TDX/TDR - Departament de Química Orgànica

Sintesis y evaluación biológica de nuevos derivados de tipo imidazolina y etanolamina fluorados

Mon, 20 Feb 2012 12:37:59 GMT

Sintesis y evaluación biológica de nuevos derivados de tipo imidazolina y etanolamina fluorados Flores Penalba, Sonia Una de las principales áreas de interés de la química orgánica es la búsqueda de nuevos compuestos con actividad biológica. En este sentido cabe destacar el especial interés que despiertan los compuestos nitrogenados debido a que constituyen una de las familias más numerosas entre las biomoléculas y que están implicados en múltiples procesos a nivel metabólico y estructural. Un ejemplo representativo los constituyen los compuestos de tipo etanolamina, ampliamente estudiados por sus variadas y numerosas aplicaciones. Por una parte han servido como modelo para el diseño de peptidomiméticos derivados de hidroxietilamina, que resultan interesantes como inhibidores de proteasas. Algunos de ellos presentan actividad como antiretrovirales o antiparasitarios debido a la inhibición de la proteasa del ácido aspártico, esencial en procesos como la replicación del VIH-1 o la proliferación del parásito P. Falciparum (responsable de la malaria). Otros han encontrado aplicación como inhibidores de -secretasas, enzimas hidrolíticas implicadas en el desarrollo del Alzheimer. Por otra parte, la agrupación etanolamina puede encontrarse también en el etambutol, un aminoalcohol sintético que actúa como agente bacteriostático contra la mayoría de las cepas de Mycobacterium. El mecanismo de acción todavía no está completamente definido, aunque parece que interfiere en la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos, actuando como antimetabolito. Su habilidad para formar complejos también contribuye a su actividad bacteriostática, aumentando la permeabilidad de la pared celular. De hecho el diseño de sustratos capaces de comportarse de este modo representaría un paso importante en la generación de nuevos antibacterianos. Asimismo, las imidazolinas se han convertido recientemente en candidatos interesantes como ligandos en catálisis y en química médica, y juegan un papel importante en el diseño de fármacos por su actividad como antivirales, antitumorales, antihipertensivos, antiinflamatorios, analgésicos, antidepresivos y neuroprotectores. Paralelamente, es importante mencionar el reciente impulso que la química de los compuestos organofluorados ha experimentado en la industria farmacéutica, la agroquímica, o la ciencia de los materiales. debido en gran parte a las peculiares propiedades que la introducción de átomos de flúor es capaz de conferir a las moléculas orgánicas, modificando sus propiedades físicas, químicas y biológicas. Por todo lo expuesto, el primer objetivo del trabajo consiste en la preparación estereoselectiva de una nueva familia de peptidomiméticos fluorados derivados de etanolamina con potencial actividad biológica. La estrategia propuesta implica la utilización de sulfiniminas fluoradas como intermedio sintético quiral para la obtención estereoselectiva de alilaminas fluoradas, precursoras del fragmento hidroxietilamina. A continuación se realizarán los correspondientes ensayos enzimáticos in vitro para determinar la capacidad inhibitoria de estos peptidomiméticos frente a -secretasas. Complementariamente se evaluará la actividad antibacteriana de los compuestos preparados, especialmente su actividad contra especies de los géneros Mycobacterium y Nocardia, con el fin de establecer una correlación estructura-actividad. El segundo objetivo propuesto en este trabajo consiste en la preparación de una familia de imidazolinas bicíclicas, partiendo de compuestos carbonílicos y diaminas. Como etapa clave del proceso se utilizará una reacción de metátesis con cierre de anillo (RCM) dado que, según nuestro conocimiento, este tipo de reacción no ha sido utilizada en la literatura para la obtención de amidinas bicíclicas y existen pocos ejemplos de preparación de estos esqueletos.; One of the main goals of Organic Chemistry is the search of new compounds with interesting biological activity. Nitrogenated compounds embrace most of the biomolecules and are very attractive due to their important role in many metabolic and structural processes. Introduction of fluorine atoms in organic compounds often lead to products with an improved pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Considering this statements, the main objective of this work is the synthesis of new fluorinated nitrogen-containing molecules with a potential biological application and the evaluation of their in vitro activity. In Chapter 1, a new methodology for the synthesis of α-fluorinated allylic amines through alquilation of imines with 2-trimethylsilylethyl sulfones, as vinyl anion equivalentes, followed by β-elimination, has been developed. This methodology has been applied to the asymmetric version, using chiral 2-trimethylsilylethyl substituted sulfoxides. In this case, a tandem addition-β-elimination process provided the corresponding allylic amines, altought with low enantioselectivity. The tandem addition-β-elimination process has been extended to the synthesis of racemic fluorinated quaternary aminoacid derivatives with an allylic amine moiety. The first achievement of Chapter 2 has been the utilization of chiral sulfinimines as starting materials for the preparation of chiral fluorinated allylic amines holding a 1,1-difluoro-1-phenyl substituent, with good yields and diastereoselectivity. Functional modification of the aforementioned chiral allylic amines has led to a series of difluorophenylmethylated analogues of β-secretase inhibitors with a central 1,3-diamino-4,4-difluoro-4-phenyl-2-butanol core, that have been submitted to biological evaluation. A family of fluorinated and non-fluorinated ethanolamines have been evaluated as antimicrobial agents, showing a noteworthy selective inhibitory activity of the growth of Mycobacterium and Nocardia species. In the third Chapter, the preparation of fluorinated and non-fluorinated 2-imidazolines bearing an olefinic chain has been achieved by reaction of ethyl esters derived from 2,2-difluoro-4-phenyl-3-butenoic acid, 2,2-difluoro-4-pentenoic acid and 4-pentenoic acid with comercially available diamines in the presence of trimethylaluminium as catalyst. Subsequent N-allylation in Barbier conditions led to dienic systems suitable for cyclisation. Dienic imidazolines afforded, after ring-closing metathesis reaction, the corresponding bi(tri)cyclic amidines. The fluorinated and non-fluorinated products with 3,5,8,9-tetrahydro-2H-imidazo[1,2-a]azepine backbone were isolated with high yield while the synthesis of the imidazo[1,2-a]pyridine-pattern was not as favourable.

