Mecanismes involucrats en la regulació del to vascular hepàtic en la cirrosi: Paper de l'estrès oxidatiu i biodisponibilitat d'òxid nítric.

Author

Laviña Siemsen, Bárbara

Director

Bosch i Genover, Jaume

García Pagán, Juan Carlos

Date of defense

2009-03-19

ISBN

9788469232477

Legal Deposit

B.27275-2009



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Departament de Medicina

Abstract

La hipertensió portal és una síndrome clínica que representa la principal complicació de la cirrosi hepàtica i es caracteritza per un increment patològic de la pressió hidrostàtica del sistema venós portal. Bona part de les complicacions derivades de la cirrosi hepàtica, estan directament relacionades amb la presència d'hipertensió portal clínicament significativa. A causa de la gravetat d'aquestes complicacions, la hipertensió portal representa la primera causa de morbimortalitat en malalts cirròtics.<br/>La pressió portal ve determinada per la interrelació entre el flux sanguini portal i la resistència que s'oposa a aquest flux. <br/>L'augment de la resistencia vascular intrahepàtica (RVI) constitueix el fenomen fisiopatològic primari de la hipertensió portal.<br/>Amb l'objectiu de caracteritzar el component dinàmic de la RVI, s'han estudiat quins són els elements contràctils intrahepàtics i si en la cirrosi existeixen anormalitats en la regulació dels mecanismes de contracció cel·lular. <br/>Fins a l'actualitat s'han descrit diversos tipus de cèl·lules hepàtiques amb capacitat contràctil com els miofibroblasts portals i septals i les vènules portals, però majoritàriament s'ha postulat que les principals cèl·lules involucrades en la regulació del to vascular hepàtic són les cèl·lules hepàtiques estrellades.<br/>S'han descrit un ampli ventall de molècules amb capacitat vasomotora com a moduladores de la RVI en la cirrosi. Aquestes substàncies poden procedir de la circulació sistèmica (com l'angiotensina II o la vasopressina), poden originar-se a l'endoteli i actuar de forma paracrina (com l'òxid nítric (ON), la prostaciclina (PGI2) o l'endotelina) o tenir un origen neuronal (norepinefrina).<br/>El to vascular en condicions normals és el resultat d'un delicat balanç entre diversos mediadors vasoactius. En la circulació hepàtica en la cirrosi existeix un marcat desequilibri en la producció i concentració d'aquests mediadors vasoactius: els nivells de vasoconstrictors es troben elevats (com l'endotelina o el prostanoid derivat de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): tromboxà A2) i els nivells de vasodilatadors estan reduïts (principalment l'ON). A més, s'ha demostrat que els fetges cirròtics presenten una hiperresposta als estímuls vasoconstrictors i una hiporesposta als vasodilatadors.<br/>S'ha demostrat que en el fetge cirròtic, la biodisponibilitat d'ON es troba disminuïda, la qual cosa es considera un factor fonamental per a promoure l'augment de RVI.<br/>Diversos estudis, a través d'estratègies experimentals ben diferents, han aconseguit incrementar la producció hepàtica d'ON reduint així la RVI i la pressió portal de rates amb cirrosi sense modificar la pressió arterial.<br/>En els últims anys s'ha posat de manifest el paper de l'estrès oxidatiu i de les ROS en el control del to vascular i en el desenvolupament de disfunció endotelial de diverses malalties vasculars com la hipertensió, l'arteriosclerosi o la diabetes. <br/>L'estrès oxidatiu també juga un paper fisiopatològic en la progressió de malalties hepàtiques. Una altra qüestió important de les ROS, concretament de l'anió O2-, és la seva capacitat per a reaccionar amb l'ON, donant lloc a la producció de ONOO-, contribuint així a disminuir la biodisponibilitat d'ON. <br/>El paper de l'estrès oxidatiu i la seva capacitat per modular la biodisponibilitat d'ON, així com l'ús terapèutic d'antioxidants en diverses malalties vasculars, ha estat àmpliament avaluat per nombrosos estudis en pacients i en models experimentals. En canvi, en la hipertensió portal en la cirrosi, aquests elements ho han estat avaluats. <br/>Els treballs de recerca de la present tesi estan globalment orientats a ampliar el coneixement dels mecanismes moleculars responsables de l'augment del component dinàmic de la RVI en la cirrosi, concretament el paper de l'estrès oxidatiu i la seva implicació en la modulació de la biodisponibilitat d'ON. <br/><br/>Articles tesi:<br/><br/>1. Increased oxidative stress in cirrhotic rat livers: A potential mechanism contributing to reduce nitric oxide bioavailability.<br/>Gracia-Sancho J*, Laviña B*, Rodríguez-Vilarrupla A, García-Calderó H, Fernández M, Bosch J, García-Pagán JC.<br/>Hepatology 2008 Apr;47(4):1248-56. <br/>2. Superoxide dismutase gene transfer reduces portal pressure in CCl4 cirrhotic rats with portal hypertension<br/>Laviña B, Gracia-Sancho J, Rodríguez-Vilarrupla A, Chu Y, Hesitad DD, Bosch J, García-Pagán JC. Gut 2009; 58: 118-125.


<i>Increased resistance to portal blood flow is the primary factor in the pathophysiology of portal hypertension, the main complication of cirrhosis. Architectural alterations of the liver parenchyma, but also a dynamic increase in the hepatic vascular tone contribute to the increased resistance to portal blood flow of cirrhotic livers. The increase in hepatic vascular tone is partly due to increased release of cyclooxygenase-1 (COX-1)-derived vasoconstrictive prostanoids and to a reduced bioavailability within the liver of the potent vasodilator nitric oxide (NO). Both mechanisms favouring the contraction of different elements within the cirrhotic liver. Indeed, activated hepatic stellate cells have been shown to contract or relax in response to vasoconstrictive prostanoids or NO respectively.<br/>Reduced NO bioavailability has been attributed to decreased endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity secondary to several disturbances in the posttranslational regulation of the enzyme.<br/>In several vascular disorders the potential of ROS to bind proteins, break DNA and promote cell damage by reacting with several cellular components has been involved in development of necrosis, inflammation, and apoptosis. In addition, an increase in the reactive oxygen specie superoxide (O2-), by rapidly reacting with NO, promotes a marked reduction in NO bioavailability followed by an increase in vascular tone.<br/>An increase in O2- levels due to increased production by xanthine oxidase (XO), NADPH oxidase or COX, among other enzymatic systems, and a reduced O2- scavenging by superoxide dismutase has been suggested to play a pathophysiological role in different liver disorders such as in alcoholic and non-alcoholic liver disease.<br/>Gene transfer of SOD has been shown to protect against oxidative stress and to improve endothelium-dependent relaxation in several situations, including myocardial infarction, liver transplantation, hypertension, diabetes , and aging. <br/><br/>We hypothesize that in cirrhotic livers increased O2-, by reacting with NO, would contribute to reduce NO bioavailability. As a consequence, removing O2- from the cirrhotic livers could be a new therapeutic strategy to improve intrahepatic NO bioavailability, improve hepatic endothelial dysfunction and reduce portal pressure in rats with cirrhosis and portal hypertension. </I>

Keywords

Cèl·lules hepàtiques estrellades; Resistència vascular intrahepàtica (RVI); Hipertensió portal; Cirrosi hepàtica

Subjects

616.1 - Pathology of the circulatory system, blood vessels. Cardiovascular complaints

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Documents

BLS_TESI.pdf

2.828Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)