Estudio de la prevalencia de mutaciones de los genes BRCAL y BRCAZ en mujeres con cáncer de mama menores de 41 años. Relación con los antecedentes oncológicos familiares y características clínico-patológicas.

Abstract

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer. Existen factores de riesgo conocidos como la edad avanzada y la historia familiar de cáncer de mama. La mayor parte del cáncer de mama es esporádico, sólo del 5 al 10% son atribuibles a mutaciones de la línea germinal en genes de susceptibilidad. Del 15 al 20% se producen en agregaciones familiares, que se deben a interacciones de múltiples genes y factores ambientales, o a genes de baja penetrancia. <br/>Existen modelos que estiman la probabilidad de ser portadora de mutación en BRCA1/2, como: el modelo de Couch, Myriad II y BRCAPRO. <br/><br/><br/>Objetivos.<br/><br/>1. Determinar la prevalencia de mutaciones BRCA1/2. <br/>2. Estimar la frecuencia de mutaciones BRCA1 y en función de sus antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario. <br/>3. Estudiar si existen otros tumores más frecuentes en los familiares en relación con los casos de cáncer de mama esporádicos. <br/>4. Estudiar las características clínico-patológicas comparando casos esporádicos y los debidos a mutaciones en los genes BRCA1/2.<br/>5. Conocer la utilidad en nuestra población de los modelos capaces de predecir la probabilidad de mutación BRCA1/2.<br/><br/><br/>Material y métodos.<br/><br/>Se seleccionaron 124 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 41 años, no seleccionadas por su historia familiar. Entre los años 1989-1999.<br/> <br/>La estrategia utilizada para el análisis de BRCA1/2, fue inicialmente un cribado mediante TT-SSCP, cuando se localizaba un patrón anómalo, se caracterizaba la alteración mediante secuenciación directa.<br/><br/><br/><br/><br/><br/>Resultados.<br/><br/>Hemos localizado 6 mutaciones patogénicas y 13 mutaciones de significado incierto. La prevalencia de mutaciones en los genes BRCA en nuestra población es de 5.6%. BRCA1 0.8% y BRCA2 4.8%. <br/><br/>El grupo de alto riesgo constituido por mujeres con cáncer de mama antes de los 41 años y un familiar de 1° grado con cáncer de mama/ovario, o familiar varón con cáncer de mama, tienen un RR 4.92, con p=0.037. En el grupo con antecedentes de cáncer de ovario en la familia, el RR es 10.74, y p=0.005. <br/><br/>Respecto a las características clínico-patológicas, sólo hemos detectado diferencias en el estadio. No se han encontrado diferencias respecto a la supervivencia. <br/><br/>Entre los métodos de predicción de probabilidad de mutación BRCA, el modelo de Frank y BRCAPRO son los de mayor sensibilidad y especificidad. <br/><br/><br/>Conclusiones.<br/><br/>La frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es 5.6%. La mayor parte de las mutaciones definitivas encontradas (6 de 7) se localizaron en el gen BRCA2 (85.7%). La mayor parte de las mutaciones caracterizadas en BRCA2 (66.7%) se encuentran localizadas en el interior del exón 23. <br/><br/>Las pacientes con familiares de primer grado con cáncer de mama u ovario, o con un varón afecto de cáncer de mama en su familia, forman un grupo, clasificado de "alto riesgo", donde se encuentran mutaciones BRCA en un porcentaje (15.4%) significativamente mayor (p=0.037) al resto de las pacientes (3.1%). Los antecedentes familiares de cáncer de ovario son significativamente mayores (p=0.005) entre las portadoras de mutaciones en BRCA (37.5%) que entre las no portadoras (3.5%). <br/><br/>Las mujeres portadoras de mutación BRCA se diagnostican en estadíos más avanzados que las mujeres no portadoras. <br/><br/>Los métodos predictivos de mutación en BRCA1/2, Myriad II y BRCAPRO, son útiles para seleccionar pacientes en nuestra muestra .<br/><br/>Considerando la baja frecuencia de mutaciones BRCA1/2, otros factores genéticos actualmente desconocidos deben jugar un papel importante. <br/><br/>Estos resultados no hacen aconsejable un estudio molecular de BRCA en mujeres con cáncer de mama por el único hecho de haberlo desarrollado a una edad temprana.

Breast cancer is the most frequent tumour in women and hereditary predisposition may contribute to it in a small subset of patients. Up 5 to 10% can be attributed to mutations in BRCA1/2. <br/><br/>Between 1989 -1999, we selected 124 breast cancer women, diagnosed before 41 years, not selected by their family history. In this group, mutations in BRCA1/2 genes were studied. The strategy used for the analysis of BRCA1/2, was initially amplified by PCR, mutation screening through SSCP, and abnormal bands were directly sequenced.<br/><br/>Seven patients (5.6%) were found to have pathogenic mutations: one in BRCA1 (0.8%) and six in BRCA2 (4.8%). Most pathogenic mutations (6 of 7) were located in BRCA2 (85.7%). Most mutations characterized in BRCA2 (66.7%) are located in exon 23. <br/><br/>The patients with first degree relatives suffering from breast or ovarian cancer, or having a male relative with breast cancer were classified as "high risk". In this high risk group 4 of 26 women (15.4%) were BRCA mutation carriers, compared with 3 of 96 women (3.1%) without those previously defined familial characteristics (p=0.037). The familial history of ovarian cancer is also different between BRCA mutation carriers (37.5%) and those not harbouring any mutation (3.5%) (p=0.005). <br/><br/>BRCA mutation carriers were diagnosed in more advanced stages of breast cancer. <br/><br/>Several models may estimate the probability of presenting a mutation in BRCA1/2,. In our sample Myriad II and BRCAPRO, are useful to predict the presence of mutations. Considering the low frequency BRCA1/2 mutations, other currently unknown genetics factors should play an important role. <br/><br/>These results do not make advisable a molecular study of BRCA1/2 mutations in women developing breast cancer at an early age. Familial history should be considered as the most relevant factor.