Desenvolupament i validació d'un model d'estadificació en el trastorn bipolar: variables clíniques, funcionals i biomarcadors perifèrics

Abstract

1. Introducció

El trastorn bipolar (TB) és una malaltia crònica, recurrent, i sovint progressiva, que es troba entre les 10 patologies més discapacitants a nivell mundial. Aquesta càrrega de deficiències global no només ve deguda a la pròpies oscil•lacions de l’estat d’ànim sinó també a un reguitzell de condicions comòrbides mèdiques i psiquiàtriques i un deteriorament cognitiu associat. Donada l’extensa evidència d’afectació neuroprogresiva en aquests diferents àmbits, s’ha proposat el caràcter sistèmic del TB i l’aplicabilitat del model d’estadificació en el TB. L’alliberació de diferents factors com factors inflamatoris (citoquines), mediadors d’estrès oxidatiu i factors neurotròfics (factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF)) podrien explicar aquest agreujament clínic al llarg de l’evolució del trastorn. Donats aquests antecedents, proposem estudiar variables clíniques i funcionals que puguin establir una classificació segons un model d’estadificació en el TB així com validadors biològics relacionats amb les vies de neuroprogressió esmentades. Considerant el paper clau que juguen les neurotrofines i els seus polimorfismes funcionals, pretenem també estudiar els nivells de BDNF en pacients amb TB en funció de la resposta al tractament.

2. Mètodes

En l’estudi 1 es va realitzar un estudi cas-control aparellat per edat i sexe. S’inclogueren pacients diagnosticats de TB estables (SCID-I). S’exclogueren aquells pacients amb malalties mèdiques comòrbides. Els controls foren familiars sans de primer grau diagnosticats de TB (SCID-I/NP). Es realitzà una entrevista semiestructurada i es determinaren nivells sèrics de citoquines (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A), interferó gamma, BDNF i biomarcadors d’oxidació (TBARS, PCC). Una anàlisi de cluster es va dur a terme per construir un model d’estadificació i una regressió logística per a estudiar les associacions entre el model i els biomarcadors.

En l’estudi 2 i 3, es van estudiar pacients diagnosticats de TB lliures de medicació durant un episodi afectiu agut aparellats amb controls sans segons sexe, edat i ètnia. Es va realitzar una avaluació clínica (HDRS, YMRS, CGI, GAF), la determinació de nivells sèrics de BDNF al llarg de 16 setmanes i la del polimorfisme BDNF Val66Met. Les anàlisis es realitzaren a partir d’un model d’efecte mixt.

3. Resultats

En el primer grup de pacients, realitzem una proposta d’estadificació dividint els pacients en dos estadis: el “primerenc” que presenta un menor nombre d’episodis, millor funcionament en la vida diària, major edat a l’inici del TB i major temps d’evolució de la malaltia, comparat amb els pacients compresos en l’estadi “tardà” que mostren resultats oposats en aquestes variables. A més a més, aquesta classificació s’ha vist associada amb un biomarcador lligat a la inflamació, com la IL-6.

En el segon grup de pacients, determinem que els nivells sèrics de BDNF varien al llarg del tractament farmacològic en funció de la presència de resposta al tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. El polimorfisme BDNF Val66Met pot predir variacions dels nivells de BDNF durant el tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. La polaritat de l’episodi sembla influir també en la trajectòria dels nivells sèrics de BDNF al llarg del tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut.

4. Conclusions Les variables clíniques i funcionals poden ser d’ajuda a l’hora de determinar un model d’estadiatge en el TB basat en un estadi primerenc i un altre de tardà. El biomarcador minflamatori IL-6 s’ha determinat com un possible validador biològic d’aquest model. Els nivells neurotròfics de BDNF varien al llarg del tractament farmacològic en funció de la resposta al tractament, el polimorfisme BDNF Met66Val i la polaritat de l’episodi inicial.

1. Introduction

Bipolar disorder (BD) is among the 10 most disabling conditions world-wide since several medical and psychiatric comorbidities as well as cognitive deficits are associated. Due to the weight of evidence suggesting the neuroprogressive evolution of the disorder, BD has been put forward as a systemic disorder and the applicability of a model of staging is under consideration. Factors such as cytokines (IL-6), oxidative stress and neurotrophic factors (BDNF) have been proposed to explain the evolution of the disorder. In this project, we aimed to study a staging model for BD based on clinical and functional variables as well as biological validators. Moreover, we studied to study the role of neurotrophins and their functional polymorphisms in the response to treatment in BD.

2. Methods

In study 1, stable bipolar patients were matched for age and gender with first degree relatives of bipolar patients. Socio-demographic, clinical and functional data were collected. Cytokines, BDNF, biomarkers of oxidative stress were assessed. Cluster analysis was carried out to build a staging model and logistic regression was conducted to study any associations between the model and biomarkers.

In studies 2 and 3, bipolar patients who were medication-free at baseline and in an acute mood episode were recruited and matched with healthy controls. Clinical evaluation, serum BDNF and BDNF Val66Met polymorphism were assessed along the 16-week follow-up.

3. Results

In the first group of patients, the staging model depicted an early- and a late-stage regarding functioning, number of episodes, age at onset of the disorder and time elapsed since the first episode. IL-6 was associated with this model.

In the second group of patients, the BDNF Val66Met polymorphism predicted changes in BDNF levels, and the response to treatment and the polarity of the episode were associated with variations in BDNF levels.

4. Conclusions

Functional and clinical variables may determine a model of staging, defined with an early and late stage. IL-6 may be a biological validator.

BDNF levels vary along treatment according to response to treatment, the BDNF Val66Met polymorphism and polarity of the episode.