TDX/TDR - Departament de Medicina

Estudio de la electromecánica cardíaca mediante postprocesado de señal e imagen cardíaca: Aplicación en un modelo clínico de terapia de resincronización cardíaca

Thu, 16 May 2013 10:05:36 GMT

Estudio de la electromecánica cardíaca mediante postprocesado de señal e imagen cardíaca: Aplicación en un modelo clínico de terapia de resincronización cardíaca Silva García, Etelvino En la actualidad, los avances en los sistemas de captación y procesado de imágenes médicas, permiten dotar a los clínicos de herramientas muy potentes que les ayudan en el desarrollo de su actividad clínica e investigadora. Pero no todas las herramientas comerciales permiten obtener la información necesaria para llevar a cabo ciertas investigaciones. Por esta razón surge la necesidad de realizar un procesado avanzado de ciertas imágenes médicas. Este proyecto trata de desarrollar una serie de herramientas para el análisis computacional basado en imagen cardiaca orientado fundamentalmente al escenario clínico de la insuficiencia cardiaca y la Terapia de Resincronización Cardiaca (TRC). La hipótesis global del proyecto es que el análisis más preciso de la electromecánica a partir del postprocesado de técnicas de imagen cardiaca puede mejorar los resultados clínicos de la TRC.

Caracterización de la respuesta inflamatoria en la neumonía comunitaria grave. Efecto de los corticoides en la contención de dicha respuesta y en el curso evolutivo de la infección

Fri, 01 Mar 2013 11:52:52 GMT

Caracterización de la respuesta inflamatoria en la neumonía comunitaria grave. Efecto de los corticoides en la contención de dicha respuesta y en el curso evolutivo de la infección Fernández Serrano, Silvia La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) continúa siendo en la actualidad una enfermedad potencialmente grave, que con frecuencia presenta una evolución desfavorable, a pesar del tratamiento antibiótico adecuado. La hipótesis de la tesis plantea que es posible monitorizar la respuesta inflamatoria que tiene lugar durante la NAC y, que dicha respuesta, puede ser influenciada por los antibióticos utilizados en su tratamiento, así como modulada mediante una terapia adyuvante con corticoides. Con la intención de demostrar esta hipótesis, se desarrollaron dos estudios prospectivos y un ensayo randomizado. En el primer estudio, se incluyeron consecutivamente 38 pacientes que ingresaron con NAC con extensa afectación radiológica e insuficiencia respiratoria. En todos ellos, se realizó una determinación seriada de citocinas (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8 e IL-10) en el momento del ingreso y en los días 1, 2, 3, 5 y 7 de tratamiento. En el segundo estudio, se incluyeron consecutivamente 52 pacientes con neumonía neumocócica. En este estudio, se comparó la respuesta inflamatoria en los pacientes tratados con beta-lactámicos con aquellos que recibieron terapia combinada: beta-lactámicos más fluoroquinolona. En todos los pacientes, se realizó una determinación seriada de citocinas en sangre. Finalmente, se llevó a cabo un ensayo randomizado, doble ciego, metilprenisolona vs placebo, en el que se incluyeron 56 pacientes con NAC con extensa afectación radiológica e insuficiencia respiratoria. Todos los pacientes recibieron tratamiento con ceftriaxona y levofloxacino, y de manera randomizada y doble ciego, se administró un bolus de metilprednisolona o placebo, 30 minutos antes del inicio del antibiótico seguido de una pauta descendente de nueve días de duración. Los resultados de la tesis sugieren que es posible detectar la presencia de las citocinas estudiadas en sangre venosa. Sin embargo, sólo las citocinas IL-6, IL-8 e IL-10 fueron detectadas en todos los pacientes con neumonía en el momento del ingreso, con un rápido descenso a las 48 horas que coincidió con la defervescencia clínica. Respecto a la relación entre respuesta inflamatoria y pronóstico de la neumonía, las concentraciones iniciales de citocinas fueron superiores y se mantuvieron más tiempo elevadas en los pacientes que evolucionaron desfavorablemente. Entre los objetivos de la tesis se incluía estudiar el impacto del tratamiento antibiótico sobre la respuesta inflamatoria en la neumonía neumocócica. Los resultados de la tesis muestran que la terapia combinada (beta-lactámico y fluoroquinolona) produjo un descenso más rápido de las concentraciones de IL-6 a las 48 horas de tratamiento. Finalmente, el objetivo principal de la tesis fue demostrar que la asociación de corticoides como terapia adyuvante anti-inflamatoria en el tratamiento de la NAC podría ser beneficiosa. Los resultados de la tesis muestran que en pacientes con NAC que ingresaron con insuficiencia respiratoria y una extensa afectación radiológica, la administración de metilprednisolona en combinación con el tratamiento antibiótico se asoció a mejor evolución de varias variables clínicas como el cociente pO2/FiO2, la resolución radiológica y la escala del “time to resolution of morbidity” (TRM), así como a una reducción de la necesidad de ventilación mecánica. El efecto beneficioso de los corticoides sobre el curso clínico se reflejó asimismo en el comportamiento de los marcadores inflamatorios. Las concentraciones en sangre de IL-6 y proteína C reactiva fueron inferiores y disminuyeron más rápidamente en los pacientes tratados con metilprednisolona.; The community-acquired pneumonia (CAP) remains an important cause of disease worldwide. Despite advances in diagnostic methods and antibiotic treatment, the morbidity and mortality of NAC remain high. The hypothesis of the thesis suggests that it is possible to monitor the inflammatory response that occurs during the NAC and that this response may be influenced by antibiotics used to treat it, and modulated by adjuvant therapy with corticosteroids. In order to demonstrate this hypothesis, we developed two prospective studies and a randomized trial. In the first study, a total of 38 consecutive patients with CAP and with extensive radiographic involvement and respiratory failure were prospectively included. For all cases, serial determination of cytokines (TNF- alpha, IL-1beta, IL-6, IL-8 and IL-10) were obtained at the time of admission and on days 1, 2, 3, 5 and 7 of treatment. In the second study, 52 consecutive patients with pneumococcal pneumonia were prospectively included. Concentrations of circulating were determined for all patients. To asses the effects of treatment on the systemic expression of cytokine production, patients were divided into two groups: those initially treated only with beta-lactam (beta-lactam group) and those initially treated with combination therapy including beta-lactams plus fluoroquinolone (combination therapy group). Finally, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, which included 56 patients admitted with CAP and with extensive radiographic involvement and respiratory failure. All patients were treated with ceftriaxone and levofloxacin, and were randomly assigned to treatment with corticosteroid therapy, administered in the form of a methyl-prednisolone bolus given prior to antibiotic treatment followed by a tapering of nine days. The results of the thesis suggest that all studied cytokine, except for IL-1beta, could be detected in venous blood. However, only the cytokines IL-6, IL-8 and IL-10 were detected in all patients with pneumonia on admission, with a significant decrease at 48 hours that correlate with the clinical defervescence. Regarding the relationship between inflammatory response and prognosis of pneumonia, the initial concentrations of cytokines were higher and remained elevated longer in patients who poor outcome. Finally, the main objective of the thesis was to demonstrate that the use of corticosteroids as an adjunct therapy for pneumonia could prevent an excessive inflammatory response, improving the prognosis of more severe episodes of CAP. The results of the tesis show that in patients with CAP admitted with respiratory failure and extensive radiographic involment, the administration of methyl-prednisolone in combination with antibiotic treatment was associated with better outcomes of several clinical variables as the ratio pO2/FiO2, radiological resolution and scale “time to resolution of morbidity” (TRM), and a reduced need for mechanical ventilation. The beneficial effect of corticosteroids on the clinical course was also reflected in the behavior of inflammatory markers. Blood concentrations of IL-6 and C- reactive protein were lower and quickly reduced in patients treated with methyl-prednisolone.

Microscopía confocal de reflectancia in vivo en dermatología: Aplicación en el diagnóstico de tumores cutáneos.

Fri, 01 Mar 2013 08:18:10 GMT

Microscopía confocal de reflectancia in vivo en dermatología: Aplicación en el diagnóstico de tumores cutáneos. Segura Tigell, Sonia La microscopía confocal de reflectancia in vivo (MCR) es una técnica no invasiva que permite obtener un diagnóstico de forma inmediata y en tiempo real de patología cutánea tumoral con una precisión diagnóstica que se acerca al diagnóstico histológico convencional. La MCR puede permitir un seguimiento clínico de respuesta a tratamientos no invasivos de patología tumoral, como la terapia fotodinámica, sin necesidad de realizar biopsias. El presente trabajo reúne cuatro estudios realizados con el fin de demostrar la utilidad de la técnica de MCR en el estudio y manejo clínico de las neoplasias cutáneas. En el primer estudio se incluyeron de forma prospectiva 154 tumores cutáneos para establecer qué parámetros de microscopía confocal se relacionaban con cada tumor, analizar si estos criterios eran reproducibles y finalmente evaluar la correlación de estos parámetros con la dermatoscopia y la histología convencional. Según los resultados de este primer trabajo, cuatro características observables mediante MCR permitían diferenciar las lesiones melanocíticas (LM) de las no melanocíticas (LNM): patrón epidérmico en empedrado, crecimiento pagetoide, presencia de nidos celulares en la dermis y presencia de papilas dérmicas bien definidas en toda la lesión. Dentro de las LM, la presencia de células redondas en estratos suprabasales y de células nucleadas atípicas en la dermis se asociaban al diagnóstico de melanoma; mientras la presencia de papilas dérmicas con contorno reflectante (anillos basales) así como la observación de células basales típicas, se asociaban a nevus. Basándonos en la reproducibilidad y correlación histológica y dermatoscópica de los criterios de MCR, se desarrolló un algoritmo en dos etapas para el diagnóstico de melanoma consiguiendo una sensibilidad del 86,1% y una especificidad del 95.3% (J Am Acad Dermatol. 2009;61:216-29). En el segundo trabajo, se estudiaron los parámetros de microscopía confocal en melanomas de extensión superficial (MES) en fase de crecimiento vertical y en melanomas nodulares (MNs). Para ello se incluyeron de forma prospectiva 10 MNs, 10 MES con área nodular y 10 MES con área palpable. Se realizó un análisis sistemático y estudio estadístico de las características dermatoscópicas, confocales e histológicas de los 3 grupos de lesiones. Mientras los MNs mostraban patrones de dermatoscopia inespecíficos, los MES exhibían patrones multicomponente y puntuaciones más altas en los algoritmos de dermatoscopia. Por MCR, los MNs tenían poco crecimiento pagetoide y presentan a menudo un patrón normal de la epidermis, a diferencia de los MES que se caracterizaban por un patrón desestructurado de la epidermis y la presencia de abundantes células en estratos suprabasales Tanto en los MNs como en las áreas nodulares de los MES, en la unión dermo-epidérmica no se visualizaban las papilas dérmicas, en su lugar se observa una proliferación de células reflectantes atípicas no agregadas. En la dermis, los MNs exhibían a menudo unos agregados celulares característicos de aspecto cerebriforme, que podían observarse también en las áreas nodulares de algunos MES (Arch Dermatol. 2008;144:1311-20). En un tercer artículo estudiamos las características del carcinoma basocelular pigmentado (CBC) mediante MCR, histología e inmunohistoquímica (S-100, MelanA, HMB-45 y CD1a).Mediante MCR demostramos la presencia de estructuras reflectantes muy características de aspecto dendrítico dentro de los nidos tumorales situados en la dermis de los CBC estudiados, que correspondían por estudio inmunohistoquímico a melanocitos no neoplásicos que poblaban los nidos (Arch Dermatol. 2007;143:883-6). Finalmente, en un cuarto trabajo estudiamos la aplicabilidad de la MCR en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con genodermatosis de alto riesgo de desarrollar cáncer cutáneo (síndrome de Gorlin -SG- y Xeroderma pigmentoso -XP-) afectos de CBCs múltiples y tratados con terapia fotodinámica con metil-aminolevulinato (MAL). Se incluyeron 4 pacientes con SG y 2 hermanos con XP. Se trataron lesiones únicas o múltiples en zonas localizadas con 1 a 3 ciclos de TFD-MAL. La exploración con MCR se realizó antes y 3 meses después del tratamiento en las lesiones diana. Se trataron 13 CBCs pigmentados faciales en los pacientes afectos de XP y múltiples lesiones en cara o tronco (hasta 200) en los afectos de SG. Globalmente se obtuvo una remisión clínica completa en un 25- 67% de las lesiones. La respuesta al tratamiento puedo ser correctamente evaluada mediante MCR (J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:819-27). En conclusión, la MCR parece ser útil en el diagnóstico diferencial de las lesiones pigmentadas y complementa a la dermatoscopia en el diagnóstico del melanoma. Esta técnica permite caracterizar subtipos de melanoma como el melanoma nodular. También sirve de ayuda en el diagnóstico y caracterización del carcinoma basocelular pigmentado y en su monitorización tras tratamiento con terapias no invasivas como la terapia fotodinámica.; This work brings together four studies to demonstrate the clinical utility of reflectance confocal microscopy (RCM) in the clinical management of cutaneous neoplasms. In the first study we prospectively included 154 skin tumors in order to develop an algorithm for the in vivo diagnosis of skin tumors. We analyzed RCM features on stored images before excision and performed statistical analyses to determine the association of RCM features with tumor types. Four confocal features differentiated melanocytic lesions (ML) from non-melanocytic lesions (NML): cobblestone pattern of epidermal layers, pagetoid spread, mesh appearance of the dermoepidermal junction, and the presence of dermal nests. Within ML, the presence of roundish suprabasal cells and atypical nucleated cells in the dermis was associated with melanoma, and the presence of edged papillae and typical basal cells was associated with nevi. Based on the reproducibility and histological and dermoscopic correlation of MCR criteria, we developed a two-step algorithm for the diagnosis of melanoma, achieving a sensitivity of 86.1% and specificity of 95.3% (J Am Acad Dermatol. 2009; 61: 216-29). In the second work we characterized nodular melanoma (NM) by dermoscopy, RCM and histopathology. We included 10NMs, 10 superficial spreading melanomas (SSMs) with a nodular area, and 10 SSMs with a blue palpable area but not yet nodular. Whereas NMs had predominantly nonspecific global dermoscopic patterns, SSMs exhibited a multicomponent pattern and higher dermoscopic scores. By RCM, distinctive confocal features were observed at all cutaneous levels in NMs compared with SSMs, suggesting different biological behavior. (Arch Dermatol. 2008, 144:1311-20). In the third article we explored the confocal features of pigmented basal cell carcinoma (BCC) and correlated the findings with histology and immunohistochemistry. RCM revealed highly refractive dendritic structures within tumor nests that corresponded to the presence of melanocytes within the tumor. RCM allowed the study of pigmented BCC and the identification of specific criteria. (Arch Dermatol. 2007; 143:883-6). Finally, in the fourth paper we aimed to evaluate the efficacy of methyl-aminolevulinate (MAL) photodynamic therapy (PDT) in basal cell carcinomas (BCCs) from patients with Gorlin syndrome (GS) and Xeroderma pigmentosum (XP), and to determine the utility of RCM in the diagnosis and the evaluation of therapeutic response. We included 4 patients with GS and 2 siblings with XP. Single or multiple lesions in localized areas were treated with 1 to 3 cycles of MAL PDT. RCM was performed before and 3 months after the treatment in target lesions. Overall, we obtained a complete clinical remission in 25 to 67% of the lesions. RCM could identify confocal features for BCC and assess tumor remissions after treatment (J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25:819-27).

Análisis de los resultados y factores pronósticos en el retrasplante hepático

Wed, 27 Feb 2013 08:20:44 GMT

Análisis de los resultados y factores pronósticos en el retrasplante hepático Marti i Sánchez, Josep La presente Tesis Doctoral analiza los criterios de selección del retrasplante hepático (ReTH), los resultados del ReTH y los factores pronósticos de supervivencia del injerto basándose en 2 estudios llevados a cabo por el Doctorando: Estudio 1: Martí J, Charco R, Ferrer J, Calatayud D, Rimola A, Navasa M, Fondevila C, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC. “Optimization of liver grafts in liver retransplantation: a European singlecenter experience”. Surgery 2008; 144: 762-9. En este estudio se observó que a lo largo del tiempo algunas indicaciones como el rechazo crónico del injerto habían disminuido y que la calidad de los donantes (reflejada en el Donor Risk Index (DRI)) había empeorado especialmente por el aumento de su edad y la incidencia de accidente cerebrovascular como causa de muerte del donante. Sin embargo, en los últimos años se observó una mejoría de resultados del ReTH con una mayor supervivencia del injerto, un menor consumo de hemoderivados intraoperatorios y una tendencia a una menor tasa de infección, mortalidad y estancia postoperatoria. Además, los pacientes con una puntuación alta del modelo UNOS de Rosen presentaron una supervivencia de injerto a los 5 años superior al 50%, por lo que actualmente no debería ser considerada como una contraindicación para el ReTH y que la nueva situación en el ReTH debe emplazar a investigar sobre nuevos sistemas de selección en ReTH. Estudio 2: Martí J, Fuster J, Navasa M, Ferrer J, Rimola A, Pelegrina A, Fondevila C, Garcia-Valdecasas JC. “Effects of Graft Quality on Non-Urgent Liver Retransplantation Survival: Should We Avoid High-Risk Donors?” World Journal of Surgery 2012; 36(12):2914-22. En este estudio se focalizó la atención en el efecto de la calidad del donante en la supervivencia del injerto tras el ReTH no urgente (con intervalo superior entre trasplante primario y ReTH superior a 90 días) dividiendo los injertos en injertos de alto (DRI superior a 1.8) y de bajo riesgo (DRI inferior a 1.8), realizando estudio de la evolución de los resultados a lo largo del tiempo y estudio multivariado de la supervivencia del injerto que incluyó factores relacionados con el receptor y el donante. Se observó de nuevo el cambio de indicaciones de ReTH con el tiempo y el empeoramiento de la calidad de los donantes pero sólo se observó una tendencia a la mejoría de resultados del ReTH no urgente con el transcurso del tiempo. Al analizar el efecto de la calidad de los injertos se observó que el efecto deletéreo de los injertos de alto riesgo sobre la supervivencia desaparecía en el segundo período, por lo que actualmente se justificaría su uso en ReTH no urgente. Sin embargo, una edad del donante superior a 60 años se asociaba a una peor supervivencia del injerto. Dados los resultados de los estudios se concluye que: - Las mejoras en el proceso de TH han producido una mejoría de los resultados y un cambio en las indicaciones del ReTH a lo largo del tiempo, lo que tendrá efecto en los procesos de selección de ReTH en el futuro ya que los criterios actuales de selección de indicaciones de ReTH son de utilidad limitada. - En el momento actual el uso de injertos de alto riesgo es una opción válida porque las mejoras peroperatorias antagonizan el efecto negativo del uso de injertos procedentes de ECD. - Para mejorar los resultados debe tenerse en cuenta no sólo las condiciones del receptor sino también la calidad del donante, y en este sentido el uso de la edad como parámetro representativo de la calidad del donante puede ser una opción válida.; The present PhD thesis analyzes the selection criteria, results and prognostic factors in liver retransplantation (ReLT) based in 2 studies performed by the PhD candidate: Study 1: Martí J, Charco R, Ferrer J, Calatayud D, Rimola A, Navasa M, Fondevila C, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC. “Optimization of liver grafts in liver retransplantation: a European singlecenter experience”. Surgery 2008; 144: 762-9. Study 2: Martí J, Fuster J, Navasa M, Ferrer J, Rimola A, Pelegrina A, Fondevila C, Garcia-Valdecasas JC. “Effects of Graft Quality on Non-Urgent Liver Retransplantation Survival: Should We Avoid High-Risk Donors?”. World Journal of Surgery 2012; 36(12):2914-22. From the results of both studies, the present PhD thesis conclusions are: 1) Improvements in liver transplantation processes have led to an improvement in ReLT results and a change in indications for ReLT along the time, a fact that suggests that the utility of current selection criteria for ReLT is limited and that in the future new selection criteria taking into account these changes are needed. 2) Currently, the use of grafts from high risk donors is a valid option because the perioperative improvements in liver transplantation and ReLT oppose to the deleterious effects of extended criteria donors on graft survival. 3) In order to improve the non-urgent ReLT results, donor quality should be taken into account moreover of recipient conditions. Regarding this issue, the use of age as a single representative parameter of donor quality is a valid option that can simplify the donor selection process in non-urgent ReLT. 4) Changes in indications, donor quality and perioperative care in ReLT along the time show that ReLT process is dynamic and for this reason recipient and donor selection criteria for ReLT should be continuously evaluated through its results to enable the introduction of changes and improve the ReLT results.

