MDMA pharmacology in humans and serotonergic effects

Abstract

3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is one of the most abused recreational drugs in the world. It has been extensively reported that this drug inhibits its own metabolism by inhibiting a polymorphic liver enzyme, CYP2D6, which is responsible for the clearance of one quarter of drugs used in therapeutics. This phenomenon has important clinical implications, since MDMA users display a higher prevalence of psychopathology, particularly of mood disorders, compared to control population. Importantly, these psychiatric diseases are treated with drugs most of them substrate of this enzyme. In addition, it is not elucidated how MDMA is still metabolically cleared even after repeated drug doses. Therefore, the first part of this thesis was focused on studying the metabolic autoinhibition by MDMA assessing several liver enzyme activities in men and women. Although MDMA pharmacology is well established, is it still not clear which is the mechanism of action of the drug. MDMA interacts with the serotonergic system at several levels, but nowadays is technically difficult to study the serotonergic function in living human brain. Imaging methods are limited by a number of factors. Thus, it would be advantageous to have a reliable peripheral index of the serotonergic activity in the blood. The second part of this thesis presents the development of several approaches aimed to assess whether the serotonin transporter in platelets can be used as a peripheral biomarker for central serotonergic activity, and determine if it plays any role in drug mechanism of action.

La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, èxtasi) és una de les drogues més consumides al món. Aquesta droga inhibeix el seu propi metabolisme, inhibint un enzim polimòrfic del fetge, el CYP2D6, que és el responsable de l’eliminació d’una quarta part dels medicaments. Aquest fet té implicacions clíniques rellevants, ja que els consumidors de MDMA presenten una prevalença de psicopatologia més alta respecte a la població no consumidora, i moltes de la patologies psiquiàtriques es tracten amb fàrmacs substrats d’aquest enzim. A més, encara no s’ha discernit com aquesta droga pot ser eliminada de l’organisme, inclús després d’haver-ne consumit dosis de manera repetida. Així doncs, la primera part d’aquesta tesi es centra en estudiar l’autoinhibició de la MDMA determinant l’activitat de diferents enzims del fetge, en homes i dones. Encara que la farmacologia de la MDMA està descrita a fons, no està del tot clar quin és el seu mecanisme d’acció. La MDMA interactua amb el sistema serotonèrgic de diverses maneres, però avui en dia és molt difícil estudiar tècnicament el sistema serotonèrgic en el cervell humà. Les tècniques d’imatge estan limitades per molts factors, i per tant, seria molt útil tenir un índex perifèric a la sang de l’activitat serotonèrgica al sistema nerviós central. La segona part d’aquest tesi s’enfoca en el desenvolupament de tècniques per determinar a diferents nivells si el transportador de la serotonina a les plaquetes podria ser un bon biomarcador perifèric de la seva activitat al cervell, i d’aquesta manera veure si el sistema serotonèrgic està implicat en el mecanisme d’acció de la MDMA.