Reacciones con metales de transición: reacciones de acoplamiento cruzado de haluros a-funcionalizados y de adición de alquinos de heteronucleófilos

Wed, 14 Dec 2011 11:53:47 GMT

Reacciones con metales de transición: reacciones de acoplamiento cruzado de haluros a-funcionalizados y de adición de alquinos de heteronucleófilos Mancha Seguí, Gisela

Reacciones de Friedel-Crafts enantioselectivas catalizadas por complejos de metales de transición del grupo (IV) y binol

Tue, 13 Dec 2011 12:35:45 GMT

Reacciones de Friedel-Crafts enantioselectivas catalizadas por complejos de metales de transición del grupo (IV) y binol Vila Descals, Carlos La reacción de Friedel-Crafts es un poderoso proceso de formación de enlaces carbono-carbono de gran importancia en síntesis orgánica. La aplicación de la versión asimétrica catalítica de esta reacción a la alquilación de arenos ricos en electrones, como indoles o pirroles, puede proporcionar acceso a importantes productos enantioméricamente enriquecidos alquilados y constituyen un tema de actual interés, ya que estos arenos se han identificado como estructuras "privilegiadas" o farmacóforos. Los complejos Zr(IV) y Hf(IV)-BINOL generados in situ han sido evaluados como catalizadores en la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles y pirroles con diferentes cetonas α, β-insaturadas, así como en la alquilación de pirroles con diferentes tipos de los compuestos carbonilícos. Para la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles con simples cetonas α,β- insaturadas no quelatantes se han utilizado como catalizadores complejos Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) generados in situ. La reacción se lleva a cabo con muy buenos rendimientos (hasta 97%) y buena enantioselectividad (hasta 98% ee). Para hacerse una idea de la estructura del catalizador y los aspectos mecanísticos de la reacción, se investigó los espectros de RMN 1H del catalizador, así como experimentos de efectos no lineales (NLE) y estudios computacionales (DFT). La alquilación de Friedel-Crafts de pirroles con simples cetonas α,β- insaturadas no quelatantes. catalizada por Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-5,5',6,6',7,7',8,8'-BINOL, da lugar a pirroles alquilados con buenos rendimientos y enantioselectividades de moderadas a muy buenas. También se ha desarrollado una estrategia eficaz para acceder a derivados de indol 2-sustituidos de forma enantioenriquecida. Esta estrategia se basa en una reacción catalítica asimétrica “one-pot” de Friedel-Crafts entre 4,7-dihidroindol y cetonas α,β-insaturadas, seguida de una oxidación de p-benzoquinona, utilizando el complejo Zr(OtBu)4-L5 dando lugar a buenos rendimientos y enantioselectividades moderadas. Las cetonas -trifluoro ,-insaturadas- se han utilizado como electrófilos en la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles catalizada por el complejo Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3), proporcionando una variedad de indoles trifluorometilados quirales con buenos rendimientos (hasta 99%) y excelentes enantioselectividades (hasta 99% ee). (E)-1-aril-4-benciloxi-but-2-en-1-onas también pueden ser utilizadas como electrófilos en la reacción de Friedel-Crafts de indoles catalizada por el complejo Hf(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) para obtener indoles quirales con una cadena 1,4-funcionalizada. Los rendimientos y enantioselectividades van de buenos a excelentes para una gama de diferentes benciloximetilenonas y indoles. La alquilación de Friedel-Crafts de indoles con (E)-1,4-diaril-but-2-en-1,4-dionas catalizadas por complejos quirales de Hf(OtBu)4-(R)-6,6'-Br2-BINOL (L2) genera un centro estereogénico en  con respecto a uno de los grupos carbonilo. Esto puede considerarse como una inversión del patrón de reactividad normal o umpolung. La reacción se lleva a cabo con buenos rendimientos (hasta un 97%) y buenas enantioselectividades (hasta un 94%), independientemente de la naturaleza y la posición de los sustituyentes en las endionas o en el anillo de indol. Los (E)-4-oxo-4-fenilbutenoatos de alquilo también se han utilizado como electrófilos en la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles utilizando el complejo Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) como catalizador. En este caso, se forma el centro estereogénico en posición  al éster regioselectivamente, con buenos rendimientos y enantioselectividades. Se ha utilizado el complejos Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) como catalizador la alquilación de Friedel-Crafts de pirroles con una variedad de diferentes 2,2,2-trifluoroacetofenonas para dar lugar a alcoholes terciarios teniendo un centro estereogénico cuaternario. La reacción tiene lugar con buenas enantioselectividades (hasta un 93% de ee) y excelentes rendimientos (hasta un 99%). También se ha descrito la alquilación de Friedel-Crafts de diferentes derivados de pirrol con una variedad de -cetoésteres catalizada por complejos Zr(OtBu)4-(L6) para dar lugar alcoholes terciarios con diferente sustituido enantioselectividades muy buena (hasta un 98% ee) y buenos rendimientos (hasta 79%). El 4,7-dihidroindol también se puede utilizar como nucleófilo en la alquilación de Friedel-Crafts con -cetoésteres, seguida de una oxidación de p-benzoquinona proporcionando derivados de indol 2-sustituidos, en un sencillo procedimiento “one-pot”.; The Friedel-Crafts (F-C) reaction is a powerful carbon-carbon bond forming process of great importance in organic synthesis. The application of the asymmetric catalytic version of this reaction to the alkylation of electron-rich arenes, such as indoles or pyrroles, can provide access to important enantiomerically enriched alkylated arene products and constitute a topic of ongoing interest, due that this arenes have identified as “privileged” structure or pharmacophore. In this Thesis Zr(IV) and Hf(IV)-BINOL complexes generated in situ have been evaluated as catalysts in enantioselective F-C alkylation of indoles and pyrroles with different α,β-unsaturated ketones, as well as in the alkylation of pyrroles with different kind of carbonyl compounds. Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL complexes have been used as very effective catalysts for the enantioselective F-C alkylation of indoles with simple non-chelating α,β-unsaturated ketones. The reaction takes place with very good yields (up 97%) and good enantioselectivity (up 98% ee). The Friedel-Crafts alkylation of pyrroles with simple non-chelating α,β-unsaturated ketones catalyzed by Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-5,5',6,6',7,7',8,8'-BINOL give the products with good yields and moderate to very good enantioselectivities. 2-Substituted indole derivatives were synthetized by one-pot catalytic asymmetric Friedel-Crafts reaction between 4,7-dihydroindole and α,β-unsaturated ketone, followed by a p-benzoquinone oxidation, with good yields and moderated enantioselectivities. The -unsaturated -trifluoroketones have been used as electrophiles in the enantioselective F-C alkylation of indoles catalyzed by BINOL complex, providing a variety of trifluoromethylated chiral indoles in good yields (up 99%) and excellent enantioselectivities (up 99% ee). (E)-1-aryl-4-benzyloxy-2-buten-1-ones, (E)-1,4-diaryl-2-butene-1,4-diones and (E)-4-oxo-4-phenylbutenoates can also be used as electrophiles in the F-C reactions of indoles catalyzed by the BINOL complex to obtain chiral indoles with a 1,4-difunctionalized moiety. Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL catalyst has been used in a F-C alkylation of unprotected pyrrole with a variety of differently substituted 2,2,2-trifluoroacetophenones to give pyrroles with a trifluoromethyl substituted tertiary alcohol moiety bearing a quaternary stereogenic center. The reaction takes place with good enantioselectivities (up to 93% ee) and high isolated yields (up to 99%). Chiral complex of Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)BINOL has been used as a catalyst in a F-C alkylation of different pyrrole and 4,7-dihidroindole derivatives with a variety of differently substituted -ketoesters to give tertiary alcohols with very good enantioselectivities (up to 98% ee) and good yields (up to 79%).