Impact of guidelines for stratification of community acquired and hospital pneumonia severity and treatment

Wed, 27 Feb 2013 07:55:34 GMT

Impact of guidelines for stratification of community acquired and hospital pneumonia severity and treatment Liapikou, Adamantia Treatment failure in community-acquired pneumonia (CAP) is the failure to normalize the clinical features (eg, fever, cough, sputum production), or nonresolving image in chest radiograph, despite antimicrobial therapy. The incidence of treatment failure in CAP has not been clearly established; according to several studies it ranges between 6% and 15%. The rate of mortality increases significantly, especially in those patients with severe CAP. It is important to be able to identify what patients are at risk for progressive or treatment failure pneumonia that may make them candidates for a more careful monitoring. This doctoral thesis has been structured following the guidelines of the rules for submission of doctoral theses as a compendium of publications, adopted by the Council, Department of Medicine, University of Barcelona. The studies are part of this thesis belong to the same line of research, validated the current guidelines of pneumonia-community acquired and hospital acquired. The results of the studies have provided relevant and innovative in this field and were collected in 2 original articles published in international journals with a widespread global impact factor of 16,37 points.

Sistemas de infusión subcutánea continua de insulina y de monitorización contínua de la glucosa en la Diabetes de tipo 1. Perfil de riesgo cardiovascular de los pacientes con control lábil por hipoglucemias recurrentes y graves

Tue, 26 Feb 2013 08:48:30 GMT

Sistemas de infusión subcutánea continua de insulina y de monitorización contínua de la glucosa en la Diabetes de tipo 1. Perfil de riesgo cardiovascular de los pacientes con control lábil por hipoglucemias recurrentes y graves Giménez Álvarez, Margarita Los pacientes con Diabetes tipo 1 (DM1) e hipoglucemias graves de repetición presentan de manera generalizada una alteración en la percepción y la respuesta sintomática ante las mismas. La utilización de sistemas de infusión subcutánea contínua de insulina mejora ambas alteraciones y estas mejoras se producen sin objetivarse un deterioro en el control glucémico evaluado por hemoglobina glucosilada (HbA1c) junto con una mejoría en los parámetros de variabilidad glucémica. Asimismo, su uso se asocia a una mejoría en la calidad de vida de estos pacientes. Inclusive en un grupo de pacientes jóvenes con DM1, la presencia de un mayor grado de aterosclerosis preclínica se asocia fundamentalmente a la edad y a la duración de la enfermedad. Las alteraciones pueden observarse en diferentes territorios vasculares y se asocian a defectos en la función endotelial. Aquellos pacientes con un mayor grado de aterosclerosis preclínica tienden a presentar peores perfiles de control metabólico y de parámetros de inflamación crónica. Los episodios repetidos de hipoglucemia confieren además de lo ya mencionado, un peor pronóstico cardiovascular a estos pacientes.; Title: “Continuous subcutaneous insulin infusion and continuous glucose monitoring systems in Type 1 Diabetes. Cardiovascular risk profile in patients with labile glycemic control due to repeated severe hypoglycemia” Short running title: “Hypoglycemia and atherosclerosis in Type 1 Diabetes” Abstract: Type 1 diabetic (T1D) patients with repeated severe hypoglycemic episodes usually show a reduced ability to recognize hypoglycemic signs and symptoms. The use of continuous subcutaneous insulin infusion not only improves both alterations but also is associated with a non deletereous effect in metabolic control evaluated in terms of glycated hemoglobin (HbA1c) and with an improvement in glycemic variability. Moreover, the use of these systems is associated with an improvement in self-reported quality-of-life. Even in a group of young adult patients with T1D, the presence of atherosclerosis is mostly related to age and disease duration. Both endothelial dysfunction and structural damage in different territories might be present in these subjects. Patients with higher degrees of atherosclerosis present worse glycemic control and alterations in different inflammation parameters. Repeated episodes of hypoglycemia are also associated with a worse cardiovascular prognosis in these subjects.

Estudios multimodales de resonancia magnética y de líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer preclínica familiar y esporádica

Mon, 25 Feb 2013 13:21:27 GMT

Estudios multimodales de resonancia magnética y de líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer preclínica familiar y esporádica Fortea Ormaechea, Juan INTRODUCCIÓN: El continuum de la enfermedad de Alzheimer (EA) comprende diferentes etapas desde una larga fase preclínica hasta el desarrollo de demencia. Los procesos fisiopatológicos que rigen su progresión pueden ser estudiados con biomarcadores. El objetivo general de la presente tesis fue estudiar el comportamiento de los biomarcadores en la fase preclínica de la enfermedad y, específicamente, el estudio de los efectos que la alteración del metabolismo del ß-amiloide tiene sobre la estructura cerebral y la cognición, aspectos para los que existe una intensa controversia. OBJETIVOS: 1. Cuantificar los niveles de ß-amiloide 1-42 (Aß 1-42), tau y tau fosforilada (p-tau) en LCR en: a) Sujetos portadores de mutaciones de Presenilina-1 (PSEN1+) asintomáticos y compararlos con controles no portadores y portadores enfermos. b) Sujetos cognitivamente sanos (descripción de perfiles de alteración). 2. Estudiar a lo largo del continuum de la EA, las asociaciones entre los diferentes biomarcadores en LCR y el rendimiento neuropsicológico. 3. Comparar el grosor cortical en RM en: a) PSEN1+ asintomáticos, PSEN1+ sintomáticos y sujetos sanos no portadores. b) Sujetos cognitivamente indemnes en función del perfil bioquímico en LCR y estudiar la relación entre el Aß 1-42 y el grosor cortical en dichas áreas. MÉTODOS: Estudio transversal y analítico. Marco: Hospital Clínic y Universitat de Barcelona. Muestra: 2 cohortes. a) Cohorte de Alzheimer familiar: Portadores de mutaciones de PSEN1. b) Cohorte de Alzheimer esporádico: todos los estadios del continuum de la EA, pero con especial énfasis en la EA preclínica. Evaluación clínica y neuropsicológica exhaustiva, adquisición de una RM de 3T con secuencias de RM estructural 3D y potenciadas en difusión (análisis con los sofwares Freesurfer y Fsl). Punción lumbar para determinación de Aß 1-42, tau y p-tau mediante ELISA. RESULTADOS: 1. En PSEN1+ los niveles de Aß 1-42 en LCR disminuyen durante la fase asintomática y se encuentran reducidos y estables desde la aparición de los primeros síntomas. Los niveles de t-tau y p-tau en LCR, por el contrario, se elevan sólo en los sujetos sintomáticos y correlacionan positivamente con la severidad clínica. 2. Las alteraciones de algún biomarcador en LCR afecta a un 45% de sujetos cognitivamente indemnes. Principalmente en sujetos de más edad más edad y a expensas de Aß 1-42). 3. Los niveles de biomarcadores en LCR se asocian con el rendimiento de memoria episódica a lo largo del continuum de la EA: Correlaciona con Aß 1-42 en los sujetos con quejas subjetivas de memoria (QSM) y con t-tau y p-tau en los sujetos con deterioro cognitivo ligero (DCL). No se encontraron correlaciones en controles sanos y sujetos con demencia. 4. En estadios preclínicos tempranos el grosor cortical aumenta en sujetos portadores de una mutación en PSEN1 en áreas diana de la EA y se encuentra disminuido desde los primeros síntomas de la enfermedad. 5. Los niveles patológicos de Aß 1-42 se asocian a un adelgazamiento cortical en las áreas vulnerables de la EA (precuneus y áreas temporoparietales de asociación). Sin embargo, la relación entre los niveles de Aß 1-42 y el grosor cortical en estas mismas áreas podría no ser lineal sino cuadrática debido a un engrosamiento cortical en aquellos sujetos que tienen niveles transicionales de Aß 1-42. CONCLUSIÓN: Nuestros datos corroboran que el descenso de Aß 1-42 es la alteración bioquímica más precoz y aportan como novedad más importante la definición de una fase preclínica temprana que probablemente anteceda a un depósito de ß-amiloide fibrilar significativo y que se caracteriza por un incremento del grosor cortical y aumento del tamaño de las estructuras subcorticales que podría traducir la presencia de una hipertrofia neuronal reactiva y/o inflamación.; Multimodal magnetic resonance imaging and cerebrospinal studies in preclinical familial and sporadic Alzheimer´s disease. Alzheimer's disease (AD) has been traditionally conceptualized as a clinicopathological entity, its definite diagnosis requiring the presence of a characteristic pathology together with clinical dementia. It is now possible through the use of reliable biomarkers that provide in-vivo evidence of the disease to study the cognitive changes and structural/biological processes in predementia and even preclinical stages. The main objective of this doctoral thesis was to study the effects of beta-amyloid deposition on brain structure and cognition in the preclinical stages of both sporadic and genetic AD. The cerebrospinal (CSF) analyses in genetic AD showed that in presymptomatic presenilin-1 (PSEN1) mutation carriers the CSF biomarkers were positively correlated with time to disease onset reaching floor levels by symptom onset. In sporadic AD, memory performance presents distinct associations in the AD continuum with the different CSF biomarkers, being related to ß-amyloid 1-42 (Aβ1-42) levels in patients with subjective memory complaints and to total tau and phospho-tau in mild cognitive impairment (prodromal AD). Furthermore, an increase in cortical thickness in typical AD areas was observed in presymptomatic PSEN1 carriers (with a median of -10 years to disease onset). This result was also found in cognitively preserved subjects with no mutations in which the mean Aβ1-42 levels presented transitional values (400-600pg/ml –cut off for normality 500 pg/ml). Overall, our data confirm that the decrease of Aß 1-42 in CSF is the earliest biochemical alteration. This preclinical stage, when amyloid is starting its deposition, is biologically active and has an influence in both cognitive performance and structural changes. The main novelty of this thesis is the characterization of this early preclinical phase, probably before there is significant fibrillar Aß deposition, which is characterized by an increase in cortical thickness and subcortical structures possibly due to the presence of a reactive neuronal hypertrophy and / or inflammation.

Balanç benefici/risc del contingut en polifenols i alcohol del vi: bases científiques dels efectes del consum moderat de vi sobre el sistema cardiovascular

Mon, 25 Feb 2013 10:41:28 GMT

Balanç benefici/risc del contingut en polifenols i alcohol del vi: bases científiques dels efectes del consum moderat de vi sobre el sistema cardiovascular Chiva Blanch, Gemma L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és avaluar els efectes de les fraccions del vi (alcohòlica i no alcohòlica -principalment polifenols-) sobre els principals factors de risc cardiovascular en 67 homes amb un elevat risc de patir malalties cardiovasculars. Es va realitzar un assaig clínic, aleatoritzat i creuat en el qual tots els participants van rebre en un ordre aleatori les tres intervencions: 30 gr d'alcohol / dia en forma de vi negre, la mateixa quantitat de polifenols en forma de vi negre desalcoholitzat i 30gr d'alcohol / dia en forma de ginebra, durant 28 dies cada intervenció. Es van avaluar els efectes al final de cada una de les tres intervencions sobre els biomarcadors cel•lulars i sèrics d’inflamació relacionats amb l'aterosclerosi, el metabolisme glucídic, el perfil lipídic i la pressió arterial. El consum moderat d'alcohol (intervencions amb vi negre i ginebra) van incrementar la interleucina (IL) -10 i van disminuir la monocyte-derived chemoquine (MDC). Els polifenols del vi negre (intervencions amb vi negre i vi negre desalcoholitzat) van disminuir les concentracions sèriques de la intercellular adhesion molecule (ICAM) -1, E-selectina i IL-6, i també inhibiren l'expressió del lymphocyte function-associated antigen 1 ( LFA-1) en els limfòcits T i la de Mac -1, SLex (CD15) i CCR2 en la superfície dels monòcits. Tant l'etanol com els polifenols del vi negre varen disminuir les concentracions circulants de l’antigen i el lligand del CD40, CD40, IL-16, monocyte chemoprotein (MCP) -1 i vascular cellular adhesion molecule (VCAM) -1. La concentració de glucosa en dejú es va mantenir constant al llarg de l'estudi, mentre que la concentració d'insulina plasmàtica i, en conseqüència, l'índex HOMA va disminuir després del vi negre i el vi negre desalcoholitzat. El colesterol HDL, l'apolipoproteïna AI i A-II van augmentar després de les intervencions amb vi negre i ginebra. La lipoproteïna (a) plasmàtica només va disminuir després de la intervenció amb vi negre. A més, la pressió sistòlica i diastòlica només van disminuir significativament després de la intervenció amb vi negre desalcoholitzat, canvis correlacionats amb un augment de la concentració plasmàtica d'òxid nítric. La pressió sistòlica i diastòlica van disminuir i l'òxid nítric va augmentar, encara que no significativament, després de la intervenció amb vi negre i també comparat amb la ginebra encara que tampoc significativament. El consum moderat de ginebra no va tenir cap efecte en la pressió arterial ni en la concentració plasmàtica d'òxid nítric. Per tant, els polifenols del vi negre disminueixen l'expressió de molècules d'adhesió leucocitàries i la pressió arterial, així com també milloren la resistència a la insulina mentre que tant l'alcohol com els polifenols del vi negre modulen els mediadors inflamatoris solubles en homes d'alt risc cardiovascular, conferint al vi negre més efectes protectors sobre la patologia cardiovascular que altres begudes alcohòliques.; "Benefit / risk balance of polyphenols and alcohol content of wine: scientific basis of the effects of moderate wine consumption on the cardiovascular system" The objective of this thesis is to evaluate the effects of the fractions of the wine (alcoholic and non-alcoholic, mainly polyphenols) on major cardiovascular risk factors in 67 men with at high risk of cardiovascular disease. We performed a clinical, randomized, crossover in which all participants received in a random order the following three interventions: 30 g alcohol / day as red wine, the equivalent amount of dealcoholized red wine and 30g alcohol / day as gin, for 28 days each intervention. The effects at the end of the three interventions on serum and cellular biomarkers of inflammation associated with atherosclerosis, glucose metabolism, lipid profile and blood pressure were evaluated. Moderate consumption of alcohol (red wine interventions and gin) increased interleukin (IL) -10 and decreased monocyte-derived chemoquine (MDC). Polyphenols in red wine (red wine and dealcoholized red wine interventions) decreased serum concentrations of intercellular adhesion molecule (ICAM) -1, E-selectin and IL-6, and inhibited the expression of lymphocyte function-associated antigen 1 ( LFA-1) on T lymphocytes and Mac -1, sLex (CD15) and CCR2 on the surface of monocytes. Both ethanol and wine polyphenols decreased circulating levels of CD40a, CD40L, IL-16, monocyte chemoprotein (MCP) -1 and vascular cellular adhesion molecule (VCAM) -1. The fasting blood glucose concentration was constant throughout the study, whereas the concentration of plasma insulin and consequently the HOMA index decreased after the red wine and the dealcoholized red wine interventions. HDL cholesterol, apolipoprotein AI and A-II increased after the intervention with red wine and gin. Lipoprotein(a) decreased only after the intervention with red wine. Moreover, the systolic and diastolic pressure significantly decreased only after the intervention with dealcoholized red wine, changes correlated with an increased plasma concentration of nitric oxide. In conclusion, red wine polyphenols modulate the expression of leukocyte adhesion molecules, insulin resistance and blood pressure, while both alcohol and red wine polyphenols modulate the soluble inflammatory mediators in men at high cardiovascular risk, conferring to red wine greater protective effects on cardiovascular diseases than other alcoholic beverages.

