Unraveling the molecular mechanisms involved in RCAN-peptide mediated inhibition of calcineurin-NFAT signaling and its potential as an inhibitor of tumor progressions

Author

Martínez Høyer, Sergio

Director

Pérez Riba, Mercè

Date of defense

2012-10-11

Legal Deposit

B. 25218-2013

Pages

226 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

The calcineurin-NFATc signaling pathway is involved in many aspects of the development and function of the immune, neural, skeletal, cardiovascular and muscular system of vertebrates. Regulators of Calcineurin (RCAN) proteins constitute a family of endogenous regulators of calcineurin, which play an important role in the modulation of the calcineurin-NFATc pathway. Here, we identifiy a novel protein kinase CK2 dependent mechanism by which the CIC motif of RCAN proteins modulate the final signaling output of the pathway. Moreover, we show that the functional CIC motif of RCANs responsible for Cn-NFATc regulation is sufficient to inhibit tumor progression producing a strong anti-angiogenic phenotype in an orthotopic human breast cancer mouse model. Therefore, a CIC-derived peptide has potent immunosuppressive and antitumoral activities by itself. Finally, the results here presented provide important insights for the rational design of potent and specific NFATc inhibitory drugs, which could be of use in autoimmune diseases and cancer.


La vía de señalización calcineurina-NFATc desempeña diversos roles en el desarrollo y function en el sistema, immune, nervioso, esqueletico, cardiovascular y muscular de veretebrados. Las proteínas RCAN (Regulators of Calcineurin), constitutyen una familia de reguladores endógenos de la calcineurina (Cn) que juegan un papel importante en la modulación de dicha vía. En el presente trabajo, hemos identificado un nuevo mecanismo de regulación, dependiente de la proteína quinasa CK2, por el cual el motivo CIC de las RCAN regula la vía Cn-NFATc. Además, demostramos que el motivo CIC de las RCAN responsable de la regulación de la vía Cn-NFATc, es suficiente para inhibir la progresión tumoral, produciendo un fuerte efecto angiogénico en un modelo ortotópico murino de tumor de mama. Por tanto, un péptido derivado del motivo CIC posee actividad inmunosupresora y antitumoral por sí mismo. Finalmente, este trabajo proporciona nuevos conocimientos que pueden ser de aplicación en el desarrollo racional de nuevos fármacos, especificos y potentes inhibidores de NFATc con posibles aplicaciones en la terapia immunosupresora y del cáncer.

Keywords

Calcineurin; NFATc; Angiogenesis; Immunosupression; Mechanism of signal transduction; Regulator of Calcineurin (RCAN); Calcineurina; CK2; Angiogénesis; Inmunosupresión; Mecanismos de transducción de señales

Subjects

577 - Material bases of life. Biochemistry. Molecular biology. Biophysics

Documents

tsmh.pdf

14.47Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)