Diseño de ligandos quirales con estructura de imino- y aminopiridina. Aplicación a la reacción de Henry Enantioselectiva

Thu, 13 Oct 2011 10:38:21 GMT

Diseño de ligandos quirales con estructura de imino- y aminopiridina. Aplicación a la reacción de Henry Enantioselectiva Hernández Olmos, Victor El resumen tanto en castellano como en inglés se adjuntan junto con el archivo de la tesis.

Síntesis asimétrica de aminoalcoholes y aminoácidos fluorados

Thu, 13 Oct 2011 07:15:31 GMT

Síntesis asimétrica de aminoalcoholes y aminoácidos fluorados Albert Mocholí, Laia

Catalisis asimetrica en reacciones de cicloadicion mediante complejos quirales de Cu(II)

Tue, 12 Apr 2011 19:16:00 GMT

Catalisis asimetrica en reacciones de cicloadicion mediante complejos quirales de Cu(II) Barroso Ivars, Santiago Se ha sintetizado una nueva familia de ligandos de tipo hidroxioxazolina a partir
del ¨¢cido (1S)©cetop¨ªnico. Estos ligandos han sido utilizados en la cat¨¢lisis
enantioselectiva de reacciones de Diels©Alder entre 3©alquenoil©2©oxazolidonas y
diferentes dienos, utilizando Cu(OTf)2 como sal met¨¢lica. La estereoqu¨ªmica absoluta
de los aductos de Diels©Alder depende de la estereoqu¨ªmica del anillo de oxazolina del
ligando. El mejor resultado se obtiene con el ligando derivado del (1R,2S)©
aminoindanol.
Se ha introducido por primera vez sustratos bidentados de tipo N©¨®xido de 2©
alquenoilpiridina en reacciones catalizadas enantioselectivamente. Estos sustratos son
m¨¢s reactivos que las correspondientes piridinas no oxidadas en reacciones de
cicloadici¨®n catalizadas por complejos de tipo Cu(II)©BOX, dando lugar a altas
conversiones, diastereoselectividades y enantioselectividades.
Con estos sustratos se han llevado a cabo reacciones de Diels©Alder y hetero©
Diels©Alder con demanda electr¨®nica inversa utilizando el complejo Cu(II)©Ph©BOX,
siendo altamente eficientes sin importar la naturaleza de los sustituyentes sobre el
doble enlace o los dienos o alquenos utilizados. En la mayor¨ªa de los casos se obtiene
excesos enantiom¨¦ricos mayores del 90%, alcanzando el 99,6%.
Los aductos obtenidos pueden ser f¨¢cilmente desoxigenados en el anillo de
piridina, as¨ª como llevar a cabo transformaciones sobre este anillo que aprovechan la
funcionalizaci¨®n N©¨®xido. Adem¨¢s, en los aductos de Diels©Alder se pude reemplazar la
agrupaci¨®n acilpiridina por un grupo hidroxilo, por lo que los N©¨®xidos de piridina
pueden considerados equivalentes sint¨¦ticos de enoles como dien¨®filos.
Tambi¨¦n se llevan a cabo reacciones de cicloadici¨®n 1,3©dipolares con nitronas
utilizando N©oxidos de 2©alquenoilpiridina como dipolar¨®filos, obteniendo
estereoselectividades entre buenas y excelentes con complejos Cu(II)© ©Bu©BOX, siendo
necesaria la presencia de tamiz molecular.
Tambi¨¦n se han empleado por primera vez ¦Á¡¯©arilsulfonil enonas en reacciones
de Diels©Alder catalizadas por el complejo Cu(II)©Ph©BOX. Se obtienen conversiones
entre buenas y excelentes, buenas diastereoselectividades y altos excesos
enantiom¨¦ricos (hasta el 97%). Los aductos de Diels©Alder pueden ser alquilados y se
pude eliminar el grupo sulfona. Por esto ¨²ltimo las ¦Á¡¯©arilsulfonil enonas resultan
equivalentes sint¨¦ticos de enonas monodentadas como dien¨®filos.; A new family of ligands which combine a hydroxyl group with an oxazoline ring
has been synthesized and characterized from (1S)©ketopinic acid. These ligands has
been used in the enantioselective Diels©Alder reaction between3©alkenoyl©2©
oxazolidones and different dienes using Cu(OTf)2 as metallic salt. The absolute
stereochemistry of Diels©Alder adduct is primarily determined by the stereochemistry
of the stereogenic center on the oxazoline moiety. Ligand 5, derived from (1R,2S)©
aminoindanol gave the best results in the Diels©Alder reaction between
cyclopentadiene and 3©acryloyl©2©oxazolidone (90% ee, endo/exo = 98:2).
2©Alkenoylpyridine N©oxides have been introduced by the first time as a new
kind of bidentate substrates in catalytic enantioselective reactions. This substrates are
much more reactive than the non©oxidized 2©alkenoylpyridines in enantioselective