Caracterización de la disfunción vascular sanguínea y linfática en la cirrosis hepática: Evaluación de la inhibición del factor de crecimiento placentarioy del óxido nítrico como estrategias terapéuticas

Fri, 11 Jan 2013 11:31:10 GMT

Caracterización de la disfunción vascular sanguínea y linfática en la cirrosis hepática: Evaluación de la inhibición del factor de crecimiento placentarioy del óxido nítrico como estrategias terapéuticas Ribera Sabaté, Jordi El hígado cirrótico experimenta a lo largo de todo el desarrollo de la enfermedad una serie de cambios estructurales, debidos a la acumulación de matriz extracelular y a la inflamación crónica, que vuelven al tejido hipóxico. La hipoxia tisular provoca la liberación de agentes proangiogénicos, como VEGF-A, que aumentan la irrigación del tejido para compensar la falta de oxígeno. Además, muchas citoquinas sintetizadas por las células inflamatorias o por las células hepáticas estrelladas activadas, también tienen un alto poder angiogénico. Estos nuevos vasos son una puerta de entrada de más infiltrado inflamatorio, estableciéndose así un circuito que se retroalimenta entre angiogénesis e inflamación que lleva a perpetuar la enfermedad. En este contexto, las terapias antiangiogénicas clásicas dirigidas a bloquear VEGF o las vías de los receptores tirosina quinasa, han demostrado ser eficaces en disminuir el grado de angiogénesis, de fibrosis y de inflamación hepática, además de disminuir también la presión portal (Mejias et al., 2009; Tugues et al., 2007). Sin embargo, este tipo de terapias se han visto relacionadas con multitud de efectos adversos, como trombosis o hipertensión, ya que no sólo inhiben la angiogénesis patológica sino que también afectan a la vasculatura sana (Fischer et al., 2007; Wu et al., 2008). De manera que la necesidad de encontrar nuevas dianas terapéuticas más seguras destinadas a modular la angiogénesis en la cirrosis hepática sigue siendo uno de los objetivos de la investigación científica actual. Cuando la cirrosis pasa a ser descompensada, los pacientes cirróticos desarrollan importantes alteraciones en la homeostasis de los líquidos corporales que dan lugar a la acumulación de ascitis. La formación de ascitis es el trastorno más importante que presentan los pacientes cirróticos y constituye un fenómeno extraordinariamente complejo en el que se han descrito la implicación de diversos sistemas neurohormonales y sustancias endógenas capaces de regular el metabolismo renal de sodio y agua o la reactividad vascular (Arroyo and Jiménez, 2000). La probabilidad de fallecimiento a los 2 años en pacientes cirróticos, una vez que desarrollan ascitis, es del 40%. A pesar de la enorme relevancia clínica de este suceso, actualmente aun no se conocen con precisión todos los mecanismos moleculares implicados en la formación y mantenimiento de la ascitis en la cirrosis. El objetivo global de esta tesis doctoral fue el de investigar la implicación de la vasculatura, tanto sanguínea como linfática, en la patogenicidad de la cirrosis hepática. De manera específica, la tesis está dividida en dos estudios dirigidos a: I. Investigar el papel fisiopatológico del factor de crecimiento placentario (PlGF) en la angiogénesis, la inflamación y la fibrosis hepática. II. Caracterizar la funcionalidad y la estructura de la vasculatura linfática en la cirrosis e investigar su contribución a la formación de ascitis. Estudio I: Durante la progresión de gran cantidad de enfermedades hepáticas crónicas tiene lugar un proceso de neoangiogénesis hepática que agrava profundamente dichas patologías. Además, se ha demostrado que diversos factores angiogénicos también son capaces de activar diferentes subpoblaciones de células hepáticas estrelladas, estableciendo así un vínculo entre inflamación, angiogénesis y fibrosis hepáticas (Thabut et al., 2010; Semela et al., 2008). En este contexto, se ha demostrado que la administración de sunitinib y sorafenib a ratas cirróticas, dos inhibidores multidiana de receptores tirosina quinasa que actúan en las vías de señalización de PDGF y VEGF, conseguía disminuir el grado de angiogénesis, de fibrosis y de inflamación hepáticas, además de disminuir también la presión portal (Mejias et al., 2009; Tugues et al., 2007). Sin embargo, este tipo de terapias dirigidas a inhibir VEGF están asociadas a graves efectos adversos, como trombosis, hipertensión o una disminución de la densidad vascular en órganos sanos (Fischer et al., 2007), ya que VEGF también tiene importantes funciones en la angiogénesis fisiológica. Estudios recientes sugieren que las terapias enfocadas a inhibir el PlGF podrían tener un perfil de bioseguridad mucho más óptimo que las terapias antiangiogénicas clásicas (Fischer et al., 2007; Van de Veire et al., 2010). Esto es así porque la acción angiogénica de PlGF se reduce únicamente a situaciones patológicas (Autiero et al., 2003; Van Steenkiste et al., 2009). Resultados I: La cirrosis está asociada a una sobreexpresión de PlGF, tanto en humanos como en modelos experimentales. Cuando se bloquea la actividad de PlGF en cirrosis se consigue disminuir la angiogénesis hepática y en esplácnica, el infiltrado inflamatorio hepático, la fibrosis y la hipertensión portal; todo ello sin efectos adversos. Estudio II: Una de las complicaciones más severas durante la progresión de la cirrosis es la formación de ascitis, que está asociada con un incremento de la morbilidad y la mortalidad (Moore et al., 2003). Algunos de los mecanismos que contribuyen a la aparición y al mantenimiento de la ascitis son: 1) el incremento de la presión hidrostática intravascular, 2) el descenso de la presión oncótica en el plasma, 3) un aumento de la angiogénesis en el territorio esplácnico y 4) la retención renal de sal y agua (Gines et al., 2004; Van Steenkiste et al., 2009; Henriksen et al., 2005). Sin embargo, la función del sistema linfático en la patogénesis de la ascitis no está bien estudiada. En los pacientes cirróticos compensados, el sistema linfático ayuda a prevenir la aparición de ascitis reabsorbiendo el exceso de fluido, tanto en el hígado, como en las demás regiones de la zona esplácnica. Como consecuencia de esto aumenta el flujo linfático (Witte et al., 1969), lo que estimula la aparición de linfangiogénesis hepática (Tugues et al., 2005). A pesar de ello, este mecanismo compensatorio no es capaz de evitar la formación de ascitis en pacientes con cirrosis descompensada y esto hace hipotetizar que existe una disfunción del sistema linfático en los estadíos más avanzados de la enfermedad. Resultados II: En cirrosis, las células endoteliales linfáticas sobreexpresan eNOS y tienen una sobreproducción de NO que lleva a una pérdida de recubrimiento de los vasos linfáticos por células musculares lisas y a una disfunción del sistema linfático. Cuando se bloquea la actividad de eNOS se consigue recuperar el recubrimiento de vasos linfáticos por células musculares lisas, aumenta el drenaje del sistema linfático y disminuye el volumen de ascitis.; Study I: Placental growth factor (PlGF) is associated selectively with pathological angiogenesis, and PlGF blockade does not affect the healthy vasculature. Anti-PlGF is therefore currently being clinically evaluated for the treatment of cancer patients. In cirrhosis, hepatic fibrogenesis is accompanied by extensive angiogenesis. In this study, we evaluated the pathophysiological role of PlGF and the therapeutic potential of anti-PlGF in liver cirrhosis. Results I: PlGF was significantly up-regulated in the CCl4-induced rodent model of liver cirrhosis as well as in cirrhotic patients. Compared with wild-type animals, cirrhotic PlGF -/- mice showed a significant reduction in angiogenesis, arteriogenesis, inflammation, fibrosis, and portal hypertension. Importantly, pharmacological inhibition with anti-PlGF antibodies yielded similar results as genetic loss of PlGF. Notably, PlGF treatment of activated hepatic stellate cells induced sustained extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation, as well as chemotaxis and proliferation, indicating a previously unrecognized profibrogenic role of PlGF. In conclusion, PlGF is a disease-candidate gene in liver cirrhosis, and inhibition of PlGF offers a therapeutic alternative with an attractive safety profile. Study II: The lymphatic network plays a major role in maintaining tissue fluid homoeostasis. Therefore several pathological conditions associated with oedema formation result in deficient lymphatic function. However, the role of the lymphatic system in the pathogenesis of ascites and oedema formation in cirrhosis has not been fully clarified. The aim of this study was to investigate whether the inability of the lymphatic system to drain tissue exudate contributes to the oedema observed in cirrhosis. Results II: The cirrhotic (CH) rats had impaired lymphatic drainage in the splanchnic and peripheral regions compared with the control (CT) rats. LyECs isolated from the CH rats showed a significant increase in eNOS and nitric oxide (NO) production. In addition, the lymphatic vessels of the CH rats showed a significant reduction in smooth muscle cell (SMC) coverage compared with the CT rats. CH rats treated with L-NMMA for 7 days showed a significant improvement in lymphatic drainage and a significant reduction in ascites volume, which were associated with increased plasma volume. This beneficial effect of L-NMMA inhibition was also associated with a significant increase in lymphatic SMC coverage. In conclusion, the upregulation of eNOS in the LyECs of CH rats causes long-term lymphatic remodelling, which is characterised by a loss of SMC lymphatic coverage. The amelioration of this lymphatic abnormality by chronic eNOS inhibition results in improved lymphatic drainage and reduced ascites.

Artritis reumatoide y tabaco. Efecto del tabaco sobre la actividad, discapacidad y daño radiológico en la artritis reumatoide y su relación con los marcadores serológicos de la enfermedad

Tue, 11 Dec 2012 09:15:26 GMT

Artritis reumatoide y tabaco. Efecto del tabaco sobre la actividad, discapacidad y daño radiológico en la artritis reumatoide y su relación con los marcadores serológicos de la enfermedad Ruiz-Esquide Torino, Virginia La artritis reumatoide (AR) es la artropatía inflamatoria crónica más frecuente, afecta aproximadamente el 0.5% - 1% de la población general y causa una progresiva destrucción articular, discapacidad y disminución de la expectativa de vida. La etiología de la AR es desconocida y su patogenia solo parcialmente conocida al día de hoy. En los últimos años se han estudiado e identificado múltiples factores de riesgo para su desarrollo. Sabemos que intervienen factores genéticos y ambientales y que la interacción de ambos puede ser determinante en el desarrollo de la enfermedad. Entre los factores ambientales el tabaco ha sido ampliamente estudiado y actualmente se lo reconoce como el factor de riesgo no genético más importante para el desarrollo de AR, siendo este efecto particularmente importante en aquellos sujetos que presentan una susceptibilidad genética (presencia del epitopo reumatoide (ER)). Estudios más recientes ponen de manifiesto que el consumo de tabaco puede influir además en la expresión clínica de la enfermedad, determinar un curso evolutivo más grave y una mayor destrucción articular, aunque no todos los estudios son concordantes en estos últimos aspectos. El objetivo general de esta tesis fue analizar el efecto del consumo de tabaco en la expresión clínica y curso evolutivo de la artritis reumatoide en una cohorte de pacientes con artritis reumatoide de reciente comienzo. Para esto se llevó a cabo un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes con artritis reumatoide de inicio (menos de dos años desde el inicio de los síntomas). En ellos se analizaron las características epidemiológicas, clínicas, serológicas y radiológicas basales y periódicamente, cada tres meses, hasta los dos años de evolución. Estas variables fueron comparadas entre aquellos pacientes fumadores y los no fumadores. Se observó que los pacientes con AR fumadores son con mayor frecuencia son portadores del epitopo reumatoide, lo que sugiere la existencia de una relación genético-ambiental en el desarrollo de la AR. En nuestra serie no hemos podido observar relación entre el consumo de tabaco y la presencia de ACPA. Desde el punto de vista de la expresión clínica de la AR, los pacientes fumadores presentaron un debut de su enfermedad más temprano que los no fumadores. La actividad clínica y biológica de la enfermedad y discapacidad que presentaron tanto al momento del debut de la AR como tras dos años de seguimiento fueron similares entre fumadores y no fumadores. El tabaco no parece influir en la expresión clínica de la enfermedad (a corto plazo). En cuanto a la destrucción articular, el tabaco demostró ser un factor predictor independiente de destrucción articular, junto con el sexo femenino y la presencia del ER. No obstante la magnitud de este efecto sería moderada. La prevalencia de ACPA en la población sana, tanto si son fumadores o no lo son, es del 1.9%. En grandes fumadores el consumo de tabaco no determina una mayor producción de ACPA. Sin embargo los grandes fumadores con EPOC sí tendrían una mayor predisposición a la producción de ACPA, aunque a títulos bajos. La implicación y relevancia clínica de los mismos debe ser aún estudiada en mayor profundidad.

Molecular mechanisms of apoptosis induced by dexamethasone in chronic lymphocytic leukemia

Tue, 06 Nov 2012 08:51:24 GMT

Molecular mechanisms of apoptosis induced by dexamethasone in chronic lymphocytic leukemia Gomes Monteiro Lopes Baptista, Maria João Glucocorticoids are frequently included in the chemotherapy regimens administered to patients with CLL because they are potent immunosuppressant agents and because they are able to induce apoptosis in CLL cells. Although used from a long time, the molecular mechanisms by which glucocorticoids induce cell death in CLL cells are largely unknown. Interestingly, CLL cells from prognostic groups defined by the mutational load of the IGHV genes and the expression of ZAP70 seem to have different responses to glucocorticoids. The hypothesis in this thesis is that there are genes or proteins that determine the different response to glucocorticoids among the specific prognostic groups of patients with CLL. Sensitivity to dexamethasone was analyzed ex vivo in 50 CLL and compared according to IGHV mutational status and/or ZAP70 expression. The response was further compared by gene expression profiling (GEP) of selected cases. Expression of genes of interest was validated by quantitative reverse transcriptase PCR. Response to dexamethasone is higher in cases with unmutated IGHV/high ZAP70 expression and the levels of induction of the pro-apoptotic BIM gen correlate with the degree of cell death. The different levels of apoptosis induced by dexamethasone observed in the CLL groups defined by ZAP70 expression translate into different profiles of gene expression. These differences are mainly quantitative; cases with high ZAP70 expression show higher levels of gene induction/repression than cases with low ZAP70 expression. Specific analysis of genes of interest performed in a large series disclosed that baseline mRNA and protein expression levels of FKBP5, the co-chaperone of the glucocorticoid receptor, correlate with the extent of CLL cells apoptosis induced by the treatment with dexamethasone. Baseline FKBP5 levels are higher in samples from patients with high ZAP70 expression. GILZ is differentially induced by dexamethasone in ZAP70 expression groups of CLL, being higher in cases with high ZAP70 expression. Induction of GILZ correlates with induction of BIM and levels of apoptosis. Unmutated IGHV/high ZAP70 CLL cells exhibit better response to dexamethasone treatment, which is accompanied by a differential expression of genes involved in the glucocorticoid-receptor pathway and by an increased induction of genes related to apoptosis.; Los glucocorticoides son frecuentemente incluidos en la quimioterapia administrada a pacientes con leucemia linfática crónica (LLC), pues son potentes inmunosupresores e inducen la apoptosis de las células de LLC. Los mecanismos moleculares por los cuales los glucocorticoides inducen la apoptosis de las células de LLC son en gran parte desconocidos. Las células LLC de grupos pronósticos definidos por el estado mutacional de los genes IGHV y por la expresión de ZAP70 parecen tener diferentes respuestas a los glucocorticoides. La hipótesis de esta tesis es que hay genes o proteínas expresados de forma diferente en los grupos pronósticos de pacientes con LLC que determinan los diferentes niveles de apoptosis inducidos por los glucocorticoides. La sensibilidad al glucocorticoide dexametasona, se determino ex vivo en 50 muestras de pacientes con LLC y se comparo en función del estado mutacional de los genes IGHV y/o de la expresión de ZAP70. También se compararan los perfiles de expresión génica (GEP) de casos seleccionados. Los niveles de expresión de los genes de interés se validaran por QRT-PCR. La respuesta a la dexametasona es superior en los casos de LLC con genes IGHV no mutados/alta expresión de ZAP70. Los niveles de inducción del gen proapoptótico BIM se correlacionan con el grado de muerte celular. Los diferentes niveles de apoptosis inducida por dexametasona en los grupos de LLC definidos por la expresión de ZAP70 se traducen diferentes GEP. Las diferencias entre los GEP de cada grupo fueran principalmente cuantitativas, los casos con alta expresión de ZAP70 muestran niveles más altos de inducción/represión génica que los casos con baja expresión. Se observo que los niveles basales de ARNm y proteína de FKBP5, una cochaperona del receptor de los glucocorticoides, se correlacionan con el grado de apoptosis inducida por la dexametasona y que los niveles de FKBP5 son más elevados en los casos con alta expresión de ZAP70. GILZ induce diferencialmente por la dexametasona, observándose mayores inducciones en los casos con alta expresión de ZAP70. La inducción de GILZ se correlaciona con la inducción de BIM y con la magnitud de la apoptosis.

