1. INTRODUCCIÓN

La definición de prematuro es la de recién nacido de edad gestacional inferior a 37 semanas (American Academy of Pediatrics y American College of Obstetrics and Gynecology, 2002). En relación al peso se utilizan con frecuencia las categorías: bajo peso (< 2500g), muy bajo peso (< 1500g) y extremadamente bajo peso (< 1000g) (Picard et al. 2000).

En la actualidad, la tasa de partos prematuros en España se sitúa entorno al 8% (Instituto Nacional de Estadística de España: www.se-neonatal.es), existiendo un incremento del 13% de los niños prematuros o de bajo peso en los últimos cuatro años (Sociedad Española de Neonatología: www.se-neonatal.es).

Siguiendo a Picard et al. (2000), las complicaciones médicas que pueden tener un mayor impacto sobre el desarrollo cerebral de los niños prematuros, son aquellas relacionadas con la inmadurez de sus sistemas respiratorio y cardiovascular, lo cual puede producir hipoxia. Además, y debido a la vulnerabilidad de la matriz germinal, pueden aparecer lesiones hemorrágicas peri/intraventriculares.

La mayoría de estudios neuropsicológicos acerca del rendimiento cognitivo general en sujetos prematuros indican una valoración significativamente más baja en esta población respecto al grupo control. Concretamente estos resultados se han obtenido en niños de muy bajo peso (Korkman et al. 1996; Böhm et al. 2002), así como en niños prematuros (Olsén et al. 1998; Pasman et al. 1998; Wolke & Meyer 1999; Burguet et al. 2000; Peterson et al. 2000; Foulder-Hughes & Cooke 2003; Hopkins-Golightly & Raz 2003; Youngmei Peng et al. 2005).

En cuanto a los adolescentes, la literatura es más escasa. Sin embargo, algunos estudios también muestran un coeficiente de inteligencia (CI) significativamente más bajo en adolescentes de muy bajo peso al nacer (Taylor et al. 2000, 2004; Hack et al. 2002) ó con antecedentes de prematuridad (Stewart et al. 1999, Roth et al. 2001). Asimismo, en relación a las funciones cognitivas específicas frecuentemente los estudios muestran que los sujetos prematuros rinden peor que los controles.

Específicamente, en niños de muy bajo peso ó prematuros se han obtenido estos resultados para percepción y funciones constructivas (Korkman et al. 1996; Olsén et al. 1998; Pasman et al. 1998; Briscoe & Gathercole 2001; Foulder-Hughes & Cooke 2003), funciones verbales y lenguaje (Korkman et al. 1996; Wolke & Meyer 1999; Briscoe & Gathercole 2001), aprendizaje y memoria (Olsén et al. 1998; Pasman et al. 1998), y para las funciones frontales (Pasman et al. 1998; Böhm et al. 2002; Saavalainen et al. 2006).

En estas dos últimas funciones se ha observado también un rendimiento significativamente más bajo en adolescentes con antecedentes de prematuridad (Allin et al. 2001; Giménez et al. 2004; Giménez et al. 2006b). Por último, en relación a los adolescentes con muy bajo peso al nacer, Taylor et al. (2000, 2004) han demostrado que éstos rinden peor que los nacidos a término en todas las funciones específicas anteriormente citadas

Tanto en el rendimiento cognitivo general, como en el de funciones específicas, la valoración de los prematuros suele situarse dentro del rango considerado como normal, exceptuando el CI y algunas funciones lingüísticas de aquellos individuos con un peso < 750g al nacer (Taylor et al. 2000).

En referencia al posible sustrato estructural de estas disfunciones neuropsicológicas, las técnicas cuantitativas de neuroimagen han evidenciado, en sujetos de bajo peso al nacer ó prematuros, anomalías estructurales ya presentes durante el período perinatal (Inder et al. 1999; Peterson et al. 2003), que pueden persistir tanto en la niñez (Peterson et al. 2000, Kesler et al. 2004; Reiss et al. 2004), como en la adolescencia (Nosarti et al. 2002, 2004; Giménez et al. 2006a,b) y etapa adulta (Fearon et al. 2004; Allin et al. 2004).

