Implicación de los polimorfismos de las enzimas del metabolismo de las pirimidinas en los trastornos metabólicos y morfológicos asociados a la infección por VIH-1 y al targa

Abstract

ANTECEDENTES: Desde la introducción de los primeros fármacos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa análogos timidínicos de los nucleótidos (ITINs) como AZT y d4T, el mayor problema ha sido tratar de evitar el desarrollo de efectos secundarios como los asociados a la toxicidad mitocondrial (lipodistrofia, neuropatía periférica o pancreatitis) HIPÓTESIS: Los polimorfismos de las enzimas de la vía de las pirimidinas, como la Timidilato Sintasa (TS), que se asocian con menor actividad enzimática, se relacionan a su vez con mayores concentraciones intracelulares de fármacos y por tanto con más riesgo de toxicidad mitocondrial y efectos secundarios. METODOLOGÍA: Estudio prospectivo no aleatorizado realizado en pacientes con infección por VIH-1 en tratamiento antirretroviral basado en inhibidores de la transcriptasa inversa análogos timidínicos (AZT y d4T). Estudio de casos y controles con pacientes VIH-1 que recibían d4T y habían desarrollado pancreatitis, neuropatía periférica o lipodistrofia. Se realizó un análisis multivariante en ambos casos. RESULTADOS: En el primer estudio, la concentración media en pacientes con y sin lipodistrofia fue de 20.60 fmol/l x106 cels y de 13.85 fmol/l x106cels (p= 0.013) respectivamente. Las dos variables independientes asociadas al desarrollo de lipodistrofia fueron la presencia de una condición definitoria de SIDA y los niveles intracelulares de d4T-TP. Los polimorfismos asociados a menor actividad de la TS se asociaron con concentraciones intracelulares de d4T-TP mayores (21.40 fmol/106 céls vs 11.50 fmol/106 céls; p<0.0001). En el segundo trabajo, en el análisis multivariante, los factores a asociados con menor probabilidad de aparición de la pancreatitis y de la neuropatía periférica fueron la cifra de CD4 nadir >200 céls/mm3 y la presencia de síndrome de lipodistrofia. El único factor asociado con mayor probabilidad de desarrollo de pancreatitis y/o neuropatía fue el genotipo de TS de baja expresión.

BACKGROUND: Since the introduction of the first nucleotide reverse transcriptase inhibitors thymidine analogues such as AZT and d4T (NRTIs), the major problem has been to try to avoid the development of side effects such as those associated with mitochondrial toxicity , lipodystrophy peripheral neuropathy or pancreatitis. HYPOTHESIS: Polymorphisms of the pyrimidine pathway enzymes, as Thymidylate Synthase (TS) which are associated with decreased enzymatic activity, are related to higher drug intracellular concentrations and therefore more risk of mitochondrial toxicity and side effects. METHODS: A prospective non-randomized study of patients with HIV-1 infection receiving d4T- based regimens. A case-control study of HIV-1 patients receiving d4T-based regimens who had developed pancreatitis, peripheral neuropathy or lipodystrophy. Multivariate analysis was performed in both cases. RESULTS: In the first study, the average concentration in patients with and without lipodystrophy was 20.60 fmol / l x106 cels and 13.85 fmol / l x106cels (p = 0.013) respectively. The two independent variables associated with the development of lipodystrophy were the presence of an AIDS-defining condition and the intracellular levels of d4T-TP. Polymorphisms associated with reduced activity of TS concentrations were associated with d4T-TP intracellular older (11.50 vs. 21.40 fmol/106 fmol/106 Cels, p <0.0001). In the second study, in multivariate analysis, the factors associated with lower probability of occurrence of pancreatitis and peripheral neuropathy were the nadir CD4 count> 200 cells/mm3 and the presence of lipodystrophy syndrome. The only factor associated with increased likelihood of developing pancreatitis and / or neuropathy was TS low expression genotype.