Análisis crítico de las estrategias para la prevención y tratamiento de la baja respuesta en fecundación in vitro.

Abstract

INTRODUCCIÓN:<br/>Es fundamental establecer el pronóstico de baja respuesta en pacientes subsidiarias<br/>de técnicas de reproducción asistida para evitarla, individualizando la estimulación ovárica.<br/>OBJETIVO:<br/>Evaluar los resultados de 4 protocolos de hiperestimulación ovárica controlada<br/>(HOC) en pacientes en las que se ha establecido el pronóstico de baja respuesta.<br/>MATERIAL Y MÉTODOS<br/>PACIENTES: 233 pacientes a las que se practicó un total de 235 ciclos de HOC para FIV,<br/>en el período comprendido entre enero y diciembre del 2001<br/>CRITERIOS DE INCLUSIÓN<br/>Pacientes estériles, subsidiarias de tratamiento mediante técnicas de reproducción<br/>asistida (FIV/ICSI), que reunían alguno de los siguientes criterios: ³ 40 años de edad (33<br/>ciclos), FSH basal > 8,5 UI/L (175 ciclos) y baja respuesta previa (desarrollo de menos de 4<br/>folículos preovulatorios tras la estimulación ovárica) (40 ciclos).<br/>PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO<br/>Los ciclos fueron distribuidos, de forma aleatoria, en 4 protocolos distintos según<br/>dos criterios fundamentales: la supresión hipofisaria (análogo agonista de GnRH) y la<br/>hiperestimulación ovárica controlada: Grupo 1 (protocolo STOP-Combo)(49 ciclos):<br/>agonista en protocolo largo y supresión al inicio de la administración de las gonadotrofinas<br/>(FSHr -300UI/día- más hMG -2 ampollas/día-). Grupo 2 (protocolo STOP-FSH)(55<br/>ciclos): agonista igual al grupo 1 y como gonadotrofinas FSHr sola -300UI/día-. Grupo 3<br/>(protocolo Bajando-Combo)(68 ciclos): agonista en protocolo largo y disminución a la<br/>mitad de la dosis al inicio de la administración de las gonadotrofinas (FSHr más hMG).<br/>Grupo 4 (protocolo Bajando-FSH)(63 ciclos): agonista igual al grupo 3 y como<br/>gonadotrofinas FSHr sola.<br/>DESARROLLO DE LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA<br/>La supresión hipofisaria, estradiol sérico < 50 pg/mL y ecografía vaginal con<br/>folículos menores de 10 mm de diámetro el día 3º del ciclo, se realizó mediante la<br/>administración de 0,1 mg/día de acetato de triptorelina, en "protocolo largo"(comenzando<br/>el día 22 de la fase lútea del ciclo anterior al estímulo) en los 4 grupos.<br/>Se controló la estimulación mediante ecografía vaginal y determinaciones de<br/>estradiol basales y seriadas.<br/>Criterios de madurez folicular: al menos 3 folículos con diámetro igual o mayor de<br/>18 mm y niveles séricos de estradiol de al menos 1000 pg/ml. Se administraron 10000 UI<br/>de hCG para desencadenar la ovulación.<br/>Los criterios de cancelación fueron: ausencia de respuesta (menos de tres folículos<br/>en desarrollo después de 14 días de estimulación), niveles de estradiol superiores a 3.500<br/>pg/mL previos a la administración de hCG y, ambos ovarios de diámetro superior a 65 mm.<br/>Se programó la punción-aspiración folicular a las 35-36 horas después de la hCG.<br/>La clasificación de los ovocitos obtenidos y de los embriones desarrollados, se realizó<br/>según los criterios establecidos por Veeck. La transferencia embrionaria se llevó a cabo a<br/>las 48-72 horas de la punción. Se transfirieron un máximo de 3 embriones.<br/>El diagnóstico de gestación se estableció ante la presencia, en ecografía vaginal, de<br/>saco gestacional, independientemente de su localización. No fueron consideradas las<br/>gestaciones bioquímicas.<br/>CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA MUESTRA<br/>Los criterios pronósticos de baja respuesta se distribuyeron de la siguiente forma:<br/>a) la FSH el día 3º del ciclo: valor medio fue 10,67 UI/L (rango 2,10 a 38,30)<br/>b) la edad media fue de 35 años cumplidos (rango de 26 a 40 años),<br/>c) los antecedentes de baja respuesta previa se observaron en un total de 40 ciclos<br/>(17% de la muestra).