Nicotine addiction phenotypes in a BAC transgenic mouse model overexpressing the CHRNA5/A3/B4 genomic cluster

Abstract

The CHRNA5/A3/B4 genomic cluster encodes for the alpha5, alpha3 and beta4 subunits of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Human genetic studies have revealed a significant association of variants in this genomic region with nicotine dependence. However, the mechanisms through which overexpression of these three subunits may influence smoking-related behaviours is not understood. To gain insight in the possible mechanisms, we used a BAC transgenic mouse model overexpressing this cluster containing the three genes together with their transcriptional regulatory elements. We found that overexpression of the cluster: i) increases sensitivity to the pharmacological effects of nicotine; ii) modifies particular cognitive domains associated to drug addiction and hippocampal neuronal complexity and synaptic plasticity; and iii) shifts the rewarding and aversive properties of nicotine and the manifestation of nicotine-withdrawal syndrome. Our study suggests that the genomic cluster CHRNA5/A3/B4 contributes to genetic vulnerability to nicotine addiction and promotes smoking-related behaviours possibly through hippocampal plasticity changes.

El cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 codifica per les subunitats alfa5, alfa3 i beta4 dels receptors d’acetilcolina (nAChRs). Estudis de genètica humana han revelat que variants en aquesta regió genòmica estan significativament associats a la dependencia a nicotina. Malauradament, els mecanismes pels quals la sobreexpressió d’aquestes tres subunitats influencia comportaments relacionats amb el consum de tabac no són del tot coneguts. Per tal d’entendre els possibles mecanismes, hem utilitzat un model de ratolí transgènic que sobreexpressa aquest cluster amb els tres gens i les seus elements de regulació transcripcional. Hem trobat que la sobreexpressió del cluster: i) incrementa la sensibilitat als efectes farmacològics de la nicotina; ii) modifica determinats dominis cognitius associats a l’addicció a droges i la complexitat neuronal i plasticitat sinàpica de l’hipocamp; a més a més iii) canvia les propietats de recompensa i aversió de la nicotina i la manifestació del síndrome d’abstinència. El nostre estudi suggereix que el cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 contribueix a la vulnerabilitat genètica a l’adicció a la nicotina i promou comportaments relacionats amb el consum de tabac possiblement a través de canvis de plasticitiat a l’hipocamp.