Cu(II)©BOX catalyzed cycloadditions, affording higher diastereo© and
enantioselectivities.
2©Alkenoylpyridine N©oxides achieve high conversions, diastereomeric ratios
and enantiomeric excesses (up to 99,6%) in the Cu(II)©Ph©BOX catalyzed Diels©Alder and
inverse electron©demand hetero©Diels©Alder reactions, regardless of the nature of the
substituent on the double bond.
2©Alkenoylpyridine N©oxides can also be used in the Cu(II)© ©Bu©BOX©catalyzed
1,3©dipolar cycloaddition reaction with nitrones. Conversions and stereoselectivities
from good to excellent are achieved (up to 99% ee). The presence of molecular sieves
is essential to obtain good results.
Diels©Alder adducts derived from 2©alkenoylpyridine N©oxides can be
deoxygenated to the corresponding pyridine adducts. Is possible take advantage of the
characteristic pyridine N©oxide chemistry to carry out transformations on the
heteroaromatic ring which could be otherwise difficult to perform. 2©Pyridinylcarbonyl
moiety can be replaced by an hydroxyl group through a Baeyer©Villiger oxidation and
transesterification. As a result of this transformation, 2©alkenoylpyridine N©oxides can
be regarded as synthetic equivalents of enols as dienophiles.
¦Á¡¯©Arylsulfonyl enones are also efficient dienophiles in Cu(II)©Ph©BOX catalyzed
Diels©Alder reactions. Conversions from good to excellent, good diastereoselectivities
and high enantiomeric excesses (up to 97%) are obtained for a range of dienes. The
resulting Diels©Alder adducts in these reactions can be alkylated and the sulfone group
removed. Thus, ¦Á¡¯©arylsulfonyl enones can be used as bidentate surrogates of simple
monodentate enones, which are poor dienophiles, in enantioselective Cu(II)©BOXcatalyzed
Diels©Alder reactions.

Adiciones enantioselectivas a grupo carbonilo catalizadas por ligandos de tipo hidroxiamida.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:59 GMT

Adiciones enantioselectivas a grupo carbonilo catalizadas por ligandos de tipo hidroxiamida. Marco Aleixandre, Alicia En la presente tesis se han sintetizado diversos compuestos con estructura de hidroxiamida y se ha demostrado su utilidad como ligandos quirales en reacciones de adición enantioselectiva de reactivos organometálicos de cinc a compuestos carbonílicos.

La síntesis de estas hidroxiamidas obedece a dos tipos de diseño diferentes:

- En el primero de ellos, diversas oxalamidas con simetría C2 se sintetizaron a partir del ácido oxálico y distintos aminoalcoholes quirales.
- En el segundo diseño se prepararon ligandos de tipo mandelamida con simetría C1 por reacción del ácido (S)-mandélico y diferentes aminas.

Estos dos tipos de hidroxiamidas se utilizaron como ligandos quirales en diferentes reacciones:

· Las oxalamidas sintetizadas se ensayaron como ligandos en la reacción de adición enantioselectiva de dietilcinc a aldehídos. Los mejores resultados se obtuvieron con el ligando L4, derivado del ácido oxálico y (2S)-1,1,2-trifenilaminoetanol. Se observó, además, que en presencia de Ti(i-OPr)4 se obtenían alcoholes con configuración absoluta S, mientras que en ausencia de Ti(i-OPr)4 la reacción de adición transcurrió con rendimientos y enantioselectividades inferiores, conduciendo al alcohol con configuración opuesta R. En general, se observó que los aldehídos alifáticos reaccionaron más eficientemente, consiguiendo e.e. de hasta el 78%.

· Las mandelamidas sintetizadas se ensayaron como ligandos en cuatro reacciones de adición enantioselectiva de reactivos organometálicos de cinc a compuestos carbonílicos:

En la reacción de adición enantioselectiva de dietilcinc a aldehídos, el catalizador más eficaz fue una combinación de Ti(i-OPr)4 y mandelamida L14, derivada del ácido (S)-mandélico y (2-piridin)metanamina, obteniéndose los correspondientes alcoholes con una configuración absoluta S. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron con aldehídos aromáticos para- y meta- sustituidos con grupos con débil carácter electrón-dador y electrón-aceptor. Los aldehídos alifáticos también dieron buenos resultados con este sistema catalítico, dando los correspondientes alcoholes con e.e. de hasta el 88%.

