Efectos de la maprotilina sobre la evitacion inhibidora en ratones machos y hembras

Abstract

Los antidepresivos constituyen un grupo de psicofármacos que son consumidos a gran escala debido a su uso en la depresión mayor, trastornos crónicos de ansiedad, y en otros cuadros clínicos. No obstante, muchos antidepresivos, aparte de su efecto terapéutico, también tienen efectos colaterales adversos sobre la memoria. A esto, hay que sumarle el hecho de que algunos trastornos (p.e. la depresión) por sí mismos también pueden producir daños en las funciones cognitivas. Por este motivo, el tratamiento de la depresión, con antidepresivos que dañen estos procesos cognitivos, puede aumentar los problemas de memoria que ya poseen los pacientes deprimidos.<br/><br/>Diversos autores han señalado que los fármacos antidepresivos con acción sedante y efecto anticolinérgico son los más perjudiciales sobre la memoria en comparación con otros fármacos que afectan a otros sistemas neurotransmisores.<br/><br/>La maprotilina, nuestro antidepresivo objeto de estudio, es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina que también produce un fuerte bloqueo de los receptores colinérgicos. Por este motivo se consideró interesante estudiar los posibles efectos de la maprotilina sobre los procesos de aprendizaje y memoria.<br/><br/>Para este propósito se utilizó una prueba de evitación inhibitoria ("step-through") en ratones machos y hembras.<br/><br/>En los experimentos que se llevaron a cabo en esta Tesis se administraron diferentes dosis de maprotilina, de manera aguda o crónica, antes o después de la adquisición de la conducta de evitación inhibitoria.<br/><br/><br/>Los resultados mostraron que la administración aguda de 5, 20 ó 25 mag/kg de maprotilina produjo una reducción de los tiempos de latencia de cruce de los animales en la sesión de recuperación de la prueba de evitación inhibitoria. Este efecto sólo se observó cuando la administración del fármaco se llevó a cabo antes de la adquisición de la conducta de evitación, es decir, afectó a los procesos de adquisición de la memoria y/o a los primeros momentos de la consolidación de la misma.<br/><br/>Este efecto de la maprotilina en la adquisición y/o consolidación de la evitación inhibitoria varió en función de la cepa y del género de los animales empleados, siendo más fuerte el efecto observado en los ratones OF 1 que en los CD-1 y en las hembras de esta última cepa que en los machos.<br/><br/>Hay que señalar que en todos los casos en los que la administración aguda de maprotilina mostró un efecto de tipo amnésico, este efecto fue sólo parcial. Todos los animales presentaron cierto aprendizaje cuando se compararon las latencias de cruce de la sesión de recuperación de la prueba de evitación inhibitoria con sus propias latencias de cruce en la sesión de adquisición.<br/><br/>Cuando la maprotilina se administró durante 21 días antes de la adquisición de la conducta de evitación (administración crónica) se observó que las dosis de 5 y 20 mg/kg de maprotilina deterioraron la memoria de los ratones machos OF 1, mientras que la dosis de 25 mg/kg de este antidepresivo no afectó la memoria de los animales machos o hembras CD-1. En el caso de los ratones OF 1, el deterioro sobre la memoria también fue parcial.<br/><br/>Para comprender mejor el efecto de la maprotilina sobre la evitación inhibitoria, se estudió también el efecto de este fármaco sobre procesos que podrían influir en dicha tarea como la actividad, la ansiedad y la analgesia. igualmente se estudió el fenómeno conocido como aprendizaje dependiente del estado.<br/><br/>Los resultados mostraron que la administración aguda de 20 y 25 mg/kg de maprotilina produjo una reducción de la actividad locomotora (medida como el número de entradas totales de los animales en los brazos de un laberinto en cruz elevado), así como un efecto analgésico (medido en una prueba de analgesia ante estímulos eléctricos nocivos denominada "Flinch-jump test") en animales machos y hembras de la cepa CD-1. La administración aguda de las dosis de 25 mg/kg de maprotilina también produjo un ligero efecto ansiolítico en las hembras CD-1 (medido como el número de entradas de los animales a los brazos abiertos del laberinto en cruz elevado).<br/><br/>La administración crónica de estas dosis de maprotilina no afectó la ansiedad ni la actividad de los animales.<br/><br/>Además, la administración aguda de 25 mg/kg de maprotilina no parecía producir un efecto dependiente del estado. Los patrones observados, tanto en machos como en hembras, parecían reflejar más bien un efecto conjunto de esta dosis de maprotilina sobre la actividad locomotora (reduciéndola) y sobre la memoria (deteriorándola).<br/><br/>Las conclusiones a las que se llegaron fueron que la administración aguda de maprotilina produjo un efecto deteriorante sobre la memoria y, en el caso de las dosis altas, sobre la actividad locomotora, así como un efecto analgésico y ansiolítico. La administración crónica, salvo la dosis mayor, produjo también un efecto amnésico. Además, la administración crónica de esta dosis produjo tolerancia a los efectos sobre la ansiedad y la actividad locomotora.

The effects of acute and chronic administration of maprotiline (2.5, 5, 10, 15, 20 or 25 mg/kg, intraperitoneally) were assesed on inhibitory avoidance in male and female mice. Acute administration of maprotiline before training impaired performance (i.e. produced shorter latencies) in the test phase at doses of 5, 20 and 25 mg/kg. This effect was stronger in female than in male subjects. Chronic administration for 21 days (interrupted 24 h before training) aldo shortened latncies in the test at doses of 5 and 20 mg/kg in male mice of the OF-1 strain, but the dose tested (25 mg/kg) in CD-1 male and female mice did not show any effect.<br/><br/>The effect og maprotiline on activity, anxiety, and analgesia war also studied. Acute administration of 20 and 25 mag/kg of maprotiline reduced the activity and showed an analgesic effect both in male and female animals. The 25 mg/kg dose showed ans axiolytic effect in female. The drug had nost significant effect on activity or anxiety after chronic administration.<br/><br/>The state-dependent learning phenomenon was studied using the 25 mg/kg dose. The results of this experiment showed that memorization deficit and performance facilitation seem to be involved.<br/><br/>Taken together, these results indicate that acute doses of maprotiline produce anterograde amnesia and, at the highest doses, reduce locomotor activity, produces analgesia, and have anxiolytic effects. Chronic administration of the drug, unless at the highest dose, also produce an amnesic effect. The chronic administration of the highest dose leads to tolerance to the effects of maprotiline on anxiety and activity.