<br/>VARIABLES ANALIZADAS EN EL ESTUDIO<br/>Variables epidemiológicas: edad de la mujer, índice de masa corporal (IMC), edad<br/>del hombre, años de esterilidad, menarquia, niveles de FSH y LH el día 3º del ciclo,<br/>antecedentes de baja respuesta previa, diagnóstico de esterilidad según factor masculino y<br/>según factor femenino<br/>Datos de la estimulación ovárica: control ecográfico folicular, control analítico de<br/>estradiol y progesterona, número de ovocitos captados, duración de la estimulación, dosis<br/>de gonadotrofinas (FSH y LH).<br/>Datos del laboratorio de embriología: clasificación de los ovocitos y de los<br/>embriones, tasa de fecundación FIV e ICSI.<br/>Resultados de la estimulación ovárica según tasa de cancelación, tasa de gestación<br/>por ciclo iniciado, por punción y por transferencia y tasa de implantación.<br/>REVISION BIBLIOGRAFICA<br/>Se ha revisado la bibliografía publicada más relevante sobre la baja respuesta en<br/>FIV obtenida de internet-Pubmed (período 1980-2002) y los artículos que se han<br/>considerado de interés para el desarrollo del tema derivados de la búsqueda inicial.<br/>ANALISIS ESTADÍSTICO<br/>Las comparaciones de proporciones: la prueba de ji-cuadrado. Comparaciones de<br/>medias: la prueba T de Student (para 2 grupos) y análisis de la varianza (ANOVA) (para 3<br/>o más grupos). Modelos de regresión logística con la probabilidad de gestación como<br/>variable dependiente y el grupo de protocolo como variable independiente o predictora<br/>principal. Modelos de regresión lineal multivariante con el número de sacos gestacionales<br/>obtenidos como variable dependiente y el grupo de protocolo como variable independiente<br/>principal.. Se consideraron significativos valores de p menores de 0,05. Los cálculos<br/>estadísticos se realizaron con el paquete SPSS 8.0.2.<br/>RESULTADOS<br/>No se observaron diferencias en el análisis de las variables epidemiológicas lo que<br/>permitió establecer la homogeneidad de la muestra.<br/>RESULTADOS DE LA ESTIMULACIÓN OVÁRICA<br/>Variables ecográficas: no se observaron diferencias significativas entre los distintos<br/>protocolos.<br/>Los niveles de progesterona fueron mayores en los grupos con supresión hipofisaria<br/>tipo STOP al compararlos con los grupos Bajando<br/>La dosis (UI/día) utilizada, tanto de FSH como de LH, fue significativamente mayor<br/>en los protocolos Bajando de agonista al compararlos con los protocolos STOP.<br/>El número de ovocitos fue mayor y la calidad de los mismos (estadio metafase II) en<br/>el grupo STOP-FSH comparado con el grupo Bajando-Combo, sin existir diferencias<br/>significativas entre los demás grupos. No se observaron diferencias en la calidad de los<br/>embriones en los distintos grupos.<br/>Tasa de cancelación: antes de la punción, fue de 19,6% (46 casos), no se apreciaron<br/>diferencias significativas entre los grupos estudiados.<br/>Tasa de implantación: en el conjunto de la muestra fue de 14,68%. Se observó una<br/>mayor tasa de implantación en pacientes del grupo Bajando-FSH, con diferencias<br/>significativas respecto a los otros 3 grupos<br/>En el modelo de regresión lineal para la tasa de implantación únicamente se observó<br/>significación para la variable número de embriones transferidos.<br/>Tasa de gestación: por ciclo iniciado fue del 23% (54 casos), por punción fue de<br/>28,6% y por transferencia fue de 30,3%. No se observaron diferencias entre los distintos<br/>grupos de tratamiento. Para el protocolo Bajando-FSH, con mayor tasa de gestación que el<br/>resto, se planteó un modelo de regresión logística, observándose que la probabilidad de<br/>gestación aumentó con la pertenencia a este grupo y disminuyó con el aumento de la edad,<br/>de forma significativa.