En relación a los adolescentes con antecedentes de prematuridad, nuestro grupo de investigación (Giménez et al. 2000a,b), ha observado lesiones periventriculares, así como un descenso del volumen de la sustancia blanca en diversas regiones cerebrales. Nosarti et al. (2004) ha observado una disminución del tamaño total del cuerpo calloso (CC), especialmente de algunas de sus subregiones.

Finalmente, varios estudios han aportado datos acerca de reducciones de la sustancia gris cerebral total, (Nosarti et al. 2002; Isaacs et al. 2003), y de diversas estructuras subcorticales como: el hipocampo (Isaacs et al. 2000; Abernethy et al. 2002; Giménez et al. 2004) y el núcleo caudado (Abernethy et al. 2002), además del cerebelo (Allin et al. 2005).

2. OBJETIVOS

En síntesis, los objetivos de los estudios realizados en esta tesis son:

1. Explorar los déficits de memoria en adolescentes con bajo peso al nacer y el papel que pueda desempeñar el coeficiente de inteligencia en relación a los mismos.

2. Estudiar las anormalidades del cuerpo calloso y el rendimiento en diversas funciones cognitivas, en adolescentes con antecedentes de prematuridad, correlacionando ambos tipos de datos.

3. Explorar la influencia específica de la edad gestacional al nacer sobre las anomalías del cuerpo calloso así como sobre el rendimiento cognitivo general, en los mismos sujetos antes citados.

3. METODOLOGIA

Los sujetos que componen la muestra total de estudio (N = 83), fueron seleccionados de la población de prematuros nacidos en el Hospital Clinic y el Hospital de la Vall d'Hebron, ambos en Barcelona. Los criterios de selección fueron: peso al nacer <2500g, edad gestacional < 37 semanas y edad actual entre 11 y 17 años. En cuanto a los criterios de exclusión, hemos utilizado: deficiencia mental (CIT < 70), antecedentes de traumatismo craneoencefálico, parálisis cerebral u otro diagnóstico neurológico, dishabilidades motoras y/o sensoriales que impidiesen la exploración neuropsicológica, prótesis dentales y claustrofobia o nivel de ansiedad elevado.

El grupo control se compone de familiares o conocidos de los sujetos de estudio ó de estudiantes universitarios. Estos sujetos nacidos a término y con una historia clínica normal, han sido emparejados por edad, género, nivel de educación, estado socioeconómico y origen étnico, con la muestra de estudio.

La evaluación neuropsicológica de todos los participantes ha sido llevada a cabo por un mismo explorador (A.N.) en dos sesiones de 90min cada una. Los tests utilizados para medir el rendimiento cognitivo general y específico son los siguientes: a) coeficiente de inteligencia: WISC-R (Wechsler 1974) ó WAIS-III (Wechsler 1997), dependiendo de la edad del sujeto; b) aprendizaje verbal y memoria: "Auditory Verbal Learning Test" (Rey 1958); c) funciones visuoperceptivas / visuoconstructivas y memoria visual: tarea de copia y reproducción del Test de la Figura Compleja de Rey (Rey 1980); d) memoria de la vida cotidiana: Test de Memoria Cotidiana Rivermead (Wilson 1985); e) fluencia verbal: versión modificada del Controlled Oral Word Association Test (Benton & Hamsher 1989), y mediante una tarea de fluencia semántica a través de la generación de palabras a partir de una consigna categórica (animales).
En relación al estudio de neuroimagen, se adquirieron imágenes por resonancia magnética potenciadas en T1. El cuerpo calloso se midió en el corte sagital medial en el que las comisuras anteriores y posteriores, y el fórnix, fueran claramente visibles. Se siguió el modelo de segmentación de Witelson (1989) analizando 7 subregiones ("rostrum, genu, rostral body, anterior midbody, posterior midbody, isthmus and splenium"), de forma semiautomática, a través del programa ANALYZE 5.0/6.0 (Biomedical Imaging Resource, Mayo Clinic). Además se utilizó el programa de procesamiento automático SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neuroscience, London, UK) para obtener los volúmenes de sustancia blanca, gris y líquido cefalorraquídeo.
El análisis estadístico se realizó a través del programa SPSS 10.0/11.0 (Statistical Package for the Social Sciences).