En la reacción de adición enantioselectiva de dimetilcinc a aldehídos, los mejores resultados se obtuvieron con una combinación de Ti(i-OPr)4 y mandelamida L11, derivada del ácido (S)-mandélico y fenilmetanamina, la cual condujo a los correspondientes alcoholes con configuración absoluta S. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron en los aldehídos aromáticos orto-sustituidos, alcanzándose e.e. de hasta el 90%. La reacción con aldehídos alifáticos transcurrió con enantioselectividades inferiores a los aromáticos.

En la reacción de adición enantioselectiva de dimetilcinc a -cetoésteres, la mandelamida L11, derivada del ácido (S)-mandélico y fenilmetanamina, fue la más eficaz dando los correspondientes -hidroxiésteres con configuración absoluta S. En esta ocasión no fue necesaria la presencia de Ti(i-OPr)4. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron con a-cetoésteres etílicos, observándose un incremento del exceso enantiomérico con la presencia de grupos electrón-dadores en el anillo aromático unido al grupo carbonilo de cetona (e.e. 90%).

Finalmente, se estudió la reacción de adición enantioselectiva de reactivos de alquinilcinc a aldehídos con la mandelamida L13, derivada del ácido (S)-mandélico y (S)-1-feniletanamina, que fue la que condujo a los mejores resultados. Los alcoholes resultantes fueron S, excepto los sustratos heteroaromáticos en los cuales la configuración absoluta fue R. En esta reacción tampoco fue necesaria la presencia de Ti(i-OPr)4, sin embargo para la generación del reactivo de alquinilcinc fue necesario calentar a 70 ºC la mezcla ligando-alquino-Me2Zn en tolueno. Bajo estas condiciones se llevó a cabo la adición de diferentes alquinos terminales a aldehídos aromáticos con buenos resultados, siendo de destacar los obtenidos con aldehídos heteroaromáticos (e.e. 92%). En cuanto a la estructura del alquino, se obtuvieron enantioselectividades buenas con fenilacetileno y 4-fenil-1-butino, mientras que el terc-butilacetileno o el etiniltrimetilsilano condujeron a enantioselectividades inferiores.; This thesis describes the synthesis of several enantiopure hydroxyamides and their subsequent use as chiral ligands in the enantioselective addition of organozinc reagents to carbonyl compounds.

Two types of design were used in the synthesis of these hydroxyamide compounds:

- C2-symmetrical oxalamides were synthesized from oxalic acid and various chiral aminoalcohols.
- C1-symmetrical mandelamides were prepared from (S)-mandelic acid and various amines.

These two types of hydroxyamides were used as chiral ligands in different reactions:

The oxalamides were used as ligands in the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes. The best results were obtained with ligand L4, derived from oxalic acid and (2S)-1,1,2-triphenylaminoetanol. In the presence of Ti(i-OPr)4, alcohols with the S-configuration are obtained, whereas in the absence of Ti(i-OPr)4, the alcohols are obtained in lower yields and enantioselectivities, with a preference for the R-configuration.

The mandelamides were tested in four different enantioselective addition reactions of organozinc reagents to carbonyl compounds:

In the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes, the most effective catalyst was a combination of Ti(i-OPr)4 and mandelamide L14, derived from (S)-mandelic acid and (pyridin-2-yl)methanamine, giving the corresponding S-alcohols with ee's of up to 88%.

In the corresponding addition of dimethylzinc to aldehydes, the best results were obtained by a combination of Ti(i-OPr)4 and mandelamide L11, derived from (S)-mandelic acid and phenylmethanamine. The alcohols were obtained in up to 90% ee.

Also in the enantioselective addition of dimethylzinc to -ketoesters, the most effective ligand was mandelamide L11, leading to S--hydroxyesters (ee 90%). In this case, the presence of Ti(i-OPr)4 was not necessary.

Finally, the enantioselective addition of alkynylzinc reagents to aldehydes was investigated, with mandelamide L13, derived from (S)-mandelic acid and (S)-1-phenylethanamine, leading to the best results. The resulting alcohols were S, except for heteroaromatic substrates, which had the R-configuration. The presence of Ti(i-OPr)4 was not required, although in order to generate the alkynylzinc reagent it was necessary to heat the mixture of ligand-alkyne-Me2Zn at 70 °C. This reaction was carried out successfully using various terminal alkynes and aldehydes, with especially good results for heteroaromatic aldehydes (yields up to 98%, ee up to 92%).

Estudio teórico de mecanismos de reacciones orgánicas.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:59 GMT

Estudio teórico de mecanismos de reacciones orgánicas. Sáez Cases, Jose Antonio En la presente tesis doctoral se ha realizado un estudio teórico del mecanismo de reacción de diversas reacciones empleando métodos de cálculo mecanocuántico derivados de la Teoría del Funcional de la Densidad. Las reacciones a análisis se pueden agrupar en cuatro apartados: reacciones de Diels-Alder, reacciones de cicloadición 1,3-dipolares, reacciones de cicloadición [4+3] y colaboraciones realizadas con grupos experimentales de Química Orgánica.

Dentro del primer apartado se ha realizado el análisis de reacciones de Diels-Alder inducidas por procesos de reconocimiento molecular a través de enlaces de hidrógeno entre grupos complementarios de reconocimiento situados sobre el dieno y el dienófilo que dan lugar a un complejo molecular capaz de inducir la formación del estereoisómero exo únicamente, así como de acelerar la reacción. A través de este estudio se ha podido determinar que la estabilización entálpica debida a la formación del complejo molecular es capaz de superar la barrera entrópica desfavorable asociada al proceso bimolecular.