<br/>DISCUSIÓN<br/>Los datos de la estimulación ovárica revelaron únicamente que en el presente<br/>estudio la FSH sola ha sido suficiente para desarrollar un número adecuado de folículos.<br/>El protocolo Bajando-FSH presentó mejores resultados en la tasa de implantación y<br/>en la tasa de gestación por ciclo iniciado, por punción y por transferencia, también reflejado<br/>por otros autores [91] [149].<br/>La tasa de cancelación media fue del 19,6% (46 pacientes), inferior a la observada,<br/>por nuestro grupo, entre los años 1996 y el año 1998 (33,3% en pacientes con FSH el día 3º<br/>del ciclo >8,5 UI/L). La tasa de cancelación por baja respuesta de los 1353 ciclos (año<br/>2001) realizados en nuestro centro fue 6,20%<br/>La tasa de implantación aumentó cuando se transfirió mayor número de embriones,<br/>con una relación directa con el número de ovocitos en estadio metafase II (p=0,07).<br/>La única variable con relación significativa con la tasa de gestación fue la edad de la<br/>paciente, referido también por Creus y cols [204].<br/>CONCLUSIONES<br/>1.- Incrementar la dosis de FSH y reducir la dosis de GnRHa proporciona los<br/>mejores resultados en FIV, en términos de tasa de gestación y tasa de implantación<br/>2.- Asociar hMG no aporta beneficio alguno al resultado final de los tratamientos<br/>mediante FIV cuando se realiza la supresión hipofisaria con análogos agonistas de GnRH.

To recognize low responders in an IVF program is essential to individualize the<br/>protocol of treatment in order to prevent failures of an adequate ovarian response. 8.5<br/>IU/L FSH peripheral level was identified as cut off for occult ovarian failure in our<br/>program.<br/>Material and methods: 235 IVF cycles performed to 233 patients with al least one of the<br/>following characteristics: 1) day 3 FSH higher than 8.5 IU/L (175 cycles), 2) more than<br/>40 years old (33 cycles), and 3) development of less than 4 follicles n a previous attempt<br/>(40 cycles). These patients were prospectively randomised to one of the following<br/>ovarian stimulation protocols: Group 1: Stop GnRH agonist protocol and a combination<br/>of 300 IU of rFSH and 2 amp of hMG from the cycle day 3 and onwards (49 cycles),<br/>Group 2: Stop GnRH agonist protocol and 450 IU of rFSH a day from the third cycle<br/>day (55cycles), Group 3: Reducing to a half the standard dose of GnRH agonist on the<br/>cycle day 3 and the same combination of rFSH and hMG starting on the third cycle day<br/>(68 cycles), and Group 4: Reducing the usual dose of GnRH agonist to a half on starting<br/>the stimulation with 450 IU of rFSH on the third cycle day (63 cycles). The agonist of<br/>GnRH used was triptorelin acetate. Cycles were cancelled if less than 3 preovulatory<br/>follicles were observed after 14 days of treatment. IVF or ICSI were performed<br/>according to sperm parameters.<br/>Results: Estradiol levels, total number of oocytes and number of MII oocytes recovered<br/>were significantly higher in Group 2. Fertilization and implantation rates were similar in<br/>all groups. Cancellation rate (19.6%) was similar in all groups. Pregnancy rate per<br/>transfer was 30.3% as average. Applying multivariant analysis, Group 4 showed higher<br/>implantation and pregnancy rate compared to the remainder groups.<br/>Conclusion: To reduce the dose of GnRH agonist when ovarian stimulation started<br/>using high doses of rFSH improves the IVF outcome in patients with a prognosis of low<br/>response.