4. RESULTADOS

Estudio 1:
En el primer estudio se compara el rendimiento en memoria de 44 adolescentes de bajo peso al nacer con 44 sujetos nacidos a término. Los resultados muestran que los primeros presentan un rendimiento normal en aprendizaje verbal, memoria de reconocimiento y memoria visual. Por otra parte se observa una diferencia significativa en el Test de Memoria Cotidiana, que sin embargo desaparece al covariar (ANCOVA) por el coeficiente de inteligencia total (CIT). Además se observa, a través de un análisis de regresión, que no es el peso al nacer, sino la edad gestacional, la variable clínica que mejor predice el CIT.

Estudio 2:
En este estudio se seleccionan 25 sujetos con una edad gestacional < 33 semanas y 25 sujetos control. El análisis de neuroimagen muestra una diferencia significativa entre los grupos en el cuerpo calloso total, así como en varias subregiones (genu, posterior midbody y splenium). Asimismo aparece una diferencia significativa en el CI, aprendizaje verbal, memoria de la vida cotidiana y fluencia verbal semántica. Todos estos datos muestran un rendimiento más bajo del grupo prematuro. Por otro lado, se observa una correlación estadísticamente significativa de la edad gestacional con el tamaño del cuerpo calloso total y con el rendimiento cognitivo del sujeto. Por último, el análisis de regresión muestra que la edad gestacional es la variable que mejor predice el tamaño del cuerpo calloso.

Estudio 3:
Para este estudio se seleccionan 64 prematuros con una edad gestacional (EG) <37 semanas, clasificados en 4 grupos atendiendo a su EG. El grupo control se compone de 53 sujetos nacidos a término. Los resultados muestran que los sujetos nacidos antes de la semana 27 presentan un adelgazamiento del cuerpo calloso total, así como de 5 subregiones (genu, anterior midbody, posterior midbody, isthmus and splenium), y un CI bajo. Los sujetos que nacen entre la semana 28 y 30, también presentan un bajo CI, pero únicamente presentan una reducción del tamaño del splenium. Los prematuros que nacen con una EG entre 31 y 33 semanas, no muestran diferencias con los controles en cuanto al cuerpo calloso, pero sí en relación al CI, que es inferior en los prematuros.

Finalmente, aquellos sujetos nacidos con 34 ó más semanas de gestación, no muestran ninguna diferencia con los nacidos a término. Además existe una correlación significativa de la EG con el cuerpo calloso y con el CI.

5. DISCUSIÓN GENERAL

Los resultados neuropsicológicos indican que nuestra muestra de prematuros tiene un rendimiento significativamente más bajo que los controles en el CI y en memoria de la vida cotidiana, aprendizaje verbal y fluencia verbal semántica. Sin embargo, cabe destacar que sus puntuaciones se sitúan dentro del rango considerado normal.

Por otra parte, no se observan diferencias significativas entre los grupos de estudio en: memoria verbal y visual, funciones visuoperceptivas y visuoconstructivas, y fluencia verbal fonética). Estos resultados son comparables a los obtenidos por Rushe et al (2001) en un amplio estudio neuropsicológico, que concluye sugiriendo que los déficits cognitivos a largo plazo en sujetos prematuros son leves.

Las diferencias observadas en las funciones específicas, están por un lado, relacionadas con el CI (memoria de la vida cotidiana, estudio 1). Por otro lado, con la posible afectación de la sustancia blanca, que ocasionaría una disminución en la velocidad de procesamiento de la información y un bajo rendimiento cognitivo, evidente en las funciones prefrontales citadas (aprendizaje verbal y fluencia verbal semántica, estudio 2). Cabe destacar que todos los prematuros de este estudio presentan un riesgo de hipoxia)

En relación a los estudios de neuroimagen, la presente tesis muestra que existe una correlación significativa entre el CI y el tamaño del cuerpo calloso en adolescentes con antecedentes de prematuridad. Estudios previos obtienen este resultado en niños (Peterson 2000) y adolescentes -si bien el CI empleado es el de los 8 años- (Nosarti et al. 2004).

