Biotransformaciones en la síntesis y resolución de compuestos de interés farmacéutico

Abstract

En los últimos años, el desarrollo de los métodos biocatalíticos ha permitido la preparación de una gran variedad de productos de alto valor añadido, a través de procesos simples, selectivos, de bajo coste y respetuosos con el medio ambiente. <br/>Esta Memoria se divide en dos partes. La primera consta de tres capítulos, en los que se han estudiado diversas metodologías enzimáticas para la preparación de precursores ópticamente activos del antidepresivo (-)-paroxetina. La segunda parte contiene dos capítulos en los que se desarrolla la preparación de -hidroxicianhidrinas ópticamente activas, productos de partida de gran importancia en síntesis orgánica, empleando oxinitrilasas o lipasas como biocatalizadores. <br/>Parte 1: <br/>En el primer capítulo se ha llevado a cabo la resolución de diversos precursores de (-)-paroxetina con diferentes lipasas. Se han utilizado una serie de trans-4-(4´-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas N-protegidas como sustratos de partida en reacciones de hidrólisis y acilación enzimática. También se analizan los parámetros que afectan a la selectividad de los procesos, como el biocatalizador, disolvente, temperatura y agente acilante. Estos estudios se han publicado en: <br/>G. de Gonzalo, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Enzymatic resolution of trans-4-(4´-fluoropehenyl)-3-hydroxymethylpiperidines, key intermediates in the synthesis of (-)-Paroxetine", J. Org. Chem., 2001, 66, 8947-8953. <br/>M. Bayod, V. M. Sánchez, V. Gotor, R. Brieva, G. De Gonzalo, "Precursores ópticamente puros de paroxetina", ES Patent 2001101648, 2001; "Optically pure paroxetine precursors", Eur. Patent 1,283,200 A2, 2003; U. S. Patent 0018048 A1, 2003; Chem. Abstr., 2003, 138, 122554. <br/>En el segundo capítulo, se aplica la reacción de alcoxicarbonilación enzimática con diferentes carbonatos en la resolución del ()-trans-N-benciloxicarbonil-4-(4´-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina, precursor de (-)-paroxetina. Este trabajo ha dado lugar a la siguiente publicación: <br/>G. de Gonzalo, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Enzymatic alkoxycarbonylation reactions on the intermediate in the synthesis of (-)-paroxetine, trans-N-benzyloxycarbonyl-4-(4´-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine", Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 1725-1731. <br/>En el tercer capítulo se utilizan una serie de anhídridos cíclicos como agentes de acilación en la resolución enzimática del intermedio de (-)-paroxetina, ()-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4´-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina. Se analizan una serie de parámetros que pueden afectar a la selectividad de las acilaciones, como enzima, temperatura y disolvente. Finalmente se realiza un estudio de reciclaje enzimático empleando las mejores condiciones conseguidas. Los resultados se han recogido en la publicación y en la patente: <br/>G. de Gonzalo, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Anhydrides as acylating agents in the enzymatic resolution of an intermediate of (-)-paroxetine", J. Org. Chem., 2003, 68, 3333-3336. <br/>M. Bayod, V. M. Sánchez, G. de Gonzalo, R. Brieva, V. Gotor, "Precursores ópticamente puros de paroxetina". ES Patent P200202916. <br/> <br/>Parte 2: <br/>En el cuarto capítulo de la presente Memoria se realiza la síntesis de (R)-hidroxicianhidrinas quirales mediante la reacción de transcianación enzimática catalizada por la (R)-oxinitrilasa de Prunus amygdalus. Como sustratos de partida se emplean una serie de -hidroxialdehídos tanto libres como O-protegidos. Los resultados obtenidos se resumen en la publicación: <br/>G. de Gonzalo, R. Brieva, V. Gotor, "(R)-oxynitrilase-catalyzed transformation of -hydroxyalkanals", J. Mol. Cat. B: Enzym., 2002, 19-20, 223-230. <br/>En el quinto capítulo se estudia la obtención de hidroxicianhidrinas -O-protegidas ópticamente activas mediante reacciones de acetilación enzimática catalizadas por lipasas. También se analizan diversos factores que afectan a la selectividad de las resoluciones. Por último, se tratan de explicar algunos de los resultados obtenidos a través de la Mecánica Molecular.