Diferencias de género en el abordaje de la patología cardiovascular: una aproximación desde la perspectiva de la asistencia médica urgente

Wed, 31 Oct 2012 11:10:34 GMT

Diferencias de género en el abordaje de la patología cardiovascular: una aproximación desde la perspectiva de la asistencia médica urgente Riesgo García, Alba Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de mortalidad en los países industrializados y tradicionalmente han sido consideradas una patología predominantemente masculina. Las mujeres con enfermedad cardiovascular han sido tratadas siempre a imagen y semejanza de los varones, pero en los últimos años diferentes estudios han puesto de manifiesto la existencia de notables diferencias tanto en la fisiopatología de la enfermedad como en la respuesta a los tratamientos y en la actitud de los profesionales ante estas patologías. Son muchos los estudios que describen estas diferencias en cuanto al manejo de las enfermedades cardiovasculares más prevalentes en las pacientes hospitalizadas. Hasta ahora no se ha indagado sobre si existen diferencias a nivel de la asistencia urgente en los servicios de urgencias. El objetivo de esta tesis es conocer si existen o no diferencias de género en el tratamiento de cuatro patologías cardiovasculares muy prevalentes en los servicios de urgencias españoles: dolor torácico, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular. Para ello llevamos a cabo 4 estudios distintos en los que se tomaron diferentes muestras poblacionales correspondientes a servicios de urgencias hospitalarios españoles. En general, las mujeres fueron de mayor edad y superior comorbilidad, eran más hipertensas, más diabéticas y con mayor prevalencia de valvulopatías, mientras que los varones presentaron más frecuentemente antecedentes de cardiopatía isquémica y tabaquismo. En el primer estudio, sobre el manejo del dolor torácico en urgencias, no encontramos a grandes rasgos, diferencias en el manejo de los pacientes que acuden por dolor torácico a un servicio de urgencias dependientes de su género. Las pocas diferencias encontradas en algún segmento de edad, sobretodo en relación con las pruebas diagnósticas solicitadas, no se debieron al diferente manejo sino a la dificultad física presentada por las pacientes para realizar determinadas pruebas diagnósticas. En el segundo estudio, sobre el manejo del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, los resultados obtenidos indican que no existen diferencias en el manejo de esta patología en los servicios de urgencias dato que contrasta trabajos publicados tanto en Europa como en EEUU, donde el tratamiento a nivel hospitalario es menos intenso para las mujeres. Tampoco se observan diferencias entre sexos en el tercer estudio, sobre el abordaje de la insuficiencia cardiaca aguda. La práctica totalidad de las escasas diferencias encontradas se pudieron justificar por el diferente perfil clínico de los pacientes: perfil isquémico con disfunción sistólica en varones y perfil hipertenso y disfunción diastólica en mujeres. Tras la corrección por estos factores las mujeres resultaban más tratadas con digoxina y con menos ingresos en cardiología. En el cuarto estudio, sobre el manejo de la fibrilación auricular (FA) en los diferentes niveles asistenciales de un área básica de salud, encontramos alguna diferencia que pudo ser parcialmente explicada por el diferente perfil clínico de los pacientes; las mujeres reciben más frecuentemente digoxina al estar la FA asociada con más frecuencia en ellas a la presencia de insuficiencia cardiaca y ser mayores. Pero otras no tienen una explicación aparente y pueden poner de manifiesto algunas desigualdades, como por ejemplo la menor valoración de las mujeres por parte de un cardiólogo o su menor conocimiento del tratamiento recibido. Tras la realización de esta tesis doctoral podemos concluir que no existen, a grandes rasgos, diferencias en el tratamiento inicial de estas cuatro patologías en los servicios de urgencias hospitalarios españoles. Aunque hemos encontrado variaciones para algún subgrupo de pacientes y para alguna patología en concreto, parece que estas diferencias no se basan en el género del paciente sino en el diferente perfil clínico que presenta.; “GENDER DIFFERENCES IN THE APPROACH OF CARDIOVASCULAR DISEASE: AN APPROXIMATION FROM THE PERSPECTIVE OF MEDICAL EMERGENCY” Cardiovascular disease is the leading cause of death in industrialized countries has traditionally been considered a predominantly male disease. Women with cardiovascular disease had always been treated in the image of men, but in recent years several studies have shown the existence of significant differences in the physiopathology of the disease and the response to treatment and the professional attitude to these pathologies. Many studies describe these differences in the management of cardiovascular disease more prevalent in hospitalized patients. Until now it has not been asked about whether there are differences at the level of emergency care in emergency departments. The aim of this thesis is to determine whether there are gender differences in the treatment of four highly prevalent cardiovascular disease in Spanish emergency services: chest pain, acute coronary syndrome without ST segment elevation, heart failure and atrial fibrillation. To do this we conducted 4 separate studies in which different population samples were taken for Spanish emergency departments. In general, women were older and had more comorbidity, were more hypertensive, more diabetic and higher prevalence of valvular disease, while men more often had a history of ischemic heart disease and smoking. In view of the results we can conclude that there are, broadly speaking, differences in the initial treatment of these four diseases in the Spanish hospital emergency departments. Although we found variations for some subset of patients and pathology in particular, it seems that these differences are not based on the gender of the patient, but in different clinical profile presented.

Derivats del (-)3-galat d'epigalocatequina com a nous inhibidors de la sintasa d'àcids grassos amb efectes antitumorals en models cel•lulars i animals de càncer de mama

Wed, 31 Oct 2012 08:11:47 GMT

Derivats del (-)3-galat d'epigalocatequina com a nous inhibidors de la sintasa d'àcids grassos amb efectes antitumorals en models cel•lulars i animals de càncer de mama Oliveras Serrat, Glòria La sintasa d’àcids grassos (FASN), enzim que realitza la síntesi de novo dels àcids grassos, es sobreexpressa en alguns càncers, sobretot en càncer de mama, i s’associa a un mal pronòstic. La seva regulació està relacionada amb la via de senyalització d’HER2, receptor cel.lular de membrana que pertany a la família dels receptors de creixement epidèrmic (HER), tot i que encara es desconeixen els mecanismes moleculars d’aquesta relació. El coneixement de la implicació del paper del metabolisme dels àcids grassos en la iniciació i la progressió del càncer de mama i el desenvolupament d’inhibidors farmacològics de l’activitat de FASN té un gran interès científico-mèdic. L’ús clínic d’inhibidors de FASN, com la cerulenina o el C75, presenten una baixa estabilitat i efectes col.laterals com l’anorèxia i la pèrdua de pes, ja que activen la Carnitina Palmitoil Transferasa 1 (CPT1), enzim regulador de la β-oxidació dels àcids grassos. Anteriorment el nostre grup va demostrar que el (-)-3-galat d’epigalocatequina (EGCG), un polifenol present en el té verd, inhibeix FASN, té efectes antitumorals i és més selectiu que la cerulenina i el C75 perquè no afecta la CPT1, i en conseqüència no produeix pèrdua de pes in vivo. L’ús terapèutic de l’EGCG com agent antitumoral es veu limitat per l’elevat valor de la IC50 (~ 150 >M) i també per la inestabilitat en condicions fisiològiques. En base a aquests resultats, en aquest treball es presenta el disseny d’una família de compostos polifenòlics relacionats estructuralment amb l’EGCG per millorar-ne la seva activitat antitumoral, la biodistribució i l’estabilitat. In vitro s’ha realitzat l’avaluació de l’activitat biològica i molecular d’aquests compostos per tal de valorar-ne l’especificitat, la capacitat inhibidora específica de FASN i l’activitat citotòxica en diferents models de càncer de mama. S’ha determinat que el compost G28UCM presenta una inhibició de l’activitat de FASN d’un 90% i una elevada citotoxicitat en cèl.lules de càncer de mama (IC50= 30 >M). Per altra banda, s’han analitzat les interaccions cel.lulars i moleculars del composta G28UCM en combinació amb les teràpies anti-HER existents (trastuzumab, lapatinib, erlotinib i cetuximab) en un model cel.lular de càncer de mama FASN/HER2 positiu. El G28UCM mostra un clar sinergisme farmacològic amb els fàrmacs anti-HER, trastuzumab, lapatinib i erlotinib, a diferència de l’EGCG que tant sols mostra additivisme amb el trastuzumab. A més al laboratori s’han desenvolupat models cel.lulars de càncer de mama resistents als fàrmacs anti-HER2, trastuzumab i lapatinib, i s’ha avaluat si el G28UCM té activitat antitumoral en aquests models cel.lulars. Els resultats obtinguts ens mostren que el G28UCM segueix mostrant activitat citotòxica amb les cèl.lules resistents als fàrmacs anti-HER2. In vivo, primer es va desenvolupar el millor model murí de carcinoma de mama FASN i HER2+ utilitzant els compostos inhibidors de FASN de referència EGCG i C75. Un cop establert el model animal es va caracteritzar l’activitat antitumoral i el perfil de toxicitat del compost seleccionat G28UCM. Es va obtenir una inhibició del creixement tumoral en un terç dels ratolins tractats amb el G28UCM, els quals no varen mostrar cap tipus de toxicitat (renal, hepàtica, cardíaca) ni pèrdua de pes. Aquests resultats proporcionen el fonament pel desenvolupament preclínic del G28UCM, ja sigui sol o en combinació amb les teràpies anti-HER existents en els tumors de mama que sobreexpressen HER2 i els que han progressat al tractament.; Fatty Acid Synthase (FASN), an enzyme responsible for the de novo synthesis of fatty acids is overly manifested in certain types of cancer, especially in breast cancer, and it is associated with a poor diagnosis. Its regulation is associated with the signalling of HER2, a cellular receptor belonging to the human epidermal growth receptors family. However, the molecular mechanisms associated with this relationship are not well understood. FASN inhibitors, such as cerulenin or C75, offers low levels of stability and present side effects, like anorexia and weight loss, since they activate Carnitina Palmitoil Transferasa 1 (CPT1), a regulator enzyme of fatty acids’ β-oxidation. Previously our research group has proven that epigallocatechin 3-gallate (EGCG), a polyphenol present in green tea, inhibits FASN, has anti-tumoral effects and since it does not affect CPT1, is more selective than both cerulenin and C75. The therapeutic use of EGCG as an anti-tumoral agent is limited by its high IC50 value, as well as by its instability in physiological conditions. Following these results, a family of polyphenol compounds structurally related to EGCG has been designed with the goal of enhancing its anti-tumoral activity, its biodistribution and its stability. In vitro, we evaluated the biological and molecular activity of these compounds to assessing their specificity, their FASN-specific inhibiting capacity and their cytotoxic activity in different models of breast cancer. G28UCM shows a 90% inhibition of FASN activity and a high cytotoxicity levels in breast cancer cells (IC50= 30 9M). Also, G28UCM were analyzed in combination with already existing anti-HER therapies (trastuzumab, lapatinib, erlotinib, and cetuximab) in a cellular model of FASN/HER2- positive breast cancer. G28UCM shows synergysm with trastuzumab, lapatinib, and erlotinib, as opposed to EGCG, which only shows additivism with trastuzumab. Further, we also developed cellular models of breast cancer, which were resistant to trastuzumab, and lapatinib, and assessed whether G28UCM presents anti-tumoral activity in said cellular models. G28UCM presents cytotoxic activity with anti-HER2 drug resistant cells. In vivo, the tumoral activity and the toxicity profile of G28UCM were characterized in the murine model of FASN and HER2+ breast carcinoma. The results showed an inhibition of tumor growth in mice treated with a third G28UCM and any toxicity or weight loss. In summary, our findings provide the basis for the pre-clinical development of G28UCM.

Estudi Happy Audit. Efectivitat de dues intervencions en la prescripció d'antibiòtics en infeccions del tracte respiratori en atenció primària a Espanya

Wed, 09 May 2012 07:25:59 GMT

Estudi Happy Audit. Efectivitat de dues intervencions en la prescripció d'antibiòtics en infeccions del tracte respiratori en atenció primària a Espanya Cots Yago, Josep Maria Introducció. Una tercera part de les consultes en atenció primària obeeixen a una malaltia infecciosa i en més de la meitat d'aquestes es deu a una infecció del tracte respiratori. Malgrat l'efecte marginal dels antibiòtics en la majoria de les infeccions respiratòries, la prescripció antibiòtica en aquestes infeccions és molt elevada. Material i mètodes. L’objectiu d’aquesta tesi va ser avaluar l’efectivitat d’un programa d’intervenció en la reducció de la prescripció antibiòtica en les infeccions del tracte respiratori. Es tracta d’un estudi multicèntric de garantia de qualitat abans-després fet en atenció primària amb metges de família de diverses Comunitats Autònomes d’Espanya. Tots els metges van enregistrar durant 15 dies en els mesos de gener i febrer de 2008 (fase preintervenció) tots els contactes amb infeccions del tracte respiratori, recollint en una plantilla les següents variables: edat, sexe, dies amb símptomes, signes i símptomes acompanyants, sospita etiològica, diagnòstic, antibiòtic prescrit, al•lèrgia a la penicil•lina, demanda d’antibiòtic i derivació a un altre nivell assistencial o no. Amb els resultats globals i de cada investigador es van realitzar les activitats d’intervenció que incloïen una reunió presencial amb presentació i discussió de resultats i diverses reunions de formació en guies d'infeccions del tracte respiratori, fullets d'informació per als pacients, taller en tests diagnòstics ràpids – tècniques antigèniques per a la detecció de l’estreptococ β-hemolític del grup A (StrepA) i test ràpid de proteïna C reactiva en sang capil•lar (PCR) – i provisió d’aquests tests diagnòstics ràpids a la consulta. Tots els metges participants en l'estudi a excepció de Catalunya van dur a terme tota aquesta intervenció (grup d’intervenció completa); en canvi, els metges catalans van realitzar la mateixa intervenció menys el taller en mètodes diagnòstics ni tampoc es van oferir els tests ràpids (grup d’intervenció parcial). En una segona fase es va repetir el mateix registre a començaments de l'any 2009 (fase postintervenció). A més, en aquest segon any es van incloure nous metges que van emplenar el mateix registre (grup control) sense fer cap intervenció. Es va efectuar una anàlisi de regressió logística multinivell considerant la prescripció antibiòtica com a variable dependent. Resultats. D’un total de 309 metges d’atenció primària que van fer el primer registre en el 2008, 281 van realitzar tota la intervenció i el segon registre (90,9%), dels quals 210 van fer la intervenció completa i 71 la intervenció parcial. El grup control el conformaren 59 metges. La infecció més freqüent va ser el refredat (40,2% de tots els casos) i el símptoma més freqüent fou la tos (75,4% dels casos). Es donaren antibiòtics en més del 85% dels casos en pneumònia, amigdalitis aguda, otitis mitjana aguda i sinusitis aguda. L’antibiòtic que més freqüentment es prescrigué va ser l’associació d’amoxicil•lina i àcid clavulànic, seguit d’amoxicil•lina. Els signes que més prediren prescripció antibiòtica abans de la intervenció foren exsudat amigdalar, otorrea i purulència de l’esput, observant-se més de divuit vegades més prescripció antibiòtica quan aquests es presentaren que quan no. La intervenció parcial no va modificar el percentatge de prescripció antibiòtica mentre que els metges que van realitzar la intervenció completa sí la van modificar, passant d’un 27,4% global a l’inici a un 16,9%, principalment en grip (passant del 3% el 2008 al 0,3% el 2009), refredat comú (2,9% a 0,7%), bronquitis aguda (62,3% a 30,2%) i faringitis aguda (18,8% a 5,1%). Aquests metges van donar menys pes a l’exsudat faringoamigdalar i a l’esput purulent com a predictors d’antibioteràpia. Els metges que empraren l’StrepA prescrigueren menys antibiòtics que aquells que no l’utilitzaren en la faringoamigdalitis i el resultat negatiu del test va ser el factor protector més important d’antibioteràpia (OR:0,008; IC95%: 0,004-0,014). Semblantment, la prescripció antibiòtica va ser menor en les infeccions del tracte respiratori inferior quan es va utilitzar la PCR (43,9% vs. 61,8%; p<0,001). Quan els valors de PCR foren inferiors a 10 mg/L es donaren antibiòtics en menys del 15% dels casos tant en la sinusitis com en les infeccions respiratòries baixes. A més, només els metges que van rebre la intervenció completa, però no els que van rebre la parcial, van modificar qualitativament la prescripció antibiòtica. Conclusions. Els resultats obtinguts en l’estudi Happy Audit confirmen que la participació activa dels metges d’atenció primària amb la realització de tests diagnòstics ràpids a la consulta s’acompanya d’una reducció dràstica d’antibiòtics en les infeccions del tracte respiratori, principalment en aquelles infeccions considerades majoritàriament virals.; Introduction. A third of primary care consultations are due to an infectious disease and more than half are caused by a respiratory tract infection. Despite the marginal effect of antibiotics in most respiratory infections, antibiotic prescriptions in these infections is very high. Material and methods. The objective of this thesis was to evaluate the effectiveness of an intervention program in reducing antibiotic prescribing in respiratory tract infections. This is a before-after quality assurance multicenter study carried out in primary care with family physicians in various regions of Spain. All doctors registered for 15 days in January and February 2008 (pre-intervention) all contacts with respiratory tract infections byfilling out a template containing the following variables: age, sex, days with symptoms, signs and symptoms accompanying, suspected etiology, diagnosis, prescribed antibiotic, penicillin allergy, antibiotic prescribed, demand of antibiotic, and referral to another setting of care or not.All physicians participating in the study with the exception of Catalonia carried out the whole intervention (full intervention group: guidelines, information brochures for patients CRP and strepA );conversely, Catalan doctors performed the same intervention excepted for the workshop on rapid tests andpoint-of-care tests were not provided (partial intervention group) without intervention. The same registry was repeated in early 2009 (postintervention). Moreover, in this second year new physicians were included who completed the same record (control group). We performed a multilevel logistic regression analysis considering antibiotic prescription as the dependent variable. Results. Out of a total of 309 primary care physicians who performed the first registry in 2008 and 281 completed the intervention and the second registry (90.9%).The most common infection was common cold (40.2% of all cases) and the most frequent symptom was cough (75.4% of cases). Antibiotics were given more than 85% of cases in pneumonia, acute tonsillitis, otitis media and acute sinusitis. The most frequently antibiotic prescribed was amoxicillin and clavulanate followed by amoxicillin. The signs that predicted more frequently the prescription of antibiotics before the intervention were tonsillar exudate, otorrhea, and sputum purulence (more than eighteen-fold more frequently if they were observed). The partial intervention did not alter the rate of antibiotic prescription while doctors assigned to the complete intervention reduced the prescription of antibiotics from an overall 27.4% before to 16.9% after the intervention. These physicians gave less weight to pharyngeal exudate and purulent sputum as predictors of antibiotic prescribing. Doctors who used StrepA prescribed fewer antibiotics than those who did not use it and negative test result was the most important protective factor for antibiotic prescription for pharyngotonsillitis (OR: 0.008, 95%CI: 0.004 to 0.014). Similarly, antibiotic prescribing was lower in the lower respiratory tract infections among ohysicians who used the CRP rapid test (43.9% vs. 61.8%, p <0.001). Conclusions.On the basis of the results of Happy Audit study we can assure that active participation of primary care physicians with the performance of point-of-care tests in the consultation is accompanied by a drastic reduction of antibiotics in respiratory tract infections, primarily in those considered as mainly viral infections.

