Variació genòmica de les Sintases d'Òxid Nítric i de regions associades amb Risc Cardiovascular en Poblacions Humanes

Abstract

La diversitat observada en els grups humans ha estat àmpliament documentada per antropòlegs segons els coneixements i tècniques disponibles en cada moment. Actualment, un dels aspectes en els quals s’està invertint molt d’esforç és en la modelització dels fenotips anomenats complexos, fruit de la interacció d’un elevat nombre de components genètics i ambientals, on hi trobem moltes malalties. Alguns d’aquests fenotips presenten grans diferències entre les poblacions humanes, i per tant, també els seus factors causants. Per tal d’entendre la distribució observada d’aquests fenotips i els seus factors determinants, és necessari fer una ullada a la història demogràfica de les poblacions. En aquest context, aquesta tesi és un estudi antropogenètic de diferents gens, el gen del factor de coagulació XIII (F13A1) i els gens de les sintases d’òxid nítric (NOS), implicats en un fenotip complex amb variació poblacional com són les malalties cardiovasculars. Les nostres poblacions d’estudi es situen al voltant de la Mediterrània i al continent europeu, on, tot i tractar-se d’una àrea geogràfica no molt extensa, la variació en la presència de les malalties cardiovasculars és considerable. En un primer article, polimorfismes del gen F13A1 són analitzats en una mostra de 101 famílies de l’àrea de Barcelona. L’anàlisi de transmissió al•lèlica entre pares/mares i fills afectats d’infart de miocardi va mostrar una interacció intra-gènica degut a la sobretransmissió de la variant al•lèlica Pro564 de rs5982 en el subgrup de mostra on els fills afectats presentaven el genotip Val34-Val34 per rs5985, donant un paper pro-trombòtic del FXIII. Alhora, es va observar que l’al•lel més curt (3.2 repeticions) de F13A1-STR es trobava infratransmès, mentre que l’al•lel més llarg, d’entre els de més freqüència poblacional (7 repeticions), s’observava sobretransmès, apuntant cap a un paper regulador de F13A1-STR en l’expressió del gen F13A1 i, per tant, en la disponibilitat en sang del FXIII. En un segon article, un conjunt de 61 SNPs presents als tres gens NOS (NOS3, NOS1 i NOS2A) van ser analitzats per associació amb l’infart de miocardi en 2165 casos i 2153 controls D’aquests, 4 SNPs independents van presentar indicis d’associació amb la malaltia. El score de risc genètic a partir d’aquests 4 SNPs va explicar una contribució a l’infart de miocardi inferior al 1%. Per contra, en un conjunt de 34 mostres poblacionals, la mitjana poblacional del score es correlaciona positivament amb la incidència coronària registrada en 10 poblacions del projecte MONICA i n’explica fins a un 67% en dones i un 86% en homes, fruit de la colinearitat del score amb molts altres factors de risc amb la mateixa distribució poblacional. Aquest fet ens indica que l’estudi de la distribució genètica de risc ens pot ser molt útil per elaborar estratègies de prevenció en salut pública. Finalment, en un tercer article, mitjançant l’anàlisi de 114 SNPs i 17 STRs, es va determinar que les principals estructures de variació genètica en les poblacions eren gradients de continuïtat genètica distribuïts seguint eixos similars a nord-sud i est-oest. L’estimació de components genètics “ancestrals” va indicar l’existència de 3 components interpretats com d’origen Paleolític europeu, Paleolític nord africà i Neolític europeu. Aquests resultats s’ajusten a simulacions computacionals on aquesta distribució s’explicaria per un doble procés de Neolització: una expansió neolítica al continent europeu lligada a la cultura ceràmica Linearbandkeramik i una expansió neolítica a la Mediterrània lligada a la cultura ceràmica Cardial. Alhora, aquestes estimacions genètiques van explicar altes contribucions a la incidència coronària en 11 poblacions del projecte MONICA (36-98%), fet que indica que la predisposició poblacional a la malaltia és fruit de la demografia històrica de les poblacions i no a efectes d’adaptació al medi.

Human diversity has been widely documented by anthropologists. Nowadays, modelling complex phenotypes is one of the top research areas. Complex phenotypes show different distribution among populations, as well as the factors that cause them. In this context, this thesis assessed the role of some polymorphisms of coagulation factor XIII gene (F13A1) and Nitric Oxide Synthase genes (NOS) in coronary artery diseases (CAD), and their distribution among European and Mediterranean populations in relation with coronary incidence. In the first article, F13A1 gene polymorphisms were tested in a sample of 101 families from the area of Barcelona. The analysis of allele transmission from parents to affected children showed an allele-allele interaction between Pro564 and Val34 allele variants of rs5982 and rs5985 polymorphisms. At the same time, an under-transmission of the shorter allele in size (3.2 repeats) and an over-transmission of the largest allele in size among common alleles (7 repeats) of F13A1-STR pointed to a regulatory role in F13A1 gene expression and, therefore , bloodstream FXIII availability. In the second study, for the first time, we proposed to estimate the genetic CAD predisposition at population level using genetic risk scores (GRS). A GRS, composed by 4 risk markers from NOS genes, explained less than 1% of CAD phenotype, but the mean value of GRS per population clearly correlated with CAD incidence explaining a 86% of coronary event rates in men and 67% in women. This phenomenon was explained by the colineal effect of several risk variants showing the same geographic distribution. Population GRS is a promising approach in public health interventions. Finally, in the third article, the analyses 114 SNPs and 17 microsatellites from NOS gene regions revealed a genetic structure among populations in genetic gradients distributed resembling north-south and east-west axes. Three ancestral components were estimated and interpreted as Palaeolithic European, Palaeolithic North African and Neolithic European genetic components. These results fitted a process of dual Neolithisation: one expansion in the European continent leaded by the Linearbandkeramk culture and another in the Mediterranean Basin linked to the Cardial ceramic culture. At the same time, the population structure estimates explained a large proportion of coronary events rates (36-98%), indicating that population predisposition to coronary disease is the result of demography instead of an adaptation to the environment.