Noves aportacions al coneixement i la prevenció de la inflamació i la resistència a la insulina induïdes per àcids grassos en cèl·lules esquelètiques

Abstract

La Diabetis Mellitus tipus 2 (DM2) és una malaltia metabòlica complexa que afecta entre un 4 i un 5% de la població en les societats industrialitzades. Aquesta patologia es caracteritza per la presència, en la seva fase inicial, de resistència a la insulina (RI). Freqüentment, una de les primeres alteracions que s´observen en els individus amb predisposició a patir RI/DM2 és l´acumulació de grassa intraabdominal. De fet, la relació epidemiològica entre l´obesitat i la RI és molt sòlida. A més, en l´última dècada nombroses evidències han posat de manifest l´existència d´una estreta relació entre un estat d´inflamació crònic de baixa intensitat i la presència d´obesitat-RI-DM2. De tota manera, tot i que el vincle entre l´increment d´àcids grassos lliures en plasma i la diabetis està ben acceptat, els mecanismes implicats en l´aparició de RI i DM2 induïdes per aquests àcids grassos no són ben coneguts. <br/>Per aquest motiu, l´objectiu d´aquesta tesi doctoral ha estat aprofundir en els mecanismes implicats en l´aparició de RI induïda per l´àcid gras saturat palmitat i estudiar la funció de l´enzim COX-2 en aquestes condicions, així com també determinar la capacitat de l´àcid gras monoinsaturat oleat i de l´agonista PPARdelta GW501516 per a prevenir la inflamació i la RI induïdes pel palmitat en miotubs de ratolí C2C12.<br/>Els estudis realitzats indiquen que la presència elevada de l´àcid gras saturat palmitat provoca una disminució de PGC-1alfa(coactivador que controla l´expressió de gens mitocondrials) a través de l´activació de la via ERK-MAPK-NF-kB, així com també l´acumulació de diacilglicerol intramiocel·lular, fent que apareguin estats d´inflamació i RI. A més, s´ha observat que un augment agut de determinats marcadors inflamatoris, com la COX-2, contribueixen a resoldre aquest procés inflamatori generat per l´acumulació de lípids, tot i que la seva presència de manera crònica accentua l´estat inflamatori. <br/>Segons hem pogut constatar amb el nostre model in vitro de RI, l´àcid gras monoinsaturat oleat i el GW501516 podrien ser dues noves possibilitats terapèutiques per evitar la inflamació induïda per àcids grassos i millorar la sensibilitat a la insulina, ja que tenen la capacitat d´incrementar la beta-oxidació mitocondrial impedint així que s´acumulin metabolits lipotòxics com el diacilglicerol.

<i>Insulin resistance (IR) is a major characteristic of type 2 diabetes mellitus and is also associated with obesity. Impairment of glucose utilization and insulin sensitivity has been related to the presence of high free fatty acids in plasma and a low-grade chronic systemic inflammation. However, the mechanisms by which free fatty results in inflammation and IR are not well understood. <br/>After exposing C2C12 cells (mouse myotubes) to the saturated fatty acid palmitate, we observed, on the one hand, a reduction in PGC-1-alpha gene expression through the activation of ERK-MAPK-NF-kB pathway, and on the other hand, an increase in diacylglycerol accumulation. Moreover, we observed that the presence of palmitate increased COX-2 expression, which seems to contribute to resolve the acute, but not chronic, inflammation. <br/>Our in vitro model of IR also showed that the monounsaturated fatty acid oleate and the PPAR-delta agonist GW501516, could avoid the development of inflammation and IR induced by fatty acids through an increase in mitochondrial beta-oxidation, thus preventing the accumulation of lipotoxic metabolites, such as dicylglycerol. </i>