Descripción y evaluación de los parámetros y patrones dermatoscópicos de las lesiones cutáneas no melanocíticas y su diagnóstico diferencial con el melanoma

Fri, 30 Mar 2012 10:44:37 GMT

Descripción y evaluación de los parámetros y patrones dermatoscópicos de las lesiones cutáneas no melanocíticas y su diagnóstico diferencial con el melanoma Zaballos Diego, Pedro La dermatoscopia es una técnica diagnóstica y no invasiva que permite observar estructuras de la epidermis y de la dermis que son invisibles a simple vista. La dermatoscopia ha demostrado incrementar la precisión diagnóstica del melanoma. En la práctica dermatológica, existen numerosos tumores no melanocíticos que deben ser tenidos en cuenta en el diagnóstico diferencial del melanoma y que deben ser caracterizados dermatoscópicamente. En la presente tesis, se describen los hallazgos dermatoscópicos de las siguientes lesiones no melanocíticas: queratosis liquenoides, dermatofibromas, angioqueratomas y granulomas piogénicos. El primer trabajo es el estudio publicado donde se han evaluado, dermatoscópicamente, un mayor número de casos de queratosis seborreicas en regresión a queratosis liquenoides. En dicho trabajo, se ha demostrado que la dermatoscopia es una técnica que permite aumentar la precisión diagnóstica de estas lesiones (100% con el uso de la técnica y sólo el 25%, sin ella) y que el patrón granular grueso azul-grisáceo o marrón-grisáceo es muy característico de este tipo de lesiones. En el segundo trabajo se ha estudiado la evolución de la transformación de las queratosis seborreicas en queratosis liquenoides, lo que ha permitido comprobar la hipótesis de que las queratosis liquenoides son un fenómeno regresivo que aparece en algunas lesiones intra-epidérmicas. Otra conclusión que se obtiene del estudio es que la dermatoscopia es una técnica que, no sólo puede mejorar nuestra precisión diagnóstica, sino que también puede ayudarnos a estudiar la evolución de lesiones dinámicas, como las queratosis liquenoides, y conocer mejor su etiopatogenia. El tercer trabajo es el estudio publicado en el que se ha evaluado dermatoscópicamente un mayor número de dermatofibromas (412). De entre los hallazgos más relevantes, destacan la presencia de estructuras vasculares en el 49.5% de los dermatofibromas, hallazgo no descrito anteriormente; la comprobación de que el patrón formado por un retículo pigmentado discreto en periferia y un parche blanco central es el más frecuente en los dermatofibromas, aunque con un porcentaje más discreto (35%); la existencia de 10 patrones nuevos asociados a los dermatofibromas, de entre los que destaca el patrón atípico, indistinguible del melanoma, en el 6% de los dermatofibromas. El cuarto trabajo es el estudio dermatoscópico publicado sobre angioqueratomas solitarios con un mayor número de casos recogidos (32). El estudio estadístico de las estructuras dermatoscópicas reveló que la estructura “lagunas oscuras” era la más característica del angioqueratoma solitario, con una sensibilidad del 93.8%, una especificidad del 99.1%, un valor predictivo positivo de 93.8% y un valor predictivo negativo del 99.1%. No se encontraron lagunas oscuras en ningún melanoma ni en ningún carcinoma basocelular. El patrón que demostró ser más característico fue el patrón 1, aunque estadísticamente no fue superior a la estructura aislada “lagunas oscuras”. La dermatoscopia ha demostrado ser especialmente útil en el diagnóstico del angioqueratoma solitario, un tumor que crea importantes dificultades diagnósticas en la clínica. Finalmente, el quinto trabajo es el estudio dermatoscópico publicado sobre granulomas piogénicos con un mayor número de casos recogidos (122). El estudio estadístico de las estructuras dermatoscópicas reveló que ninguna es 100% específica del granuloma piogénico; sin embargo, las estructuras “collarete blanquecino” y “líneas blancas en rail” demostraron una alta especificidad (91% y 81%, respectivamente). Existen 3 patrones que no se han hallado en los melanomas amelanóticos del estudio y que representan el 52% de los patrones de presentación de los granulomas piogénicos. Sin embargo, los autores del estudio consideramos que la biopsia o la exéresis de todos los granulomas piogénicos debe ser recomendada; puesto que, aunque los patrones descritos no se hayan encontrado en los melanomas del estudio, las estructuras que lo forman, sí; pudiéndose dar el caso de su coexistencia en un melanoma.; DESCRIPTION AND EVALUATION OF THE DERMOSCOPIC STRUCTURES AND PATTERNS OF NONMELANOCYTIC CUTANEOUS LESIONS AND THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS WITH MELANOMA Dermoscopy is an in vivo, non-invasive technique that has revealed a new dimension of clinical morphology in pigmented and non-pigmented skin lesions. Previous studies have demonstrated that the use of dermoscopy improves the clinical accuracy in diagnosing melanoma and other skin lesions and may be used to clarify patterns in order to differentiate benign from malignant lesions. This work includes five studies that tries to describe dermoscopically 4 non-melanocytic skin tumours (lichenoid keratoses, dermatofibromas, solitary angiokeratomas and pyogenic granulomas). In the first study, we evaluated dermoscopically 24 cases of seborrheic keratoses regressing to lichenoid keratoses that illustrate the intermediate stage of this phenomenon. The two most common dermoscopic patterns associated with lichenoid keratoses were the localized and diffused granular patterns that are characterized by the presence of brownish grey, reddish brown, bluish grey or whitish grey coarse granules. In the second work, we studied the natural evolution of 22 other cases of intermediate stage of the regression of seborrheic keratoses in lichenoid keratoses using sequential dermoscopy imaging in time and we observed the complete or partial disappearing of the seborrehic keratosis part in all lesions. This finding support the proposal that lichenoid keratosis represents a regressive response to a pre-existent epidermal lesion. In the third study, we evaluated dermoscopically 412 dermatofibromas. Ten dermoscopic patterns were observed. The most common pattern seen in our series (34.7% of cases) was central white patch and peripheral pigment network, but in 65.3% of the cases, dermatofibromas presented different patterns including simulators of melanoma. Moreover, we observed vascular structures in 49.5% of dermatofibromas. In the fourth work, we evaluated dermoscopically 32 solitary angiokeratomas and 224 other tumours. The dermoscopic structure known as “dark lacunas” and the pattern consisting of “dark lacunas plus whitish veil” demonstrated a high sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and reproducibility of solitary angiokeratomas. Finally, in the fifth study, we evaluated dermoscopically 122 pyogenic granulomas and 140 other reddish or pinkish tumours. Even though some dermoscopic patterns were useful in the recognition of pyogenic granulomas, dermoscopy does not substitute histology, mostly when vessels are present, since melanoma should not be ruled out. In conclusion, the present work confirms that dermoscopy is a helpful tool which may increase the clinician´s diagnostic accuracy of some non-melanocytic skin tumours and allows the observer to differentiate it from other cutaneous tumors, including malignant melanoma.

Porfiria cutánea tarda esporádica y familiar: estudio observacional de las características clínicas, bioquímicas y de los factores de riesgo

Wed, 28 Mar 2012 10:40:02 GMT

Porfiria cutánea tarda esporádica y familiar: estudio observacional de las características clínicas, bioquímicas y de los factores de riesgo Muñoz Santos, Carlos La porfiria cutánea tarda (PCT) es la porfiria más frecuente y existen dos tipos: la forma esporádica y la forma familiar. Ambas suelen presentarse con fragilidad cutánea o ampollas en zonas fotoexpuestas. Clásicamente la PCT puede asociarse con otras enfermedades, entre ellas la diabetes mellitus. El objetivo principal del presente estudio es describir detalladamente las características clínicas, bioquímicas y los factores de riesgo de esta porfiria en ambos sexos de nuestra población. De esta forma podremos actualizar la sintomatología, diagnosticar mejor casos de presentación clínica atípica y detectar características que nos puedan predecir la posible existencia de un caso familiar o la posible asociación con diabetes. Se trata de un estudio observacional retrospectivo de pacientes diagnosticados de PCT en el Servicio de Dermatología del Hospital Clínic que han acudido para control durante el periodo 2004-2008. Primero se realiza revisión de las características clínicas, datos de laboratorio, datos genéticos y factores de riesgo de porfiria, comparando entre sexos y entre formas familiares y adquiridas. Posteriormente se seleccionan pacientes con PCT controlados estrictamente durante al menos 10 años y se analiza si han desarrollado trastornos del metabolismo de la glucosa (GMA) y se comparan las mismas variables de la primera fase junto con otras relacionadas con el riesgo de diabetes. Los principales resultados obtenidos han sido: 1)- Las mujeres presentaron con más frecuencia hipertricosis facial (84.8%; p=0,004), afectación de áreas diferentes a manos y cara (33,3%; p= 0,008) y prurito (27,3%; p=0,041) respecto de los hombres; 2)- De nuestros pacientes, 11,8% no presentaron el inicio clínico típico, siendo la hipertricosis e hiperpigmentación facial la manifestación más frecuente en estos casos; 3)- El análisis de los factores de riesgo mostró una alta prevalencia de infección por virus de la hepatitis C (65,8%) y abuso de alcohol (59,9%), siendo ambos mucho más frecuentes en los hombres (p< 0,001); 4)- En el análisis multivariante, la ausencia de infección por virus de la hepatitis C fue el único factor predictor de la presencia de formas familiares (odds ratio, 0.05; 95% intervalo confianza, 0.006-0.46); 5)- Se han identificado 33 pacientes (41%) con GMA, de los cuales 27 (82%) habían desarrollado estos trastornos un largo periodo después del diagnóstico de la PCT (media= 12,7 años); 6)- En el análisis bivariante, estos pacientes habían presentado cifras medias significativamente más altas de ferritina sérica en el momento del diagnóstico de la PCT (651 vs. 405 ng/mL, p= 0.005), una mayor frecuencia de ferritina persistentemente elevada (52% vs. 15%, p de tendencia < 0,001) y una prevalencia más alta de historia familiar de diabetes (48% vs. 15%, p= 0.004); 7)- En el análisis multivariante, la ferritina persistentemente elevada [odds ratio (OR), 10,66, 95% intervalo confianza (CI), 1,95-58,19, p= 0,006] y la historia familiar de diabetes (OR 4,82, CI 95%, 1,34-17,33, p= 0,016) continuaron asociándose significativamente con la presencia de GMA. En conclusión, las formas de presentación atípica de la PCT deben ser tenidas en cuenta de cara a prevenir un retraso en el diagnóstico. En nuestra población, la ausencia de infección por VHC en un paciente con PCT debe hacernos sospechar una forma familiar. La hiperferritinemia persistente parece ser un biomarcador de riesgo de desarrollo de diabetes en la PCT, probablemente en el contexto de la sobrecarga férrica y la inflamación hepática. Una estricta monitorización a largo plazo del metabolismo de la glucosa y de la ferritina sérica puede ser aconsejable en el seguimiento rutinario de los pacientes con PCT.; Porphyria cutanea tarda (PCT) occurs in both sporadic and familial forms and mostly presents with skin fragility and blisters. An association between porphyria cutanea tarda (PCT) and glucose metabolism alterations (GMA) is widely reported. This is a retrospective study including 152 Spanish patients with PCT attending the Porphyria Unit of the Hospital Clinic of Barcelona, Spain, in the period 2004–2008. A subset of 81 patients with a strict long-term follow-up was further selected to analyse the association with GMA. Our main results are: women more frequently had facial hypertrichosis (84.8%; p = 0.004), affected areas other than the hands and face (33.3%; p = 0.008), and pruritus (27.3%; p = 0.041) compared with men. Of our patients, 11.8% did not present the typical clinical onset of the disease, with facial hypertrichosis and hyperpigmentation the more frequent complaints. Analysis of risk factors showed a high prevalence of hepatitis C virus infection (HCV, 65.8%) and alcohol abuse (59.9%), both being more frequent in men (p < 0.001). HCV infection was the only risk factor that showed differences between the sporadic and familial forms in the logistic regression model (odds ratio, 0.05; 95% confidence interval, 0.006-0.46). Patients who developed GMA had significantly higher mean serum ferritin at diagnosis (651 vs. 405 ng/mL; P = 0.005), a higher prevalence of persistently elevated serum ferritin (52% vs. 15%; P < 0.001 for trend) and a higher prevalence of family history of DM (48% vs. 19%; P = 0.004). In multivariate analysis, persistently elevated serum ferritin [odds ratio (OR) 10.66, 95% confidence interval (CI) 1.95–58.19; P = 0.006] and family history of DM (OR 4.82, 95% CI 1.34–17.33; P = 0.016) remained significantly associated with the presence of GMA. In conclusion, atypical forms of presentation of PCT should be considered in order to prevent delayed diagnosis. In our population, the absence of HCV infection in a patient with PCT may suggest a possible familial case. Persistent hyperferritinaemia seems to be a risk biomarker of GMA in patients with PCT. Strict long-term monitoring of serum glucose and ferritin may be advisable in the routine follow-up of patients with PCT.

Utilidad del MELD y el sodio pretrasplante en el pronóstico del trasplante hepático a corto plazo

Wed, 28 Mar 2012 07:44:09 GMT

Utilidad del MELD y el sodio pretrasplante en el pronóstico del trasplante hepático a corto plazo Londoño Hurtado, Maria Carlota El MELD y el sodio sérico son factores pronósticos en la cirrosis, pero no queda claro su papel en la evaluación del pronóstico en lista de espera para trasplante hepático y en tras el mismo. El objetivo de la presente tesis doctoral es evaluar la utlidad del MELD y el sodio sérico en la valoración pronóstica del paicente cirrótico antes y después del trasplante hepático. En el primer estudio se incluyeron 308 pacientes en lista de espera para trasplante hepático durante un periodo de 5 años encontrando que el MELD y el sodio sérico fueron los únicos factores independientes de supervivencia a los 3 y 12 meses de la inclusión en lista de espera, pero la adición del sodio al MELD no mejoró su capacidad para predecir el pronóstico. En el segundo estudio se incluyeron 241 pacientes trasplantados durante un periodo de 3 años con el objetivo de evaluar el papel de la hiponatremia al momento del trasplante sobre el pronóstico post-trasplante hepático. En este estudio se encontró que los pacientes con hiponatremia al trasplante presentaron un mayor número de complicaciones neurológicas, infecciones e insuficiencia renal durante el primer mes post-trasplante hepático. Además la supervivencia a los 3 meses postrasplante fue significativamente más baja en los pacientes con hiponatremia. De los resultados de la presente tesis doctoral se puede concluir lo siguente: 1) En pacientes con cirrosis la presencia de hiponatremia se asocia con mayor número de complicaciones tras el trasplante hepático. 2) La presencia de hiponatremia pre-trasplante hepático se asocia con una menor supervivencia a los 3 meses post-trasplante hepático. 3) El MELD y el sodio son predictores independiente de supervivencia en lista de espera para trasplante hepático. 4) La adición del sodio sérico al MELD no mejoró su capacidad en la predicción de la supervivencia en lista de espera.

Prevalença i factors associats a la presència d´esteatosi hepàtica no alcohòlica en població general