En el segundo apartado, se ha realizado un análisis de las reacciones de dos dipolos, tales como los N-óxidos de nitrilo y las nitronas frente a diversos dipolarófilos, como los alquinilboronatos, metilénftalimidas y otros dipolarófilos electrón-deficientes. En las reacciones entre los N-óxidos de nitrilo y alquinilboronatos, es el impedimento estérico del sustituyente sobre la posición terminal del esqueleto de acetileno el que determina la regioquímica de la isoxazolina resultante: la agrupación éster borónico sobre la posición 5 de la isoxazolina en ausencia de impedimento estérico y sobre la posición 4 en presencia de las mismas. En las reacciones entre los N-óxidos de nitrilo y las metilénftalimidas, la reacción conduce una mezcla de cicloaducto [3+2] y oximas debido a la proximidad energética de los estados de transición asociados a sus caminos de reacción. La presencia de sustituyentes electrón-donantes sobre el N-óxido de benzonitrilo y la activación electrófila del dipolarófilo evitan que el canal reactivo conducente a las oximas sea competitivo con el de formación de cicloaductos [3+2]. Por último, dentro de este segundo apartado, se realizó un estudio acerca del pobre efecto catalítico causado experimentalmente por un proceso de reconocimiento molecular en la reacción entre un dipolarófilo electrón-deficiente asimétricamente sustituído y una nitrona. El orígen de esta baja aceleración fue confirmado a través del análisis de los índices de reactividad definidos dentro de la Teoría del Funcional de la Densidad para los reactivos y reside en la sustitución simétrica del dipolarófilo y del complejo molecular formado a través del proceso de reconocimiento molecular por puentes de hidrógeno.

En el tercer apartado, se estudió la reacción entre derivados 2-sililoxi de la acroleína y 1,3-dienos como el furano tanto en presencia como en ausencia de ácidos de Lewis, encontrando que, en ausencia de ácido de Lewis, el proceso da lugar al cicloaducto [4+2] endo a través de un proceso concertado altamente asíncrono. En presencia de ácido de Lewis, el mecanismo de reacción cambia drásticamente para ser un proceso polar en tres etapas que da lugar al cicloaducto [4+3] endo. Por tanto, queda descartado un mecanismo de reacción tándem Diels-Alder/expansión de anillo como otros autores han propuesto.

En el último apartado de la tesis doctoral, se ha realizado el análisis de las dos etapas consecutivas en las que tiene lugar un novedoso método sintético de imidazo[1,2-c]pirimidinas a través de la reacción de 2-aminopirimidinas y 2-bromoacetamidas. La primera etapa, favorecida termodinámica y cinéticamente, consiste en la sustitución nucleófila de la 2-aminopirimidina sobre la 2-bromoacetamida para dar lugar a una 2-dihidropirimidina que en el segundo paso de reacción experimentará una adición de Michael intramolecular diastereoselectiva con catálisis ácida del grupo amino de la carboxamida sobre el sistema imino ,-insaturado de la pirimidina.; In the present Doctoral Thesis, a theoretical mechanistic study of many organic reactions has been made using quantum methods defined within Density Functional Theory. The organic reactions analyzed can be divided in four different sections: Diels-Alder reactions, 1,3-dipolar reactions, [4+3] cycloadditions and one collaboration made with an Organic Chemistry experimental investigation group.

The Diels-Alder reactions mediated by molecular recognition processess via hydrogen-bond interactions have high relevance, as they are the cause of the formation of molecular complexes that shift some of the entropic cost associated to the association of the reagents.

In the 1,3-dipolar cycloadditions of alkynilboronates with benzonitrile N-oxides, the terminal substituent over the acetylenic skeleton has capital importance, as it can invert the regioselectivity of the final product through sterical interactions.

The competitive formation of oximes and [3+2] cycloadducts in the reactions of benzonitrile N-oxides and ftalimides it is related to the substitution over the dipole: the presence of electron-acceptor groups over benzonitrile N-oxides makes possible the oximes formation.

The symmetry or asymmetry in the substitution of electron-deficient dipolarophiles in the reactions with nitrones is a decisive factor in the extent of the acceleration caused by hydrogen-bond catalysis. The asymmetry in the substitution of electron-deficient dipolarophiles permits a higher electrophilic activation and, therefore, a larger acceleration of ther reaction than a symmetric substitution pattern.

In absence of a Lewis acid, the reaction between 2-silyloxyacroleines and 1,3-dienes takes place through a concerted and asynchronous process that gives rise to [4+2] endo cycloadduct. In presence of Lewis acid, the mechanism changes to a polar process in three steps that leads to the [4+3] endo adduct.

The synthesis of imidazo[1,2-c]pyrimidines through the reaction of 2-aminopyrimidines and 2-bromoacetamides takes place through the nucleophilic substitution of the pyrimidine over the haloacetamide. The 2-dihydropyrimidine obtained suffers a diastereoselective intramolecular Michel-type cyclization that gives rise to the imidazo[1,2-c]pyrimidines wanted. This last step requires a high electrophilic activation of the pyrimidine ring through an acid catalysis.

Estudio de reacciones de acoplamiento en [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas. Ariltriazolopiridinas.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:58 GMT

