Estudio de asociación entre los polimorfismos genéticos y la Uveítis asociada a artritis idiopática juvenil (AIJ) oligoarticular

Abstract

La uveítis asociada a la AIJ oligoarticular engloba a prácticamente el 75% de las uveítis anteriores en la edad pediátrica y es la enfermedad sistémica que con mayor frecuencia se encuentra asociada a uveítis en esta edad. Su prevalencia está comprendida entre un 13 y un 45%, variando en función de factores geográficos, estructuras de los centros y las vías de referencia de los pacientes. La uveítis es más frecuente en niñas y en los pacientes que presentan ANA positivo con un título superior a 1/8075. Los ANA son actualmente los únicos marcadores de riesgo biológico de la uveítis y entre un 18-45% de los pacientes con AIJ oligoarticular y ANA positivo presentan uveítis.<br/><br/>El pronóstico de la enfermedad ocular ha mejorado de forma significativa en los últimos años debido a la puesta en marcha de los programas de cribaje precoz y a los avances en el tratamiento médico y quirúrgico. No obstante, las complicaciones se presentan hasta en un 20-40% de los pacientes y pueden ocasionar un déficit severo de la agudeza visual. En series como la de Paroli et al., un 90,5% de los ojos presentan complicaciones (64% catarata y 25% glaucoma) y Thorne et al., en un 65% en el diagnóstico inicial de la uveítis. Aunque esta tasa de complicaciones estará en relación al tipo de centro, en estudios epidemiológicos también se eleva hasta un 45% Al mismo tiempo, en series recientes publicadas con seguimiento a largo plazo la pérdida severa de agudeza visual, definida como la agudeza visual inferior a 20/200, se presenta en un 15% de los pacientes y ceguera como mínimo en un ojo después de un año de tratamiento agresivo sistémico en un 6-25% de los pacientes, siendo estos porcentajes mucho más elevados que en otros tipos de uveítis. Las secuelas visuales se producen por lo general debido a un retraso en el diagnóstico y por tratamiento tardío e inadecuado.<br/><br/>En cuanto al manejo terapéutico, Foster et al. han comprobado que la instauración de tratamiento precoz y agresivo, en las formas más graves de uveítis, especialmente con los nuevos fármacos modificadores de la respuesta biológica, de acción antiTNF-&#945; puede mejorar el pronóstico visual a largo plazo.<br/><br/>Este tipo de abordaje terapéutico es una tendencia en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias en la actualidad: instaurar tratamientos más selectivos de entrada en lugar de hacer un tratamiento escalonado ya que el tratamiento inicial puede marcar el pronóstico visual final. La uveítis asociada a AIJ, al ser una enfermedad mediada por el sistema inmune, se caracteriza por la infiltración celular por células T y el daño tisular consiguiente.<br/><br/>El curso clínico de la uveítis asociada a la AIJ, en consecuencia, puede estar influenciado por el balance entre citoquinas proinflamatorias y supresoras de la<br/>inflamación. Los niveles de producción de citoquinas por las células en cada individuo se han asociado con polimorfismos en los genes promotores de las citoquinas. Debido a que los niveles de la expresión de los genes de las citoquinas están determinados parcialmente a través de los SNP, aquéllos que afectan a la secuencia codificante o reguladora del gen pueden producir cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión. Todo ello, puede influenciar en la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad inflamatoria y su severidad. Por otra parte, el estudio de determinados polimorfismos genéticos en genes inflamatorios podría permitir un avance en el conocimiento de la respuesta a los diferentes fármacos, especialmente los de acción antiTNF-&#945;.<br/><br/>En consecuencia, el estudio de investigación de los polimorfismos de citoquinas puede ser útil para profundizar en nuevos métodos y determinar factores predictores que permitan identificar precozmente tanto el riesgo de desarrollar uveítis en la AIJ oligoarticular como la severidad de ésta. Estos factores podrían a su vez permitir individualizar el tratamiento en función del riesgo potencial de pérdida de agudeza visual y profundizar en el mejor entendimiento de la etiopatogenia de la enfermedad.<br/><br/>A la hora de desarrollar el trabajo en que se ha basado la presente tesis doctoral, nuestras hipótesis de partida han sido:<br/><br/>1. Los pacientes con uveítis asociada a AIJ oligoarticular presentan una mayor prevalencia de polimorfismos de genes proinflamatorios en relación a los pacientes con AIJ oligoarticular que no presentan uveítis.<br/><br/>2. La presencia de polimorfismos de citoquinas inflamatorias se asocia a la aparición de formas más severas de uveítis en pacientes con AIJ oligoarticular.<br/><br/>Por tanto, el objetivo principal de este estudio es el de analizar el papel de los polimorfismos de las citoquinas pro y antiinflamatorias en la presentación clínica y severidad de la uveítis en pacientes con AIJ oligoarticular. Para abordar dicho objetivo hemos establecido los siguientes apartados:<br/><br/>1. Determinar la asociación de los polimorfismos genéticos de 5 citoquinas pro y antiinflamatorias: TNF-&#945;, IL-6, IL-1&#946;, IL-10 e IL-1Ra en este grupo de pacientes en relación a la susceptibilidad y severidad de la uveítis asociada a la AIJ oligoarticular añadiendo a las técnicas habituales el estudio de polimorfismos de genes inflamatorios.<br/><br/>2. Establecer un perfil de riesgo con variables demográficas, oftalmológicas, reumatológicas y biológicas con el objetivo de poder identificar de manera precoz los pacientes con mayor susceptibilidad de presentar uveítis en la AIJ oligoarticular.