Fri, 23 Mar 2012 08:50:33 GMT

Prevalença i factors associats a la presència d´esteatosi hepàtica no alcohòlica en població general Auladell i Llorens, Mª Antònia L’esteatosi hepàtica es caracteritza per l’acumulació de vacuoles de greix en el citoplasma dels hepatòcits, tractant-se d’una lesió, en principi poc greu i generalment detectada en pacients alcohòlics crònics. Fins a la instauració de l’ecografia hepàtica, l’esteatosi era un trastorn que només es diagnosticava mitjançant la realització d’una biòpsia hepàtica en subjectes que tenien una hepatomegàlia, amb o sense alteracions bioquímiques suggestives de malaltia hepàtica. Des de començament dels anys vuitanta s’ha descrit una lesió hepàtica, indistingible de l’associada a l’alcohol, que inclou un ampli ventall de patrons que inclouen l’esteatosi hepàtica simple, l’esteatohepatitis pròpiament dita amb vacuoles grasses, canvis necroinflamatoris i un grau variable de fibrosi que finalment, pot progressar fins desenvolupar una cirrosi hepàtica en subjectes sense un consum significatiu d’alcohol. L’esteatosi hepàtica no alcohòlica (EHNA) s’ha associat a factors, com ara, l’obesitat, diabetis tipus 2, dislipèmia, consum de diversos fàrmacs (amiodarona, estrògens, corticoides i tamoxifè) i amb l’anomenada síndrome metabòlica (SM), síndrome constituïda per un conjunt d’alteracions metabòliques, com ara l’obesitat, diabetis tipus 2, dislipèmia i hipertensió arterial. Existeixen diversos estudis, especialment en els darrers anys, que han avaluat la prevalença d’esteatosi hepàtica en la població general. Aquesta, com es veurà desprès, és cada vegada més prevalent, fins i tot en països on fins fa pocs anys la seva prevalença era molt baixa. En aquest sentit, un dels primers estudis es va portar a terme a Itàlia, on destaca la seva grandària, ja que es va realitzar sobre una mostra de quasibé 7000 subjectes del nord d’Itàlia. En aquest estudi la lesió hepàtica més prevalent va ser l’esteatosi (33% dels subjectes amb un consum excessiu d’alcohol), però l’estudi ecogràfic només es va realitzar en aquells casos que presentaven alteracions clíniques ó analítiques suggestives de malaltia hepàtica. Aquests mateixos autors, van publicar uns anys més tard, els resultats d’un altre treball, on es revisa de nou la prevalença i els factors de risc associats a l’esteatosi en la mateixa sèrie de pacients i van concloure que l’esteatosi hepàtica és molt prevalent (20%) en la població general i s’associa amb els diferents components de la SM, de manera que l’EHNA podria ser el component hepàtic de la SM. Fins ara, en el nostre país, només s’ha portat a terme un estudi en el qual s’ha intentat realitzar una aproximació epidemiològica a l’esteatosi hepàtica, determinant de manera prospectiva la seva prevalença, diagnosticada mitjançant una ecografia abdominal, en 1703 homes laboralment actius i estudiant la seva relació amb el consum d’alcohol i d’altres factors de risc com l’obesitat, definida per un índex de massa corporal (IMC) >30, la hipercolesterolèmia i la hiperglicèmia, trobant-se que el 13,8% complia criteris ecogràfics d’infiltració grassa. L’anàlisi mitjançant regressió logística va identificar que, el consum d’alcohol superior a 40 g/dia, l’edat, l’obesitat i els valors augmentats de glicèmia, colesterol i gammaglutamiltransferasa (GGT) com els principals factors associats a la presència d’esteatosi hepàtica en aquesta població. Més recentment s’ha publicat un estudi poblacional, que va incloure 420 pacients diagnosticats d’esteatosi hepàtica no relacionada amb l’alcohol entre l’any 1980 i l’any 2000, en diversos centres sanitaris de caràcter primari, secundari i terciari a Minesota, en que es defineix amb exactitud la morbiditat i mortalitat associades a aquesta malaltia. Els pacients tenien una edat mitjana de 49 anys, 2/3 eren obesos i tenien hipertrigliceridèmia, un 36% eren hipertensos, un 26% diabètics i un 36% presentaven una glicèmia basal alterada. El seguiment mig d’aquests malats va ser de 8 anys. En aquest període de temps un 13% dels pacients van morir, la qual cosa suposa una mortalitat superior a l’esperada en la població general (RR 1,34, p=0.03). Els factors predictors de mortalitat van ser, en l’estudi multivariant, l’edat, la presència de cirrosi, i de forma sorprenent, una glicèmia basal alterada. La malaltia hepàtica va ser la tercera causa de mort d’aquests pacients, per darrera de les neoplàsies i de la cardiopatia isquèmica, i això contrasta amb la població general, en la qual les malalties hepàtiques són la tretzena causa de mortalitat. Concretament, durant el període de seguiment, un 5% dels pacients van ser diagnosticats de cirrosi, un 3% van presentar complicacions i 7 pacients van morir en relació a la seva hepatopatia crònica de base (1,7%). La patogènia de l’EHNA es coneix només parcialment, encara que sembla ser multifactorial. La teoria patogènica més estesa és la del doble impacte, en quèl, d’entrada hi hauria una resistència a la insulina (RI) perifèrica amb la consegüent acumulació de greix en el fetge i el segon, un estrès oxidatiu crònic que comporta una apoptosi i/o necrosi hepatocel•lular, inflamació i fibrosi. Com es veu, el principal factor de risc per desenvolupar una EHNA és l’obesitat. És de tots conegut l’augment cada vegada més gran de persones obeses en la població general, fins el punt que les autoritats sanitàries ho consideren un dels principals problemes de salut per als pròxims anys, de manera que sigui un dels problemes prioritaris als quals s’ha d’intervenir i investigar. A més, els malalts amb EHNA amb sobrepès i/o obesitat tenen una major predisposició a desenvolupar una esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) i un percentatge d’aquests cap a formes més greus d’hepatopatia. Per tot això, avui en dia, s’estan dissenyant diferents índexs per determinar la possible progressió de la malaltia cap a formes més greus. Un dels primers va ser el índex HAIR, establert per Dixon per tal d’establir aquells malalts amb EHNA i obesitat que poden evolucionar a formes més greus. El índex HAIR inclou la hipertensió arterial (HTA), RI i un valor elevat de alaninaminotransferasa (ALT). Es considera que un pacient presenta una alta probabilitat de desenvolupar NASH quan presenta un índex HAIR ³ 2. De totes maneres, no s’ha d’implicar a l’obesitat de manera aïllada, sinó en el context de la SM, la qual cosa fa encara més necessari un pla d’actuació per corregir els factors desencadenants. A partir d’aquest índex, s’han establert altres índexs on combinen diferents criteris clínics i analítics que serveixen, tant per identificar subjectes amb la malaltia com per identificar aquells on la malaltia pot progressar. Per això, es va pensar que seria interessant estudiar aquests possibles índexs amb la finalitat de poder oferir eines pràctiques als professionals per identificar aquests subjectes i facilitar la seva pràctica clínica habitual. La SM, constituïda per la presència en un mateix subjecte d’una sèrie de factors, tals com l’obesitat, HTA, dislipèmia o intolerància a la glucosa està augmentant en els últims anys. Per definir la SM existeixen diversos criteris, els més utilitzats dels quals són els de l’Organització Mundial de la Salut (OMS), els de l´Adult Treatment Panel III (ATPIII) del National Cholesterol Education Program (NCEP) i els de la Federació Internacional de la Diabetis (IDF). Els criteris de l’OMS requereixen que el pacient presenti alguna alteració del metabolisme hidrocarbonat, bé sigui com a diabetis, tolerància anormal a la glucosa o RI. A tot això s’hi ha de sumar com a mínim, dos dels següents criteris: HTA (>140/90 mmHg), obesitat (IMC≥30kg/m2), hipertrigliceridèmia (≥150mg/dl) ó valors de lipoproteïnes d’alta densitat del colesterol (cHDL) (<35 mg/dl en homes i <40 mg/dl en dones) i microalbuminúria (≥20ng/min). Aquesta definició dóna molta importància a les alteracions del metabolisme hidrocarbonat i a la RI com elements necessaris per al diagnòstic de la SM. Els criteris de l’ATP-III del NCEP es basen en la presència d’obesitat abdominal (>88 cm en les dones i > 102 cm en els homes), hipertrigliceridèmia (≥150mg/dl), valors plasmàtics baixos de c-HDL (<35mg/dl), HTA (≥130/85 mmHg) i glicèmia alterada en dejú (≥110mg/dl). Com es pot observar, els criteris del NCEP ATP-III són més clínics i de més fàcil aplicació que els de l’OMS, però els resultats d’alguns estudis demostren que els criteris NCEP ATP-III sobreestimen la presència de la SM. D’altra banda els criteris de la NCEP ATP-III no es correlacionen amb els que s’utilitzen com element fonamental del diagnòstic de RI. Els criteris de l’IDF utilitzen com a criteri principal el perímetre abdominal (≥94 cm en el homes o ≥80 cm en les dones). Aquest criteri principal determina la RI i és imprescindible la seva presència a més de dos o més dels següents components, HTA (≥130/85 mmHg), glicèmia (≥100 mg/dl), c-HDL (<40 mg/dl homes i <50 mg/dl dones), i triglicèrids (>150 mg/dl). A causa de la importància que té la SM, i la discrepància entre els diversos models, es va pensar que podria ser de molta utilitat analitzar cadascun d’ells entre tots els subjectes, veure quin d’ells defineix millor la SM, quina concordança hi ha entre ells i la relació entre la SM i l’EHNA. Fins a l’actualitat no s’ha portat a terme cap estudi d’aquestes característiques a l’Atenció Primària i en base poblacional en el nostre medi, per això, la seva realització podria tenir un impacte social, sanitari i econòmic molt important, ja que ens permetria estimar la presència real d’un problema de salut silent, amb conseqüències potencialment greus, però que en part, es poden evitar mitjançant una intervenció precoç. Aquestes característiques definitòries (alta prevalença i possibilitat d’intervenció precoç) fan de l’EHNA un problema de salut que hauria de ser abordat des de l’Atenció Primària però que sembla estar infravalorat i també infradiagnosticat. Aquest és el marc en el qual es va integrar el present projecte: estimar la prevalença i la quantificació de l´infradiagnòstic en la població general. OBJECTIUS 1. Conèixer la prevalença de l’esteatosi hepàtica no alcohòlica en subjectes adults de població general, mitjançant la realització d’una ecografia hepàtica. 2. Descriure les característiques associades d’aquests subjectes en base a : variables sociodemogràfiques, antecedents de malaltia hepàtica i factors de risc associats. 3. Influència del consum moderat d’alcohol sobre l’esteatosi hepàtica no alcohòlica. 4. Avaluar la influència de cada un dels components que formen la síndrome metabòlica i el risc de patir una esteatosi hepàtica no alcohòlica. 5. Identificar quins dels índexs existents que determinen la progressió de la malaltia diagnostiquen millor l’esteatosi hepàtica no alcohòlica i a la vegada, quins subjectes poden evolucionar a la cronicitat i els factors que afavoreixen la progressió.

Estudi de la regeneració miocàrdica en la miocardiopatia alcohòlica i la seva relació amb el dany funcional i estructural miocàrdic, activació d’apoptosi i activitat miostatina

Thu, 24 Nov 2011 11:21:27 GMT

Estudi de la regeneració miocàrdica en la miocardiopatia alcohòlica i la seva relació amb el dany funcional i estructural miocàrdic, activació d’apoptosi i activitat miostatina Lluís Padierna, Meritxell Es planteja la següent HIPÒTESI DE TREBALL que: 1. En els pacients amb MCP alcohòlica amb major grau de lesió miocàrdica, existeix un cert grau de regeneració miocàrdica que actua com a mecanisme compensador. 2. La miostatina té un efecte regulador sobre l’apoptosi i la regeneració en la MCP alcohòlica. 3. L’acció de la miostatina es pot veure influenciada de forma directa per l’efecte tòxic de l’alcohol, que n’incrementa la seva activitat. 4. L’alcohol té un efecte propi directe sobre els fenòmens d’apoptosi i regeneració i sobre l’expressió de miostatina al miocardi: actua com a potenciador de l’apoptosi, inhibidor de la regeneració i, a més, regula l’expressió de la miostatina que influeix sobre l’apoptosi i la regeneració. Aquest estudi es du a terme en mostres d’explants miocàrdics humans obtinguts durant el procés de donació d’òrgans per a trasplantament. Amb aquestes mostres es realitza un estudi cas-control els objectius del qual són: 1. Estudi de la presència de regeneració miocàrdica mitjançant: A.- L’estudi immunohistoquímic de l’antigen nulear Ki67. B.- La quantificació de l’activitat telomerasa amplificada per PCR (protocol TERT). 2. Estudi de la presència d’apoptosi miocàrdica mitjançant la tècnica immunohistoquímica TUNEL. 3.- Valoració immunohistoquímica de l’activitat miostatina com a factor regulador de la regeneració miocàrdica. 4.- Correlació dels paràmetres de regeneració miocàrdica amb: 4.1.- Paràmetres de consum d’alcohol: comparació amb un grup d’hipertensos no consumidors d’alcohol i amb un grup de controls sans. 4.2.- Funció ventricular i grau de miocardiopatia dels grups. 4.3.- Presència d’apoptosi miocàrdica. 4.4.- Activitat miocàrdica de miostatina. Els resultats obtinguts en els estudis que conformen la present tesi doctoral, ens permeten extreure les següents CONCLUSIONS: 1) Els individus afectes de miocardiopatia, independentment de la seva etiologia, presenten una major estimulació de la regeneració miocàrdica com a mecanisme compensatori enfront el dany miocàrdic. Aquest fet es reflecteix en un augment significatiu de l’expressió de l’antigen nuclear Ki67 en miocardiòcits de donants afectes de miocardiopatia de divers origen respecte als controls sans. 2) En la nostra experiència, l’expressió de TERT no ha resultat un bon marcador per a estudiar la regeneració miocàrdica, essent indetectable la seva expressió en totes les mostres estudiades en aquest treball. 3) Els individus afectes de cardiopatia, independentment del seu origen, presenten un augment significatiu de l’índex d’apoptosi mesurat per la tècnica TUNEL. 4) El grup d’alcohòlics i el d’hipertensos presenten unes activitats de BAX i BCL-2 superiors a les del grup de controls sans. Quan hi ha cardiopatia estructural aquests valors són encara més elevats, essent els individus amb miocardiopatia alcohòlica els que presenten major activitat dels mecanismes proapoptòtics. 5) Els individus afectes de miocardiopatia alcohòlica presenten un menor increment de l’expressió de Ki67 respecte els altres afectes de cardiopatia. Aquest fet reflecteix que l’alcohol inhibeix, per una altra banda, la proliferació miocàrdica. 6) Els individus afectes de cardiopatia, independentment del seu origen, presenten un increment significatiu de l’expressió de miostatina. Els individus amb miocardiopatia alcohòlica són els que en mostren major expressió. Aquest fet, juntament amb el menor increment de l’expressió de Ki67 que presenten els individus amb miocardiopatia alcohòlica respecte els altres individus afectes de cardiopatia, posa en rellevància que l’alcohol exerceix una sobreregulació de l’activitat de la miostatina. De manera global, es pot concloure que l’alcohol té un efecte diferencial sobre els processos de regeneració, apoptosi i activitat de la miostatina, reflectint així que la fisiopatologia de la miocardiopatia alcohòlica és complexa, multifactorial i amb molta interrelació dels processos esmentats.; Chronic effect of alcohol on the myocardium may induce increase of apoptosis as well as inhibition of myocyte proliferation through increased myostatin activity. We hypothesize that this imbalance would induce a clear loss of total myocyte volume and progressive cardiac dysfunction. We evaluated myocyte proliferation response in the heart of chronic alcoholic donors with telomerase activity (TERT) compared to Ki-67 nuclear expression, the activity of myocyte miostatin and myocardial apoptosis. Heart samples were prospectively obtained from organ donors on life support. We included donors with 1) High lifetime alcohol consumption, 2)Longstanding hypertension , 3) Other causes of CMP (valve, coronary or idiopathic) and 4) Previously healthy donors . Groups 2 and 3 were subdivided according to the presence of CMP. Evaluation comprised parameters of ethanol consumption, left ventricular (LV) function by chest X ray and 2-D echocardiography and histology and immunohistochemical studies. Conclusions: Toxic myocardial effects of alcohol produce myocyte loss through apoptosis, but also inhibit myocyte proliferation through an up-regulation in myostatin expression. The final result is a net loss in ventricular myocyte mass, and progressive ventricular dysfunction. Inhibition of the myocardial myostatin activity as well as reduction in myocyte apoptosis could be future useful approaches in alcoholic CMP. Heart Ki-67 proliferation activity increases in organ donors with CMP, independently of its origin. Alcoholics presented non-significant lower myocyte proliferation capacity compared to the other groups of CMP. TERT activity was not a useful marker of proliferation in this model. Ki-67 is a better procedure to evaluate proliferation than TERT expression in alcohol–induced heart damage.

Prevalencia, fenotipo clínico y neuropatológico del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2

Mon, 21 Nov 2011 08:46:40 GMT

Prevalencia, fenotipo clínico y neuropatológico del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 Gaig Ventura, Carles Las mutaciones en el gen LRRK2, en especial la G2019S, parecen ser una causa relativamente frecuente de enfermedad de Parkinson (EP).Mutaciones en este gen se detectan en el 5-6% de los casos con EP familiar y en el 1-2 % de los casos esporádicos de diferentes poblaciones occidentales. La mutación R1441G del gen LRRK2 también es una causa frecuente de parkinsonismo en el País Vasco. Las hipótesis del presente trabajo son: 1) En Cataluña las mutaciones G2019S y R1441G del gen LRRK2 son causa de parkinsonismo tanto familiar como esporádico, 2) Las manifestaciones clínicas motoras y no motoras del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 son heterogéneas, y 3) El sustrato neuropatológico del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 es heterogéneo y determina el fenotipo clínico. En relación a estas hipótesis, los objetivos son: 1) Determinar la frecuencia de las mutaciones G2019S y R1441G del gen LRRK2 en pacientes con diagnóstico clínico de EP en un hospital terciario de Barcelona, 2) Definir el fenotipo clínico de los pacientes con EP portadores de una mutación en el gen LRRK2, y 3) Determinar la presencia de las mutaciones G2019S y R1441G del gen LRRK2 en cerebros diagnosticados de EP, de parkinsonimo degenerativo, o de degeneración lobar frontotemporal, y estudiar las características clínicas y patológicas de los casos portadores de una mutación en este gen. Los resultados y conclusiones son: 1) La frecuencia de mutaciones en el gen LRRK2 en pacientes con EP que atienden a una consulta especializada en un hospital terciario de Barcelona es del 5,3%, siendo la mutación G2019S la más frecuente (el 4,3% de los pacientes son portadores). La mutación R1441G es más infrecuente (0,7%). 2) Las mutaciones en el gen LRRK2 son más frecuentes en casos familiares de EP (un 9,6% de los casos son portadores) que en casos esporádicos (un 3,4% son portadores). Hasta en un 43,7% de los pacientes con mutaciones en el gen LRRK2 no existen antecedentes familiares de parkinsonismo. 3) Las características clínicas de los síntomas motores y no motores del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 es indistinguible de los observados en la EP clásica. 4) Las alteraciones neuropatológicas del parkinsonismo asociado a la mutación G2019S del gen LRRK2 son heterogéneas. Si bien el sustrato neuropatológico más frecuente es la patología tipo Lewy, describimos un caso que confirma que uno de los fenotipos neuropatológicos asociados a la mutación G2019S es la degeneración nigral inespecífica sin inclusiones distintivas. 5) No hemos detectado mutaciones en el gen LRRK2 en cerebros asociados a otro tipo de enfermedad neurodegenerativa diferente a la EP, como la demencia por cuerpos de Lewy, la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica. Su existencia habría que considerarla probablemente excepcional o coincidental.; LRRK2 G2019S mutation is a frequent cause of Parkinson’s disease (PD). This mutation is present in 5-6% of familial PD cases and 1-2 % of sporadic PD patients. LRRK2 R1441G is frequent in PD patients from the Basque country. We hypothesize that 1) In Catalonia, the G2019S and R1441G mutations are frequent in patients with familial as well as sporadic parkinsonism. 2) Clinical features in LRRK2-related parkinsonism are heterogeneous 3) The neuropathological substrate of LRRK2-related parkinsonism is pleomorphic and determines the clinical phenotype. We aim to assess 1) The frequency of the G2019S and R1441G mutations in patients with a clinical diagnosis of PD in Barcelona 2) The clinical phenotype of PD patients carrying a LRRK2 mutation, and 3) The presence of LRRK2 G2019S and R1441G mutations in brains diagnosed of PD, other neurodegenerative parkinsonism, as well as frontotemporal lobar degeneration, and assess the clinical and neuropathological features of those cases carrying a LRRK2 mutation. Results and conclusions: 1) LRRK2 mutations are frequent in PD patients from Barcelona (5.3% of them). The G2019S mutation is more frequent (4.3%) than the R1441G mutation (0.7%). 2) LRRK2 mutations are more frequent in familial PD cases (9.6% of them) than in sporadic cases (3.4%). Family history of parkinsonism is absent in up to 43.7% of patients with LRRK2 mutations. 3) Clinical features of motor and non-motor symptoms of LRRK2-related parkinsonism is indistinguishable from those of classical PD. 4) The neuropathological phenotype of LRRK2 G2019S-related parkinsonism is heterogeneous. Although the most frequent neuropathological substrate is Lewy boby type pathology, we describe a patient with non-specific nigral degeneration and the G2019S mutation. 5) We have not been able to identify LRRK2 mutations in brains of a neurodegenerative disease other than PD (e.g Lewy bodies dementia, Progressive supranuclear palsy or Multiple system atrophy). Presence of LRRK2 mutations in these neurodegenerative diseases would be exceptional or coincidental.