Estudio de reacciones de acoplamiento en [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas. Ariltriazolopiridinas. Blanco Vicente, Fernando En las últimas décadas han surgido una gran cantidad de métodos catalíticos para formar biarilos a partir de precursores monoarilos. La formación de enlaces carbono-carbono vía acoplamiento de reactivos organometálicos con haluros orgánicos o triflatos catalizado por metales de transición se ha convertido en una importante metodología de síntesis. En la actualidad, las reacciones de acoplamiento cruzado (cross-coupling), son una estrategia ampliamente generalizada para la obtención de sistemas de tipo biarilo. En el caso de las triazolopiridinas no existían ejemplos de reacciones de acoplamiento. Basándonos en la literatura descrita se decidió la aplicación de las metodologías de acoplamiento para preparar biheterociclos del tipo triazolopiridinas arilsustituídas con la finalidad de estudiar sus propiedades ópticas y su potencialidad como ligandos. La utilización de triazolopiridinas en este ámbito, química de coordinación, ha sido escasamente estudiada. Los pocos precedentes existentes en la literatura muestran las posibilidades reales del sistema triazolopiridina y sus derivados como ligandos polinitrogenados, siendo potencialmente capaces de formar compuestos con metales que puedan actuar como sensores fluorescentes, sensores químicos o bien que tengan aplicaciones en el campo de los materiales magnéticos. El primer objetivo de la tesis consisti¨® en el estudio de reacciones de acoplamiento, principalmente reacciones de tipo Suzuki, en el campo de las triazolopiridinas para la obtención de ariltriazolopiridinas. Las nuevas series de derivados ariltriazolopiridinas preparadas resultaron ser productos altamente fluorescentes.

En segundo lugar, también se ha contribuido al desarrollo de una nueva metodología de acoplamiento para sistemas heterocíclicos. La técnica se basa en la utilización de complejos organometálicos de magnesio y zinc tipo "ate" (magnesiatos / zincatos) y presenta como principales ventajas la baja toxicidad de los reactivos y la posibilidad de trabajar en condiciones de reacción suaves. Uno de los problemas habituales en química organometálica es el uso de condiciones extremas no asumibles a nivel industrial (muy bajas temperaturas). El uso de magnesiatos permite moderar dichas condiciones posibilitando el traslado de reacciones a mayor escala, pero su uso no está generalizado, siendo necesaria la validación con diferentes sistemas heterocíclicos (TT-defitarios y TT-excedentarios). El segundo de los objetivos de este trabajo ha sido, por tanto, el estudio de la formación de complejos "ate" de magnesio en diversos sistemas heterocíclicos y su reactividad frente a electrófilos y en reacciones de acoplamiento directo catalizadas por paladio.

Por último se ha llevado a cabo un estudio teórico y experimental de la isomerización anillo-cadena en piridiltriazolopiridinas, uno de los sustratos utilizados a lo largo de la investigación realizada. Basándonos en los resultados se ha podido establecer un patrón de comportamiento en función de las características electrónicas de los grupos sustituyentes.; 1. Biaromatic fluorophores have been exploited in several analytical applications. Heterobiaryls have important biological properties and the biaryl unit is represented in several types of compounds of current interest including natural products, polymers, advanced materials, liquid crystals, luminescent molecular chemosensors, and molecules of medicinal interest. The architecture of p-conjugated heteroaromatic compounds assumes significance in view of the applications of these compounds. Recently, we have obtained a sensor of cations and anions based on the fluorogenic properties of a terheteroaryl system in which the [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine nucleus is present. Nevertheless the fluorescence properties of [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridines have been scarcely studied. Two series of compounds, 3-aryl- and 3-methyl-7-aryl-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridines have been synthesized by Suzuki cross-coupling reactions. All compounds obtained are fluorescents.

2. We describe the first deprotonation¨Celectrophilic trapping sequences using magnesates. The preparation of functional heterocycles is an important synthetic goal because of the multiple applications of these molecules. Among the methods developed, lithiation is convenient to allow a number of polyfunctional azine (pyridines, quinolines,. . .) and diazine syntheses since lithiated derivatives display a high reactivity towards many electrophilic functions. Nevertheless, this methodology often requires low temperatures, which can be difficult to realize on an industrial scale. Herein, we describe the synthesis and reactivity of lithium arylmagnesates through the regioselective deprotonation of aromatic compounds using lithium magnesates. The main advantage of this methodology is the relative stability of the organometallic species formed.

3. An experimental (1H NMR) and theoretical (DFT) study of the ring¨Cchain¨Cring isomerization of 3-(2-pyridyl)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrid-7-yl derivatives (A) into 6-{[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrid-3-yl}-2-pyridyl derivatives (B) has been carried out. Based on the calculations, a mechanism of several steps will be proposed. The experimental results as well as the calculations lead to the conclusion that the A¨CB ratio depends on the electronic properties of the substituents.

Síntesis enantioselectiva de guayanos y norguayanos naturales a partir de (+)-dihidrocarvona.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:56 GMT

Síntesis enantioselectiva de guayanos y norguayanos naturales a partir de (+)-dihidrocarvona. Molina i Palonés, Eva Los sesquiterpenos desempeñan funciones de comunicación y defensa en los organismos vivos que los sintetizan y han sido utilizados por el hombre desde tiempos ancestrales y se continúan utilizando en la industria alimentaria, cosmética, médica etc. La síntesis constituye un método alternativo para su obtención, ya que se encuentran en la naturaleza en cantidades muy pequeñas.
La pureza óptica influye de manera decisiva sobre su actividad biológica.
La síntesis parcial a partir de precursores quirales naturales asequibles comercialmente constituye la estrategia más útil para la obtención de sesquiterpenos enantioméricamente puros.
Esta Tesis Doctoral tiene como objetivo la obtención de guayanos naturales y compuestos relacionados a partir de (+)-dihidrocarvona así como diseñar estrategias sintéticas dirigidas a la obtención de guayanos naturales.
En la Parte A se planteó la síntesis de las dos cetonas diastereoméricas aisladas respectivamente de Baccharis boliviensis y Pleocarphus revolutus, y sus dos diastereómeros a partir del correspondiente guayacetato, accesible por transposición fotoquímica de 1,2-dehidro--ciperona. La desoxigenación en C10 de este acetato y/o epimerización permitiría obtener los cuatro diastereómeros.
Uno de estos guayanos naturales es un intermedio adecuado mediante la oxidación de su cadena isopropenílica para la síntesis del ácido pechueloico y su éster metílico, aislados de Decachatea scabrella y Pechuel-loeschea leibnitziae respectivamente.
La cetona natural aislada de Pleocarphus revolutus también es un intermedio adecuado (por desoxigenación en C3) para la síntesis del Acifileno aislado de Dumortiera hirsuta. En la tesis se revisa y se corrige la estructura del Acifileno natural.
La degradación de la cadena isopropenílica de las enonas de partida permitía acceder a trinor-guayanos, con esqueletos de sólo 12 átomos de carbono.
La (-)-clavukerina A aislada de Clavularia koellikerii se obtiene mediante una secuencia de ozonólisis-transposición, eliminación y desoxigenación sobre la enona que ha sido aislada de Baccharis boliviensis.

