment en desús degut a l’aparició de soques resistents, que té com a diana un canal de protons del virus anomenat M2. Així doncs, hem sintetitzat i avaluat diverses amines policícliques com a potencials blocadors del canal salvatge M2 i mutants resistents a amantadine, com el V27A, també. Hem tingut èxit en l’obtenció de potents inhibidors del canal salvatge i del V27A i lo més destacable és que alguns han mostrat una activitat dual en ambos canals M2. Cap remarcar que, entre els compostos preparats,una guanidina policíclica va presentar l’activitat més alta mai enregistrada contra el mutant V27A.

Seguint amb les molècules policícliques però des d’un punt de vista més teòric, el monomer, dimer i dihidrodimer de un alqué altament piramidalitzat van ser sintetitzats i completament caracteritzats. Cal subratllar que, el dimer posseïa quatre ciclohexans en conformació bot congelat i mostrava interaccions entre els hidrògens flagpole que eren rellevants per als químics orgànics teòrics.