Impact of adipose tissue on endothelial cells: effect of metabolic disorders

Abstract

This thesis aims to progress in deciphering the effect of the cytokines secreted by the visceral adipose tissue of obese individuals with type 2 diabetes on the endothelium, and therefore contribute to the understanding of the complementary effect of hyperinsulinemia and hyperglycemia in these kind of injuries.

Taking into account the results obtained from this thesis under the conditions applied, we conclude following:

1. Treatment with metformin presents a partially beneficial action on the deleterious secretion of cytokines from the visceral adipose tissue of type 2 diabetic obese patients. Both secretomes of simple obese and diabetic obese patients treated with metformin induced a comparative inflammatory injury on endothelial cells, but the secretomes of the obese diabetic patients treated with metformin induced the synthesis of a less thrombogenic subendothelial matrix.

2. Insulin does not increase the expression of proinflammatory adhesion molecules and the thrombogenicity of the subendothelial matrix of HUVECs by the cytokines secreted from the obese visceral adipose tissue. Pharmacological levels of insulin induce the increased expression of NF-κB.

3. Glucose does not determine an increase of the endothelial proinflammatory and prothrombotic injury provoked by the cytoadipokines of the visceral obese secretome in HUVECs. High levels of glucose, though, seem to decrease importantly the plaquetary adhesion capacity when acting in combination with the secretome.

4. Obesity, more than the regional distribution of fat pads, markedly affects the metabolic profile of adipose tissue secretomes before the clinical onset of other significant metabolic alterations aside from BMI. Visceral obese adipose depots present the greatest alterations. Amino acid metabolism is blunted and BCAA catabolism overloaded in the obese adipose tissue. This may contribute to the altered and increased plasmatic amino acid metabolite pool, sustaining the deleterious actions of amino acids on the onset of metabolic carbohydrate disturbances in obesity.

Esta tesis pretende avanzar en el intento de descifrar el efecto de las citoquinas secretadas por el tejido adiposo visceral de los individuos obesos con Diabetes Mellitus tipo 2 sobre el endotelio y a su vez contribuir a la comprensión del efecto complementario de la hiperinsulinemia y la hiperglucemia en este tipo de lesiones.

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en esta tesis y bajo las condiciones aplicadas, se concluye lo siguiente:

1. El tratamiento con metformina, un método ampliamente utilizado para normalizar la glucosa de pacientes afectos de diabetes tipo 2, actúa sólo de manera parcial en la reducción de las citoquinas nocivas secretadas por el tejido adiposo visceral de pacientes diabéticos tipo 2.

2. La insulina, añadida al secretoma obeso visceral, no amplia ni reduce el daño inducido en el endotelio por el propio secretoma.

3. La glucosa no es capaz de inducir un incremento en la lesión endotelial, adicional al daño inducido por las citoadipoquinas del secretoma obeso visceral.

4. La huella metabólica de los secretomas del tejido adiposo se ve alterada por el estado de la obesidad en general. Los depósitos viscerales obesos presentan las mayores diferencias en el patrón de metabolitos de los secretomas. Las etapas tempranas de la obesidad, incluyendo la presencia de inflamación sistémica y la resistencia a la insulina, se caracterizan por una alteración en el metabolismo y la secreción de aminoácidos por el tejido adiposo.