Riesgo de recurrencia ganglionar y valoración evolutiva en pacientes con carcinoma de mama en estadios precoces y sometidas a la biopsia selectiva del ganglio centinela

Fri, 18 Nov 2011 10:45:19 GMT

Riesgo de recurrencia ganglionar y valoración evolutiva en pacientes con carcinoma de mama en estadios precoces y sometidas a la biopsia selectiva del ganglio centinela Domènech Vilardell, Anna ANTECEDENTES DEL TEMA: El estado ganglionar axilar es el factor pronóstico más importante para determinar la supervivencia y la recurrencia en el carcinoma de mama, puesto que es conocido que la afectación axilar en estas pacientes, disminuye la supervivencia a los 5 años del 85-95 % al 55-70 % y conlleva a que presenten metástasis a distancia con más frecuencia . De todos modos, la introducción y amplia utilización del cribado mamográfico está aumentando la detección de tumores incipientes en pacientes con tumores ocultos, localmente invasivos o in situ, situación que ha llevado a una disminución del tamaño medio de las lesiones detectadas, a un aumento en la frecuencia de detección de carcinomas in situ y, finalmente, a una menor afectación ganglionar de la axila. Estas pacientes, que presentan tumores pequeños precozmente detectados, son aquellas que se van a beneficiar de la técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC). Si la biopsia es negativa, la linfadenectomía axilar (LDNA) se puede evitar con la consecuente disminución de la morbilidad. HIPÓTESIS: En los casos de BSGC negativa se evita la LDNA sin aumentar las recidivas axilares; en los casos de BSGC positiva existen factores que predicen la afectación del resto de ganglios axilares; la linfogammagrafía indica los territorios linfáticos que hay que abordar en cada paciente. OBJETIVOS: Valorar la consolidación de la técnica; analizar los factores predictores de la extensión ganglionar metastásica de la axila; conocer el drenaje linfático de cada paciente y valorar la necesidad de abordar los GC de la cadena mamaria interna (GC-MI). METODOLOGÍA: Estudio retrospectivo de la base de datos prospectiva, del servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitari de Bellvitge, de GC en pacientes con carcinoma de mama. RESULTADOS: La BSGC es una técnica precisa en la estadificación de los carcinoma de mama T1T2N0 sin aumentar la recidiva axilar; el tamaño de la metástasis en el GC y el número de GC positivos están relacionados con la presencia de metástasis en otros ganglios de la linfadenectomía axilar; el abordaje de los GC-MI mejora la estadificación y el manejo terapéutico. CONCLUSIONES: La BSGC se consolida como técnica segura en la estadificación axilar de las pacientes con carcinoma de mama, ofreciendo en los casos de negatividad del GC un control axilar del 100% a los 5 años de seguimiento. Dos factores estadísticamente relacionados con la presencia de metástasis en otros ganglios de la LDNA cuando el ganglio centinela axilar es positivo son el tamaño de la metástasis en el GC y el número de GC positivos. La BSGC-MI debería realizarse para obtener resultados que en un futuro permitan determinar si los cambios que conlleva en el tratamiento adyuvante incrementan las tasas de supervivencia o no. No obstante, podría evitarse en situaciones especiales en las que el riesgo es superior al beneficio.; Patients with beast cancer (BC) in early stages benefit from the sentinel lymph node biopsy (SLNB). If SLNB is negative, axillar lymph node dissection (ALND) can be avoided, resulting in a decrease of morbidity. Hypothesis: In cases of negative SLNB, ALND can be avoided without an increase in axillary recurrences; in cases of positive SLNB there are factors that predict the extent of metastatic involvement of the axilla; preoperative lymphoscintigraphy allows visualization of extraaxillary drainage. Aims: To determine: the accuracy of the technique; which preoperative factors could predict the presence of metastases in non-sentinel lymph nodes (non-SLNs), when positive-SLN; the evolution of patients with internal mammary chain (IMC) drainage whether the IMC-SLN was biopsied or not, as well as the clinical implications of the IMC-SLNB in early BC patients in whom the pre-surgical lymphoscintigraphy showed IMC lymphatic drainage. Methods: This is a retrospective analysis of patients with invasive BC included in a prospective SLNB database of the Department of Nuclear Medicine of the University Hospital of Bellvitge, who had conservative surgery and SLNB performed on them. Results: The SLNB is an accurate technique in the axillary stratification of T1T2N0 breast tumours; the probability of finding metastatic involvement of the axilla is statistically related to the size of the SLN metastases and the number of positive SLN; IMC-SLNB improves nodal staging in BC but has little impact on adjuvant treatment. Conclusions: SLNB is an accurate technique in the axillary stratification of patients with BC, offering in the cases of negative SLNB a safe axillary control after a 5-year follow-up. Two factors statistically related to metastatic involvement of the axilla are the size of the SLN metastases and the number of positive SLN. IMC-SLNB should be performed in order to determine in the future whether the changes in the chemotherapeutic regimes will improve the survival rates in this high-risk subgroup of breast cancer patients or not.

La influencia de la relación de pareja en la capacidad funcional en mujeres diagnosticadas de síndrome de fatiga crónica. Un peregrinaje de lo físico a lo psico-socio-físico

Thu, 17 Nov 2011 08:47:48 GMT

La influencia de la relación de pareja en la capacidad funcional en mujeres diagnosticadas de síndrome de fatiga crónica. Un peregrinaje de lo físico a lo psico-socio-físico Blázquez Montenegro, Alícia Relacionándolo con las ideas de John Gottman y Robert Levenson, y col. (Gottman, 1993; Levenson y col., 1994), así como otros autores (Smith y Friedermann, 1998; Heffner y col., 2004); en una enfermedad crónica como el síndrome de fatiga crónica (SFC) no sólo el bienestar físico y psicológico están relacionados entre si, sino que las relaciones interpersonales son importantes en el contexto de la salud física y psicológica. Por ello, las relaciones de apoyo cercanas tendrían una influencia sustancial en la adaptación de estos pacientes a su estilo de vida restringido y a la participación en tratamientos concretos (Chowance y Binik, 1982; Radley y Green, 1986, Cordingley y col., 2001). Características interpersonales (satisfacción en la pareja), así como intrapersonales (personalidad) son importantes en la adaptación a una patología crónica, lo cual tiene una implicación a largo plazo para la salud física (Kiecolt-Glaser y Newton, 2001; Roisman y col., 2007). La capacidad funcional en pacientes con SFC estaría deteriorada y limitaría no sólo la vertiente física sino también aspectos psicológicos y sociales. De igual modo, componentes psicosociales tendrían importancia en el paciente diagnosticado de SFC y podrían, incluso, estar asociados a mayor fatiga y deterioro físico (Silver y col., 2002). En el contexto familiar, el medir de forma más específica en mujeres con SFC estos componentes permitiría ver, no sólo si la pareja influye en la fisiología de la paciente sino también si existe una relación entre parámetros funcionales de la enferma y el bienestar de su entorno inmediato. Se escogió la capacidad funcional medida a través de una prueba de esfuerzo monitorizando la respuesta cardioventilatoria para demostrar esta interacción (Blazquez y col., 2010b; 2020c). Así pues, el objetivo principal fue confirmar la interrelación entre la capacidad funcional de pacientes con SFC y aspectos psicosociales y llegar a cuantificarla y definirla. Eso justificaría un mayor uso de intervenciones psico-socio-físicas. Teniendo en cuenta que las necesidades expresadas por los pacientes no están sólo relacionadas con la sintomatología física sino principalmente con malestares psicosociales (como, por ejemplo, cambios durante el ciclo vital familiar o la aparición de una disfunción sexual en el subsistema marital), el tratamiento para el SFC debería ser multidisciplinar (Goudsmit y col., 2009; Hurwitz y col., 2010). Entrelazando dichos aspectos quizás se podría aumentar el éxito de los tratamientos no farmacológicos (Powell y col., 2001). Por ello, una vez confirmada la importancia de incluir un tipo de intervención que contemple lo psico-socio-físico, se propuso la terapia a través de la danza y el movimiento, la cual ya había demostrado su eficacia con pacientes con fibromialgia pero hasta el momento no con SFC (Bojner-Horwitz y col, 2003; Horwitz y col., 2006; Blazquez y col., 2010d).

Significado clínico de los autoanticuerpos en pacientes con síndrome de Sjögren primario

Fri, 01 Jul 2011 10:35:19 GMT

Significado clínico de los autoanticuerpos en pacientes con síndrome de Sjögren primario Nardi, Norma Nelly El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de sequedad ocular (xeroftalmía) y bucal (xerostomía), debido a la infiltración de las glándulas lagrimales y salivares por células linfoplasmocitarias. Estos infiltrados originan una destrucción progresiva de las glándulas exocrinas, con la consiguiente disminución de las secreciones glandulares y la aparición de sintomatología relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperactividad de los linfocitos B periféricos es el principal dato inmunológico presente en el SS.

Estudio de los efectos de los agentes vasodilatadores sobre el intercambio de gases y la hemodinámica pulmonar, en las enfermedades respiratorias crónicas

Tue, 28 Jun 2011 09:52:50 GMT

Estudio de los efectos de los agentes vasodilatadores sobre el intercambio de gases y la hemodinámica pulmonar, en las enfermedades respiratorias crónicas Blanco Vich, Isabel La hipertensión pulmonar (HP) es una de las complicaciones más relevantes de las enfermedades respiratorias crónicas, especialmente en la historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), más concretamente en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es bien conocido que su presencia se asocia a una supervivencia menor y a una mayor utilización de recursos sanitarios. La prevalencia de HP en las enfermedades respiratorias no es insignificante, se estima entorno el 50% o incluso en un porcentaje mayor en los pacientes con enfermedad avanzada. A pesar de que desde hace mucho tiempo las enfermedades respiratorias están consideradas como una de las causas más frecuentes de HP, hasta fechas relativamente recientes no se han comenzado a identificar los mecanismos patogenéticos que la producen. Estudios realizados en la última década han identificado al endotelio pulmonar y a su alteración funcional como el elemento central de la patogénesis de la HP en las enfermedades respiratorias crónicas. El potencial uso de agentes que modulan la función endotelial podría ser útil para el tratamiento de la HP en esta condición. Hasta ahora, su tratamiento ha sido desalentador. En el presente trabajo de tesis se evalúa un posible abordaje terapéutico de la HP, a través de la vía del óxido nítrico, en las dos enfermedades respiratorias que más frecuentemente desarrollan esta complicación, la EPOC y la FPI. Los tratamientos específicos como los empleados en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina-1 o inhibidores de PDE-5) podrían ser de utilidad al actuar sobre la disfunción endotelial. Sin embargo, antes de considerar la realización de estudios controlados de eficacia de la terapia específica de la HAP para el tratamiento de la HP asociada a las enfermedades respiratorias crónicas es preciso realizar estudios de seguridad en los que se evalúe con detalle el efecto de estos fármacos sobre el intercambio gaseoso puesto que existen evidencias que apuntan a la posibilidad de que estos fármacos empeoren el intercambio de gases al inhibir la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hasta que no exista información suficiente sobre la seguridad y eficacia de estos fármacos en las enfermedades respiratorias crónicas no es aconsejable emplearlos. La presente Tesis explora la seguridad y eficacia de estos tratamientos mediante estudios fisiológicos detallados que evalúan el efecto agudo de fármacos de la vía del óxido nítrico en las dos enfermedades respiratorias que más comúnmente asocian HP, tanto en reposo como durante el esfuerzo. Adicionalmente, en la tesis se ha realizado otro estudio que explora la respuesta fisiológica durante la prueba de marcha de seis minutos (PM6M) puesto que el impacto que puede tener la HP en la tolerancia al ejercicio podría ser significativo. La disfunción de los mecanismos de adaptación cardiopulmonar condiciona un menor rendimiento durante el ejercicio y esta disminución en la tolerancia al esfuerzo constituye el síntoma más frecuente en estas enfermedades respiratorias crónicas. La PM6M es la prueba que más frecuentemente se usa en la práctica clínica para evaluar a pacientes con HP dado que sus resultados se correlacionan con el pronóstico, el estado hemodinámico y la clase funcional. Del mismo modo, la PM6M es la variable principal de la mayoría de ensayos clínicos que evalúan la respuesta a la terapia específica en pacientes con HAP. El interés científico del estudio radica en la información que proporciona acerca de la limitación en la tolerancia al esfuerzo en la PM6M en la FPI, puesto que si los mecanismos que la condicionan difieren de los de la HAP, su aplicabilidad en la evaluación de la eficacia del tratamiento de la HP en esta enfermedad podría ser distinta.; In recent times, studies in the current debate about the use of new targeted therapy for pulmonary arterial hypertension (PAH) in the forms of pulmonary hypertension (PH) associated with respiratory diseases are limited. Before carrying out long-term clinical trials, it is necessary to evaluate the effectiveness of specific treatments for PAH in PH associated with chronic respiratory diseases, in order to perform pilot studies to evaluate its safety, specifically on gas exchange. The development of these studies is necessary based on numerous precedents indicating that vasodilating drugs worsen arterial oxygenation, particularly in COPD, due to inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Consequently, in the first two papers of this thesis it has been assessed in detail gas exchange -using the technique of inert gas elimination- to analyse and quantify the effects on ventilation-perfusion distributions, as a tool that provides the most accurate information on hypoxic pulmonary vasoconstriction. In the studies, it has been emphasised the behaviour during exercise, as in chronic respiratory diseases, exercise shows greater increase in pulmonary arterial pressure, which can contribute to limit exercise tolerance. In addition, the six minute walk test is one of the most commonly exercise test used test to assess therapeutic efficacy in PAH. For this reason, the third study analysed in detail changes in different variables involved in the physiological response to exercise in interstitial lung diseases, as no information is available in the literature.

Contribución de los distintos métodos diagnósticos a la estratificación del riesgo post-infarto de miocardio

Fri, 10 Jun 2011 11:50:57 GMT

Contribución de los distintos métodos diagnósticos a la estratificación del riesgo post-infarto de miocardio Mont Girbau, Lluís La disfunción ventricular, las arritmias ventriculares o la isquemia residual son factores que condicionan la supervivencia y la aparición de nuevos accidentes coronarios tras el infarto de miocardio. Para conocer el riesgo de un determinado paciente y valorar la indicación de las técnicas de revascularización se han utilizado diferentes pruebas diagnósticas; sin embargo existe cierta controversia sobre si se deben practicar de forma sistemática. Los estudios realizados hasta el momento no son concluyentes y sugieren que las pruebas incruentas no aportan suficiente información pronóstica adicional a la obtenida de variables clínicas y electrocardiográficas y su realización no justifica el aumento de coste que producen. El presente estudio se planteó con los siguientes objetivos: (1) Identificar las variables clínicas que permiten conocer el pronóstico tras la fase aguda del infarto de miocardio. (2) Conocer los parámetros obtenidos mediante pruebas incruentas que aportan información pronóstica independiente, complementando la obtenida de las variables clínicas. (3) Determinar si la información obtenida del cateterismo mejora la predicción pronóstica realizada a partir de las variables clínicas y de las exploraciones incruentas. (4) Establecer la mejor pauta diagnóstica utilizando diversas pruebas. MATERIAL Y METODOS: De 495 pacientes consecutivos ingresados en la Unidad Coronaria con el diagn6stico de infarto agudo de miocardio, 295 tenían menos de 65 años, sobrevivieron a la fase aguda del infarto y aceptaron ser incluidos en el estudio. De ellos 7 se perdieron en el seguimiento, por lo que la población estudiada se compone de 288 pacientes, de los cuales 16 fallecieron durante el seguimiento de un año. A su ingreso se recogieron datos sobre su historia previa y sobre la exploración física. Se practicó un electrocardiograma diariamente y se iniciaron las determinaciones de enzimas cardiacos. Entre el 4º y 5º día se practicó un ecocardiograma en modo M y bidimensional (231 pacientes), entre los días 8º y 10º se realizó un registro del electrocardiograma de 24 horas (204 pacientes), una ventriculografía isotópica con tecnecio para el cálculo de la fracción de eyección (120 pacientes) y un cateterismo cardiaco izquierdo que incluyó la medición de presiones endocavitarias, la práctica de angiografía en dos proyecciones y coronariografía selectiva. Al mes del alta se realizó una prueba de esfuerzo en bicicleta ergométrica limitada por síntomas y una gammagrafía con talio-201 (193 pacientes). Los objetivos del análisis estadístico fueron la identificación de las variables capaces de predecir la muerte por un lado y la isquemia grave por otro. Para cada uno de los objetivos se practicó un análisis univariado estudiando un total de 63 variables. A continuación se realizaron diversos análisis de regresión logística de tipo escalonado, incluyendo en el primero las variables clínicas y comparando en los siguientes las variables clínicas con las variables obtenidas de las diversas pruebas diagnósticas. Asimismo se trazaron curvas ROC de sensibilidad Y especificidad para cada una de las ecuaciones de regresión. RESULTADOS. Predicción de muerte: Las variables clínicas que aportaron información pronóstica independiente fueron la existencia de diabetes, bloqueo bifascicular e infarto de miocardio previo al actual. Al añadir a estas variables la fracción de eyección isotópica, ésta tuvo valor pronóstico independiente así como también la presencia de más de 10 extrasístoles ventriculares por hora o taquicardia ventricular en el Holter, la presión arterial sistólica máxima alcanzada en la ergometría, la fracción de eyección angiográfica y el número de vasos coronarios afectados. Al realizar un análisis de regresión logística incluyendo las variables clínicas y las variables derivadas de las pruebas incruentas, tan sólo la diabetes y la fracción de eyección alcanzaron valor pronóstico independiente. Al comparar todas las pruebas simultáneamente, la diabetes, la fracción de eyección y el número de vasos fueron las variables con valor pronóstico independiente de muerte cardiaca. Predicción de isquemia grave: Se consideró como segundo objetivo del análisis la predicción de eventos isquémicos graves no letales considerando como tales la necesidad de revascularización antes del alta, la angina inestable que requiriera reingreso, o el reinfarto no letal. Del presente análisis se excluyeron 7 pacientes sometidos a cirugía por presentar lesiones del tronco común y 15 pacientes que fallecieron sin eventos isquémicos previos. Ninguna de las variables derivadas de las exploraciones no invasivas aportó información pronóstica de eventos isquémicos graves. El análisis de regresión logística mostró que las dos variables clínicas con valor predictivo independiente eran la presencia de angina post-infarto precoz y la existencia de infarto previo. Al añadir la regresión la variable “número de vasos afectados” ésta aportó información independiente. CONCLUSIONES: (1) Las variables clínicas con valor predictivo independiente de muerte cardiaca fueron la diabetes, el bloqueo bifascicular y el infarto previo. (2) De entre las pruebas incruentas analizadas el ecocardiograma y la gammagrafía cardiaca con talio no aportaron información pronóstica independiente de muerte. Asimismo, la información obtenida del Holter y la ergometría fue redundante con la aportada por la fracción de eyección. (3) La información obtenida del cateterismo cardiaco contribuyó de forma independiente a la predicción del riesgo, mejorando la información obtenida de las variables clínicas y de las pruebas no incruentas. (4) Las únicas variables que contribuyeron de forma independiente a la predicción de accidentes isquémicos no letales fueron la angina post-infarto precoz, el infarto previo y el número de vasos.; The value of non-invasive methods in adding useful information to establish the prognosis in survivors of myocardial infarction is still under debate. Therefore we undertook the present investigation to analyze if non-invasive tests and cardiac catheterization added independent prognostic information to simple clinical variables. In 288 survivors of a myocardial infarction (MI) a cardiac catheterization was performed the 10th day after admission. An M-mode and bidimensional echocardiogram was obtained in 231 patients, left ventricular technetium ventriculography in 120 patients and Holter recording in 204 patients. One month after discharge, patients underwent a symptom limited exercise test with ergometric bicycle and an exercise and rest thallium gammagraphy. The first end-point was cardiac death. The variables that showed significant differences in the univariate analysis were entered in successive stepwise logistic regression analysis including the clinical variables and the results of one different test each time. Among the clinical variables, the presence of diabetes mellitus, the existence of bifascicular bundle branch block or previous myocardial infarction showed independent prognostic value for death. Isotopic ejection fraction, ventricular arrhythmias in the Holter, the systolic pressure during exercise test, the angiographic ejection fraction and the number of diseased vessels also showed independent prognostic value. When the clinical variables and all the non-invasive tests were analyzed together, the presence of diabetes mellitus and the ejection fraction were the only variables that showed independent prognostic value. When the variables "number of diseased vessels" was included in the analysis, it also showed independent value. The second end-point was the presence of severe non-fatal ischemia during the follow-up. Among the clinical variables, the early post-myocardial infarction angina and the existence of a previous myocardial infarction were the only ones that showed independent predictive value of severe ischemia. From the tests performed, on1y the number of diseased vessels added independent prognostic value to the equation obtained from the clinical variables. In conclusion the practice of a technetium ventriculography, exercise test or Holter can add some prognostic information for cardiac death to the one obtained from the clinical variables, although the practice of several tests did not improve the prediction. On the other hand non-invasive tests do not seem useful in predicting new several non-fatal ischemic events.

