Role of DYRK1A in hippocampal neuroplasticity : implications for Down syndrome

Abstract

Synaptic connections in the brain respond throughout their lives to the activity of incoming neurons, adjusting their biological properties to increment activity-dependent changes. Hippocampal neuronal plasticity disruptions have been suggested as mechanisms underlying cognitive impairments in Down syndrome (DS). However, it remains unknown whether specific candidate genes are implicated in these phenotypes in the multifactorial context of trisomy 21. DYRK1A is a serine/threonine kinase, which overexpression is sufficient to recapitulate hippocampal learning and memory deficits characteristic of DS individuals and trisomic mouse models. In this Thesis we have studied the effects of DYRK1A overexpression on activity-dependent plasticity in the hippocampus. We found that transgenic mice overexpressing Dyrk1A (TgDyrk1A) present hippocampal morphological alterations in CA1 and CA3 that may constrain network connectivity, and therefore are relevant to the structure-function relationship. We also found reduced LTP that may derive from the changes in connectivity and in dendritic occupancy. Dendritic excitability and neuronal morphology are determinants of synaptic efficacy and thus may contribute to the hippocampal learning and memory deficits detected. In addition, we demonstrated important defects in adult neurogenesis in the dentate gyrus including reduced cell proliferation rate, altered cell cycle progression and reduced cell cycle exit leading to premature migration, altered differentiation and reduced survival of newly born cells. Moreover, less proportion of newborn hippocampal TgDyrk1A neurons are activated upon learning, suggesting reduced integration in learning circuits. Some of these alterations were rescued by normalizing DYRK1A kinase using a DYRK1A inhibitor, epigallocatechin-3-gallate. Interestingly, environmental stimulation also normalized DYRK1A kinase overdosage in the hippocampus, and rescued hippocampal morphology, synaptic plasticity and adult neurogenesis alterations in TgDyrk1A mice. We conclude that Dyrk1A is a good candidate gene to explain neuronal plasticity deficits in DS and that targeting DYRK1A kinase activity excess either pharmacologically or using environmental stimulation in the adult could correct these defects in DS.

Les connexions sinàptiques tenen la capacitat de respondre a l’activitat de neurones ajustant les seves propietats biològiques per incrementar els canvis activitat-depenents. Alteracions en la plasticitat neuronal de l’hipocamp s'han suggerit com a mecanismes subjacents als deterioraments cognitius característics en la síndrome de Down (SD). No obstant, es desconeix quins gens específics estan implicats en aquests fenotips en el context de la trisomia del cromosoma 21. DYRK1A és una serina / treonina quinasa, que quan es troba sobreexpressada recapitula el dèficit d'aprenentatge i de memòria depenent de l'hipocamp característic de la SD. En aquesta tesi, s’han estudiat els efectes de la sobreexpressió de DYRK1A en la plasticitat activitat-dependent de l’hipocamp. Hem descobert que ratolins transgènics amb sobreexpressió de Dyrk1A (TgDyrk1A) presenten alteracions morfològiques en les regions CA1 i CA3 de l'hipocamp, una limitació estructural en les connexions neuronals que és rellevant per entendre la relació entre estructura i funció. A més, hem trobat una reducció en la LTP possiblement deguda als canvis en la connectivitat i ocupació dendrítica. L’excitabilitat de les dendrites i la morfologia neuronal són factors determinants de l'eficàcia sinàptica i per tant poden contribuir als dèficits d'aprenentatge i la memòria de l'hipocamp detectats. Hem demostrat defectes importants en la neurogènesi adulta en el gir dentat incloent una reduïda taxa de proliferació cel·lular, alteracions en el cicle cel·lular i reducció de cèl·lules que surten del cicle cel·lular que condueix a una migració precoç de les noves cèl·lules generades i una reducció de la supervivència. D'altra banda, en ratolins TgDyrk1A hi ha menys proporció de neurones generades de novo que s'activen amb l'aprenentatge, indicant una menor integració d’aquestes en els circuits implicats en l'aprenentatge. Algunes d'aquestes alteracions han estat rescatades per la normalització de DYRK1A quinasa utilitzant un inhibidor de DYRK1A, epigallocatechin-3-gallate. L'estimulació del medi ambient també normalitza la sobreexpressió de DYRK1A quinasa en l'hipocamp, i rescata la morfologia, la plasticitat sinàptica i les alteracions en la neurogènesi adulta en ratolins TgDyrk1A. Arribem a la conclusió que Dyrk1A és un bon gen candidat per explicar els dèficits de plasticitat neuronal en la SD i que tractant l’excés d'activitat de la quinasa DYRK1A farmacològicament o mitjançant l'estimulació ambiental en l'adult podria corregir aquests defectes en la SD.