Efectes de la castració i del tractament hormonal sobre el perfil lipídic i hormonal de dones menopàusiques

Abstract

Amb l'objectiu de valorar els efectes de la castració quirúrgica i del tractament hormonal substitutiu sobre els lipids plasmàtics i les hormones del feix hipòfisi-gonadal s'estudien 185 dones de raça blanca, sense patologies conegudes i que mai no han rebut medicació estrogènica des de l'inici de llur menopausa. Aquestes 185 dones es distribueixen en 2 subpoblacions:<br/><br/>a) MENOPAUSA QUIRURGICA INICIAL (MQI): Les 95 primeres formen part d'un estudi prospectiu on es valora l'evolució dels perfils hormonal i lipidic al llarg dels primers mesos després d'una menopausa quirúrgica. Són doncs dones amb cicles regulars fins la cirurgia i varen controlar-se des del moment 0 de la menopausa.<br/><br/>b) MENOPAUSA ESPONTÀNIA (ME): Aquest grup està format per 90 dones menopàusiques amb ovaris integres. D'aquest mode es pot valorar l'efecte dels ovaris restants a la menopausa i llur producció hormonal sobre el perfil lipidic aixi com els canvis que poden induir sobre el mateix els diferents esquemes de tractament.<br/><br/>Aquestes 185 dones varen ser distribuides de mode homogeni i aleatori en els diversos grups de tractament (THS) i control que es descriuen més endavant segons una taula de randomització.<br/><br/>Els cinc regims estudiats comprenen: un grup (n=33 MQI: 18/ME: 15) pren estrògens conjugats equins (ECE) 0.625 mg/dia en cicles de 25 dies cada mes, un altre grup (n=38 MQI: 21/ME: 17) rep 17-B-estradiol transdèrmic 50 micrograms/dia en cicles de 24 dies al mes, un grup (n=32 MQI: 15/ME: 17) rep ECE 0.625 mg/dia cada dia del mes, totes aquestes pacients també reberen 2.5 mg/dia d'acetat de medroxiprogesterona sequencialment els 12 últims dies de cada cicle, el cuart grup va rebre continuadament ECE i MAP a les mateixes dosis cada dia del mes (n=39 MQI: 29/ME: 19) i l'últim grup (n=43 MQI: 21/ME: 22) fou un grup testimoni lliure de tractament.<br/><br/>En el primer grup de pacients (castrades quan encara tenien cicles regulars) es va determinar el perfil lipidic i hormonal previament a la cirurgia (perfil premenopàusic) i als tres mesos l'intervenció (per situar el nou perfil postmenopàusic) abans d'iniciar l'administració del THS. D'aquesta manera es va fer un "wash out" o rentat de l'estat hormonal previ i ens varem assegurar que els lípids a plasma ja no depenien del perfil hormonal anterior eren estables. A continuació es varen tornar a determinar els perfils lipidic i hormonal als 6 i 12 mesos. En l'altra subpoblació, menopausa espontània, com la menopausa és una situació ja establerta amb temps superior als tres mesos no cal fer cap "wash out" i per a iniciar el THS són prou les determinacions basals. Cal fer esment aquí que cap d'aquestes dones no havia mai rebut THS. Igual que en el cas anterior es varen determinar de nou els perfils lipídic i hormonal als 6 mesos i a l'any d'escomençat el THS.<br/><br/>S'ha determinat tant en les pacients tractades com en les que constituien els grups testimoni els següents perfils:<br/><br/>Perfil lipídic: Colesterol, HDL, LDL, Triglicèrids, Apolipoproteïna A(1), Apolipoproteïna B.<br/>Perfil hormonal: FSH, LH, l7-B-Estradiol, Estrona, Prolactina, SHBG, Testosterona, Androstendiona, dehidroepiandrosterona-SO(4).<br/><br/>Els resultats de l'assaig suggereixen:<br/><br/>1) La dosi de 2,5 mg al dia d'acetat de medroxiprogesterona administrada seqüencialment durant 12 dies de cada cicle es insufi cient per a estalviar a l'endometri de creixements proliferatius i d'hiperplàsies (2 pacients en règim transdèrmic i 1 en oral continuat amb gestàgen seqüencial), però probablement aquesta mateixa dosi sigui segura si s'administra continuadament.<br/><br/>2) El THS en les pautes terapèutiques estudiades i amb els fàrmacs i dosis utilitzats no és desencadenant d'hipertensions ni agreuja les ja establertes. Tampoc pot atribuir-se al THS l'increment del pes detectat a les pacients tractades, car presenten augments de pes inferiors als detectats en els controls.<br/><br/>3) Amb la castració paral.lelament al descens de l'estradiol augmenten intensament les gonadotrofines i s'observa un descens dels nivells de la prolactina. També s'observen nivells significativamente més baixos de testosterona i d'androstenediona suggerint doncs un paper important de l'ovari en la síntesi d'aquests esteroïds. També en mancar l'estímul dels estrògens i en ser la relació andrògens/estrògens favorable als primers és lògic el descens de la SHBG. Tanmateix, les modificacions observades a la DHEA-S04 a les pacients després de la castració no són significatives, essent els ovaris poc rellevants a la seva síntesi.<br/><br/>4) Independentment del tipus de menopausa tots els tractaments són igual d'efectius en produir descensos dels nivells de les gonadotrofines i augments de l'estradiol. Paral.lelament es detecta un augment significatiu en l'estrona i SHBG en tots els grups tractats. Aquest augment és molt superior en l'estrogenoteràpia per via oral, tant que les diferències amb la transdèrmica arriben a ser significatives. El THS provoca descensos significatius de la prolactina i escases modificacions en els nivells d'andrògens (testosterona, androstenediona i DHEA-s) tant a les dones amb MQI com a les dones amb ME.<br/><br/>5) Amb l'ooforectomia bilateral no s'observen modificacions del colesterol total. Tanmateix en la fracció RDL hi ha un descens significatiu i en la LDL un augment significatiu en tots els grups als 3 mesos després de la cirurgia situació es manté en el grup control als 6 i 12 mesos del seguiment. Els triglicèrids després de la cirurgia no presenten canvis importants. L'apolipoproteina A-I presenta una tendència al descens que no és significativa i l'Apo B presenta canvis discrets i en sentit contrari. Amb la HQI s'observa un ascens important i significatiu de l'índex aterogènic als 3 mesos de l'ooforectomia que a l'any supera els límits recomenats (IA = 4,24). Aquests resultats indiquen que l 'ooforectomia bilateral comporta una sèrie de canvis metabòlics associats amb el risc cardivascular.<br/><br/>6) En el nostre estudi s'ha detectat poques modificacions amb el THS en el colesterol total però és interesant comentar també que això es degut a que els descensos de la fracció LDL s'han "compensat" amb augments paral.lels de les RDL. El THS no sembla afectar els triglicèrids de les dones de l'assaig en els règims per via oral, mentre que la via transdèrmica va presentar disminucions significatives. Amb el THS s'observa una tendència a l'augment de l'Apo A-I i al descens de l'Apo B. En la nostra sèrie els augments de l'Apo A i de l'HDL, s'observen més intensos en els grups de tractament oral continuat, fet que reforça l'hipòtesi de que sent la menopausa una situació de carència hormonal permanent, la substitució permanent presenta també avantatges a nivell metabòlic. El THS indueix als 12 mesos descensos importants en l'índex aterogènic. L'absència del THS, indueix increments al voltant o superiors al 20%. El grup d'administració continuada d'estrògens i gestàgens és el que presenta a la fi de l'estudi els valors d'índex aterogènic més baixos, donant a aquest règim terapèutic un argument més per a la seva utilització.<br/><br/>7) Les correlacions detectades suggereixen que l'atur del funcionament ovàric o la castració amb l'estat d'hipoestrogenèmia resultant poden ser responsables almenys en part de l'augment del colesterol i sobre tot de les LDL que és típic de les dones postmenopàusiques.