Específicamente, nosotros encontramos un adelgazamiento del cuerpo calloso total así como de su parte anterior (genu) y posterior (posterior midbody y splenium). Este hallazgo diferente al de Nosarti et al. (2004), que sólo aporta una disminución de la parte posterior en prematuros de 14-15 años, puede deberse a que nuestra muestra se compone también de sujetos menores de 14 años, llegando incluso a los 10. En este sentido, Peterson et al. (2000) observó una afectación de todas las partes del cuerpo calloso analizadas en niños de 8 años.

Ante estos resultados, podría decirse que las dimensiones del cuerpo calloso se recuperan de forma diferente a lo largo de la ontogenia; empezando por la parte anterior, y siendo la posterior la última en compensarse, tal y como sugirieron Giedd et al. (1996).

En cuanto a la relación entre edad gestacional (EG), cuerpo calloso y rendimiento cognitivo, nuestro estudio 3 muestra que los adolescentes que nacen con una EG menor o igual a 27 semanas son el grupo de mayor riesgo para presentar anormalidades estructurales así como déficits cognitivos. Este resultado puede relacionarse con la interrupción de los procesos normales de mielinización, cuyas consecuencias parecerían más acusadas de ocurrir en este período precoz del desarrollo. Entre las semanas 18-27 de gestación predominan los progenitores tardíos de la oligodendroglia, y entre las semanas 28-41 se esperaría un aumento del número de oligodendrocitos inmaduros, así como un aumento progresivo de las capas de mielina (Back et al. 2001).

Los sujetos que nacen entre las semanas 28 y 30 presentan únicamente una reducción del splenium, y a partir de la semana 31 ya no se observan alteraciones estructurales. Es de destacar sin embargo que los sujetos entre 28 y 33 semanas presentan un CI significativamente más bajo que los controles; lo cual no ocurre en los prematuros de más de 33 semanas de gestación.

No podemos excluir que los sujetos de nuestra muestra presenten además otras anormalidades cerebrales más sutiles no detectables en nuestros análisis de resonancia magnética. Nuevas modalidades de neuroimagen como la que utiliza tensores de difusión (DTI-en inglés-), podrían detectar alteraciones de la microestructura de la sustancia blanca, como ha sido efectivamente observado en recién nacidos prematuros con una EG entre 24-36 semanas (Partridge et al. 2004).

6. CONCLUSIONES

1. Adolescentes con antecedentes de prematuridad presentan dificultades cognitivas y anormalidades estructurales a largo plazo, que podrían estar más relacionadas con la edad gestacional que con el peso al nacer.

2. Adolescentes que nacieron prematuramente tienen déficits de memoria que pueden explicarse parcialmente por sus disfunciones en el rendimiento cognitivo general.

3. Inteligencia, memoria de la vida cotidiana, aprendizaje verbal y fluencia verbal semántica, son las funciones cognitivas más sensibles a la prematuridad.

4. Aún en el caso de observarse diferencias estadísticas significativas entre los grupos de estudio, la media de las puntuaciones de los sujetos prematuros se sitúa en el rango normal.

5. La reducción de tamaño del cuerpo calloso, observada con anterioridad en prematuros recién nacidos, se mantiene como mínimo después de 16 años de reorganización cerebral.
6. El genu, posterior midbody y splenium, son las subregiones más afectadas por la prematuridad.

7. La edad gestacional al nacer presenta una clara relación con las anormalidades del cuerpo calloso y con el bajo rendimiento cognitivo general. Los sujetos que nacen con una edad gestacional inferior o igual a 27 semanas, presentan una reducción del cuerpo calloso total, genu, anterior midbody, posterior midbody, isthmnus y splenium. Aquellos sujetos que nacen entre las semanas 28-30 sólo presentan una reducción del splenium. Después de esta edad, el cuerpo calloso y el coeficiente de inteligencia es similar a los sujetos nacidos a término.