Alteracions vasculars pulmonars induïdes per l’exposició a fum de tabac en un model animal de MPOC

Tue, 07 Jun 2011 09:12:21 GMT

Alteracions vasculars pulmonars induïdes per l’exposició a fum de tabac en un model animal de MPOC Ferrer Andrés, Elisabet Existeixen evidències de que els canvis en la funció de la circulació pulmonar, que tenen lloc en la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), tenen el seu origen a la lesió de la cèl.lula endotelial i estan causats pel consum de tabac. No obstant això, el desenvolupament d'hipertensió pulmonar s'associa a la presència de hipoxèmia en les fases més greus de la malaltia. La nostra hipòtesi és que el fum de tabac és el factor iniciador del procés i que la combinació del fum de tabac i hipòxia té un paper crític en la patogènesi de la hipertensió pulmonar a la MPOC. Tenint en compte aquests antecedents, el present projecte té dos objectius. 1: Desenvolupar un model experimental en cobai de malaltia pulmonar induïda per l'exposició al fum de tabac, dirigit a avaluar els mecanismes patogènics de les alteracions de la circulació pulmonar. 2: Estudiar els efectes de l'exposició a fum de tabac i la hipòxia crònica, com estímuls separats i / o combinats, sobre la pressió arterial pulmonar (PAP) i el remodelat vascular pulmonar en el mateix model animal. Per a això, es realitzaran 2 estudis: Estudi 1) 35 cobais exposats a 7 cigarrets / dia, 5 dies a la setmana per un període de 3 (n = 15) i 6 mesos (n = 20). Un grup control (n = 17) s'exposarà falsament durant el mateix temps i en les mateixes condicions. Les variables a estudiar són: funció endotelial en bany d'òrgans, morfometria de vasos pulmonars i emfisema. Estudi 2) 32 cobais exposats al fum de 5 cigarrets / dia, 5 dies / setmana durant 12 setmanes. Altres 32 cobais seran falsament exposats durant el mateix període de temps. 16 cobais de cada grup seran exposats a més a hipòxia crònica (12% O2) 24h/dia en una càmera normobàrica durant els darrers 15 dies. Les variables a estudiar són: PAP, relació del pes del ventricle dret / pes ventricle esquerre + septe i el grau de remodelat vascular pulmonar. Basant-nos en la hipòtesi que el fum de tabac és la primera causa de lesió en la circulació pulmonar esperem trobar una menor resposta vasodilatadora a agents vasoactius dependents de la síntesi d'òxid nítric en les artèries pulmonars dels animals exposats a fum de tabac versus els controls. Aquesta disfunció endotelial hauria de ser corroborada amb absència de resposta vasodilatadora de l'artèria en presència de L-NAME (inhibidor de l'enzim convertidor de l'òxid nítric). En concordança amb aquest resultat, l'expressió d'òxid nítric mesurada mitjançant PCR esperem que es vegi disminuïda en els animals exposats a fum de tabac explicant així l'alteració i la implicació del tabac en la via de l'òxid nítric. En els estudis morfològics esperem demostrar un increment del gruix de l'artèria pulmonar en els animals exposats a fum de tabac així com un increment del nombre de vasos α-actina + i amb presència de doble làmina elàstica en els animals exposats a fum de tabac. El marcatge positiu o negatiu per desmina determinarà el fenotip diferenciat o primitiu respectivament de les cèl.lules encarregades del remodelat vascular. Si el temps d'exposició a fum de tabac és l'adequat esperem trobar presència d'emfisema. D'aquesta manera també determinarem el time-course de la patologia pulmonar causada pel fum de tabac. El segon estudi es centra en l'efecte sinèrgic que presentaria la combinació de tabac i hipòxia sobre la hemodinàmica pulmonar, el remodelat vascular i la hipertròfia del ventricle dret. També definiria el paper individual del fum de tabac i de la hipòxia sobre la funció endotelial, que esperem sigui deleteri. Si els resultats del primer estudi pel que fa a remodelat vascular són els esperats, en aquest segon estudi s’hauria d’observar un augment de la presència de fibres elàstiques i de la proliferació de cèl.lules musculars en el grup tractat amb hipòxia, en el grup exposat a fum de tabac i en el grup que combina els dos factors.; PULMONARY VASCULAR ALTERATIONS INDUCED BY EXPOSURE TO CIGARETTE SMOKE IN AN ANIMAL MODEL OF COPD There are evidences that changes in the function of pulmonary circulation, which occur in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), have their origins in the injury of endothelial cells and are caused by smoking. However, the development of pulmonary hypertension is associated with hypoxemia in the presence of more severe stages of the disease. Our hypothesis is that cigarette smoke is the key initiator of the process and that the combination of smoke and hypoxia plays a critical role in the pathogenesis of pulmonary hypertension in COPD. Given this background, this project has two objectives. 1: Develop an experimental guinea pig model of pulmonary disease induced by cigarette smoke exposure, addressed to evaluate the pathogenic mechanisms of pulmonary circulation alterations. 2: Study the effects of the exposure to cigarette smoke and chronic hypoxia as separated and / or combined stimuli, on pulmonary arterial pressure (PAP) and pulmonary vascular remodeling in the same animal model. To do this, there two studies will be performed: 1) 35 guinea pigs exposed to 7 cigarettes per day, 5 days a week for a period of 3 (n = 15) and 6 months (n = 20). A control group (n = 17) sham exposed for the same time and under the same conditions. The variables studied are: endothelial function in organ bath, vessel morphometry and pulmonary emphysema. 2) 32 guinea pigs exposed to the smoke of 5 cigarettes / day, 5 days / week for 12 weeks. Another 32 guinea pigs will be sham exposed during the same period of time. 16 guinea pigs from each group will also be exposed to chronic hypoxia (12% O2) in a normobaric chamber 24h/day over the last 15 days. The variables studied are: PAP, the weight ratio of right ventricle / left ventricle + septum weight and degree of pulmonary vascular remodeling.

Señales reguladoras de la activación de los linfocitos T

Wed, 01 Jun 2011 10:38:40 GMT

Señales reguladoras de la activación de los linfocitos T Martorell i Pons, Jaume La capacidad de activarse y proliferar de las células del Sistema Inmunológico constituye uno de los elementos básicos de su funcionamiento. Existen numerosas evidencias de que la activación de los linfocitos T no depende exclusivamente de la señal proporcionada a través del complejo T3-T1, sino que son necesarias otras señales que determinan o condicionan el inicio de la respuesta o regulan su desarrollo. Se han descrito por lo menos tres moléculas de membrana capaces de transmitir señales de activación a los linfocitos T: la vía del CD3, la vía del CD2 y la vía del CD28. El efecto de las "primeras señales" proporcionadas por estos Acm no serian suficientes por si solas para inducir la proliferación. Todas ellas en determinadas condiciones precisan de una "segunda señal" generalmente proporcionada por el monocito. Los Acm GD3 permiten la activación a través de un mecanismo muy similar al que utiliza el antígeno, constituyendo un excelente modelo para estudiar el proceso de la activación de los linfocitos T. En esta tesis nos hemos planteado los siguientes objetivos: 1) Definir cuales son las señales necesarias para inducir la proliferación por la vía del complejo 13-T1. 2) Esclarecer la función de los monocitos en la activación a través del complejo 13-T1. 3) Determinar cuales son los mecanismos que regulan la activación linfocitaria inducida por el compleja 13-Ti, y la posibilidad de imitar estas señales reguladoras mediante Acm. 4) Identificar las moléculas de membrana transductoras de señales reguladoras de la secreción de IL-2 o de la expresión de su receptor. 5) Establecer las diferencias existentes entre las subpoblaciones linfocitarias CD4+ y las CD8+ en cuanto a señales necesarias para su activación. En una primera fase hemos caracterizado funcionalmente algunos de los Acm producidos en nuestro laboratorio, entre ellos: Cris-7 (CD3), Edu-2 (CD4), 68-5A5 (CD18) para cuyas moléculas diana ya había sido descrita una actividad funcional utilizando otros Acm. En una segunda fase utilizando la activación a través del complejo 13-T1, hemos descrito la participación de las moléculas, reconocidas por los Acm CD45, en la transmisión de señales activadoras de la secreción de 1L-2, por los linfocitos T4+, este fenómeno constituye la principal aportación original de esta tesis. Además hemos comparado la señal proporcionada por Acm CD45 con la proporcionada por Acm CD5. En una tercera y última fase, hemos abordada los mecanismos inhibitorios de los Acm CD18 y CD4 en un intento de esclarecer si actúan interfiriendo señales positivas o imitando señales negativas. CONCLUSIONES PRINCIPALES: La activación de los linfocitos por 8eph-CD3, precisa de una "segunda serial" proporcionada por los monocitos. En ausencia de monocitos tanto los linfocitos 14+ como 18+, activados por Seph-CD3 expresan receptores funcionales para la 1L-2 pero son incapaces de secretar ésta y por tanto no proliferan a menos que se les proporcione 1L-2 exógena. Las moléculas del Antígeno Común Leucocitario T200, reconocidas por los Acm CD45 pueden actuar como receptoras de una "segunda señal", necesaria para que los linfocitos CD4+ activados mediante Seph-CD3, secreten 1L-2 e inicien los mecanismos de duplicación de su DHA. Esta señal es similar, en cuanto a sus resultados finales, con la recibida a través del antígeno T1 (CD5), el hecho que el efecto de ambas señales sobre la mitogénesis, de MHDC activados por Seph-CD3, sea sinérgico indica que las vías intracelulares utilizadas podrían ser distintas. Solo las subpoblaciones T4+, pero no las T8+, son sensibles a la "segunda señal" proporcionada por Acm CD45 o CD5. Por lo tanto los requerimientos para activar ambas subpoblaciones son distintos, por lo menos en cuanto a la naturaleza de la "segunda señal” que necesitan para proliferar. El efecto inhibidor inducido por Acm CD4 sobre la mitogénesis, inducida por Seph-CD3, es más evidente en los sistemas sin monocitos y por tanto no puede ser atribuido a la interferencia de la comunicación entre estos y las células T, al parecer los Acm CD4 pueden proporcionar una serial activa de inhibición específica de la vía T3-T1. CONCLUSIONES SECUNDARIAS: El Acm 12-5D3

Osteodistrofia de la cirrosis biliar primaria

Wed, 18 May 2011 07:00:42 GMT

Osteodistrofia de la cirrosis biliar primaria Guañabens Gay, Nuria La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática que se manifiesta por un patrón clínico, bioquímico e histológico de colestasis crónica. Su curso puede complicarse con el desarrollo de una patología metabólica ósea cuyo tipo, frecuencia y mecanismos patogenéticos no están bien establecidos. Esta tesis se ha realizado con el fin de analizar la prevalencia y tipo de enfermedad metabólica ósea que se asocia a la cirrosis biliar primaria (CBP) e investigar los factores que influyen en su desarrollo. 1) PACIENTES Y MÉTODOS Se han estudiado 20 pacientes con CBP (18M, 2 V) con una edad media de 48.6 +/- 10.6 años. A todos ellos se ha practicado: estudio del grado de colestasis biológica y de la función hepatocelular, además de determinaciones bioquímicas y hormonales (25-hidroxivitamina D; 1,25 dihidroxivitamina D y parathormona N-terminal) del metabolismo mineral. En 16 pacientes se determinó la capacidad de absorción intestinal de calcio. A todos los pacientes se practicaron radiografías de la columna vertebral y biopsia ósea, por vía transilíaca, tras doble "marcaje" con tetraciclinas, para análisis histomorfométrico en especimen óseo no decalcificado. El estudio histomorfométrico se realizó mediante el método semiautomático y se analizaron parámetros estáticos y dinámicos. 2) RESULTADOS Siete pacientes tenían una osteoporosis al presentar una reducción del volumen trabecular. Tres de ellos tenían asociado un trastorno moderado de la mineralización ósea que no cumplía criterios de osteomalacia. Quince pacientes (5 con osteoporosis) tenían una disminución del grado de formación ósea y en 19 casos la reabsorción ósea era normal o estaba disminuida. Los pacientes con osteoporosis tenían una duración de la CBP más prolongada (5.4 +/- 2.8) que los pacientes sin osteoporosis (2.0 +/- 2.1 a p= 0.07). Además, la osteoporosis fue significativamente más frecuente en las mujeres postmenopáusicas, ya que 6 de los 7 pacientes con osteoporosis (86%) pero sólo 3 de los 11 sin osteoporosis (27%) eran mujeres postmenopaúsicas (p= 0.02). Por otro lado, los pacientes con osteoporosis tenían con mayor frecuencia una malabsorción intestinal de calcio (80%) que los pacientes sin osteoporosis (18%) (p= 0.03). Aunque la severidad de la colestasis no se relacionó con la presencia de osteoporosis, sí se halló una relación lineal inversa entre la absorción intestinal de calcio y la concentración plasmática de sales biliares (r= -0.55, p < 0.05) y el nivel sérico de la fosfatasa alcalina (r= -0.5, p < 0.05). Cuatro pacientes, dos de ellos con trastornos de la mineralización ósea, tenían niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D. Sin embargo, los niveles séricos del metabolitos 1,25-dihidroxivitamina D fueron normales en todos los casos. 3) CONCLUSIONES Los resultados de este estudio indican que: 1.- La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea que comúnmente se asocia a la cirrosis biliar primaria. Su prevalencia fue del 35% en nuestra serie analizada. 2.- Los pacientes con cirrosis biliar primaria de nuestro medio no desarrollan una osteomalacia, aunque no es infrecuente que presenten un trastorno moderado de la mineralización ósea. Un 15% de los pacientes desarrollaron este trastorno. 3.- La osteoporosis asociada a la cirrosis biliar primaria es de bajo "turnover" óseo y su base fisiopatológica es un déficit de la formación ósea. El 71% de los pacientes con osteoporosis tenían un déficit de la formación ósea, alteración que también presentaba el 83% de los pacientes sin osteoporosis. Ello permite sugerir que un elevado porcentaje de pacientes con cirrosis biliar primaria y masa ósea normal están en alto riesgo de desarrollar una osteoporosis. 4,- Los factores de riesgo implicados en el desarrollo de osteoporosis en la cirrosis biliar primaria son: duración de la hepatopatía, estado postmenopáusico y malabsorción intestinal de calcio. 5,- El desarrollo de un trastorno moderado de la mineralización ósea es más frecuente en los pacientes con déficit de 2S-hidroxivitamina D. Sin embargo, el "status" deficitario de vitamina D no es exclusivo de los pacientes con trastorno de la mineralización ósea.

Historiografía de la toco-ginecología catalana a través de los "Congresos dels Metges de Llengua Catalana"

Tue, 17 May 2011 11:12:07 GMT

Historiografía de la toco-ginecología catalana a través de los "Congresos dels Metges de Llengua Catalana" Gratacos Freixas, Eduardo La presente tesis doctoral realiza un estudio historiográfico de la toco-ginecología catalana a través del estudio de las comunicaciones presentadas a los “Congresos dels Metges de Llengua Catalana”, que tuvieron un total de nueve ediciones, desde la primera en 1913 hasta la última en 1936. Nuestra intención es dejar constancia de la existencia, dentro del volumen de la documentación generada en dichos Congresos, de algunos trabajos sumamente aleccionadores y avanzados a su época, incluyendo algunas primicias mundiales. De esta manera, se pone a disposición de los estudiosos todo un conjunto de materias que hasta ahora habían pasado ignoradas, ya que la historia de la toco-ginecología catalana es un campo de estudio poco estudiado.

Aportación al estudio del callo de fractura

Mon, 02 May 2011 09:32:51 GMT

Aportación al estudio del callo de fractura Arandes Renu, José Ma El presente es un trabajo experimental y clínico para buscar un método de estudio que nos permite seguir de una manera dinámica la evolución normal y patológica de las fracturas. Los resultados de nuestras investigaciones han permitido establecer que distintos métodos (radiológico, gammagráfico, teletermografía, histología, diagonización y microangiografía), utilizados de manera continuada, permiten seguir de una manera dinámica la formación del rollo de fractura o por el contrario una desviación hacia un proceso patológico.