185 postmenopausal women, (95 who had undergone hysterectomy and bilateral oophorectomy -HBO- and 90 who had had natural menopause -NM-) were asked to participate in this study. Patients were allocated at random to one of 5 groups. The five different regimens comprised one group (n=33 HBO:18/NM:15) on conjugated equine estrogens (CEE) 0.625 mg/day over a 25-day cycle each month, one group (n=38 HBO:21/NM:17) on transdermal 17-B-estradiol 50 ~g/day over a 24-day cycle each month, one group (n=32 HBO:15/NM:17) on CEE 0.625 mg/day every day of the month, all these patients also received 2.5 mg/day of medroxiprogesterone acetate sequentially for the last 12 days of each cycle, the fourth group received continuously CEE and MAP at the same doses every day of the month (n=39 HBO:29/NM: 19) and the last group (n=43 HBO:21/NM:22) was a treatment free control group. Hormones (FSH, LH, E(2) , E(1), prolactine, androstendione, testosterone, DHEA-S04 , SHBG) and plasma lipids (Cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, Apo A-I, Apo B) were determined before oophorectomy, at 3 months (prior therapy) & repeated after 6 and 12 months. Conclusions: 1) 2.5 mg/day of MAP was clearly an inadequate dose in sequential regimes to protect endometrium against hyperplasic changes, 2) HBO and NM patients showed the same trends with HRT: increases in E(2), E(l), SHBG, HDL, Apo A, decreases in FSH, LH, prolactine, Apo B, LDL, CHOL (NM), triglycerides (transdermal), and no changes in androstendione, testosterone, DHEA-So4' triglycerides (oral) and CHOL (HBO). HBO implies: increases in FSH, LH, LDL, Apo B, decreases in E(2) , E(l), SHBG, prolactine, androstendione, testosterone, HDL, Apo A, and no changes in DHEA-SO(4) triglycerides and CHOL.