La Parte B está dirigida a la síntesis de guaya-6-enos naturales y productos relacionados.
La obtención de 1H,10H-guaya-4,6-dien-3-onas diastereómeras y su desoxigenación en C3 condujo a tres guayadienos naturales aislados de Phartenium hysterophorus, de Athanasia dregeana y del coral Nephthea chabrollii, respectivamente. La estructura de este último se revisa en esta Tesis.
Los dobles enlaces conjugados de estos dienos están situados en posiciones tales que su reacción con el oxígeno puede conducir a hidroperoxiderivados capaces de adicionar oxígeno para dar peroxocompuestos. Así, se obtuvo el compuesto con la funcionalización y estereoquímica asignada al peroxoguayeno natural aislado de Liabum floribundum o a su enantiómero.
Una secuencia similar sobre los demás dienos sintetizados previamente condujo a los correspondientes dihidroxiperoxoguayenos y permitió estudiar la influencia del hidroxilo en C10 y la influencia de la estereoquímica en C1 en el resultado de estas reacciones.
Finalmente, nos propusimos utilizar la guayadienona precursora para la síntesis del 4-epi-alismóxido cuya estructura ha sido asignada a compuestos aislados de plantas del género Silphium y de Sparattanthelium botocudorum, y para la síntesis del alismóxido (su epímero en C4), cuya estructura corresponde a la de un guayenodiol aislado de varios corales marinos (Lemnalia africana, Nephthea chabrollii, Pacifigorgia eximia, Sinularia gardineri, Xenia sp.) así como de la planta acuática Alisma orientale.
Curiosamente, los datos espectroscópicos de RMN 1H descritos en la bibliografía para ambos compuestos son muy similares, aunque aparentemente no se ha establecido comparación entre ellos, por lo que la síntesis de ambas estructuras permitiría confirmar o descartar su identidad.
A partir de guayadienona precursora por reducción de su tosilhidrazona y posterior descomposición de la hidrazina formada, hidrólisis del acetato y adición selectiva de H2O al doble enlace C3-C4 obtendremos 4-epi-alismóxido o alismóxido, según el método utilizado en la adición.; The guaianes constitute (are) a large group of natural occurring compounds with a wide spectrum of biological activities and which are presents in terrestrial as well as marine organism.
10-Acetoxy-7H-guaia-4,11-dien-3-one, easily obtained from (+)-dihydrocarvone, is a good intermediate for the synthesis of 1H,10H,7H-guaianes. Radical deoxygenation of the parent alcohol afforded 1H,10H and 1H,10H diastereomers. Basic epimerization at C of the 1H,10H derivative afforded the 1H,10H-diastereomer. The fourth diastereomer (1H,10H) was obtained by Li-Amine reduction of the acetoxy derivative. The spectral features of the four diasteromers have been correlated and the structure and absolute configuration of 1H,10H-7H-guaia-4,11-dien-3-one isolated from Pleocarphus revolutus has been confirmed. (+)-Pechueloic acid, its methyl ester and the reported structure for (+)-aciphyllene have been obtained by chemical transformation of the corresponding enones. The structure of natural (+)-aciphyllene has been corrected to 1H,7H,10H-guaia-4,11-diene obtained by deoxygenation of the 1H,10H guaiadienone.
A new synthetic approach to (-)-clavukerin A is described. In this synthesis the tri-nor-guaiane framework is obtained by degradation of the isopropylene side chain of (+)-1H,7H,10H-guaia-4,11-dien-3-one. Selective ozonolysis-Criegge rearrangement afforded 5-hydroxy and 5-acetoxy tri-nor-guaiane derivatives, which eliminate separately to give in good yield (-)-1H,2H-tri-nor-guaia-5,7-dien-9-one. Its deoxygenation at C3 afforded (-)-clavukerin A. The parent compound can be obtained from commercially available (-)-santonin or (+)-dihydrocarvone.
From the discovery of the antimalarial drug artemisinin, peroxy compounds have generated a great interest due to their range of biological activities, and hence a significant work in the synthesis of these compounds has resulted.
The first total synthesis of four stereoisomers of 4-hydroxy-1,7-peroxy-10H-guaia-5-ene is reported starting from the readily available (+)-dihydrocarvone. These compounds have been synthesized from dienes (-)-isoguaiene and (-)-10-epi-isoguaiene by tandem ene hydroperoxylation-[4+2] cycloaddition with O2 followed by selective reduction. The structure of the natural 4-hydroxy-1,7-peroxy-10H-guaia-5-ene isolated from Liabum floribundum has been confirmed.
Compounds (-)-isoguaiene and (-)-10-epi-isoguaiene could be prepared by C-3 and C-10 deoxygenation of 10-Acetoxy-7H-guaia-4,11-dien-3-one.
On the other hand, transformation of 10-Acetoxy-7H-guaia-4,11-dien-3-one into alismoxyde and 4-epi-alismoxyde has been carried out by reduction of the corresponding tosylhydrazone, treatment with LiAlH4 and selective H2O addition to the C3-C4 doble bond to afford 4-epi-alismoxyde or alismoxyde depending on the method addition.

Síntesis y evaluación de la capacidad complejante de ligandos nitrogenados derivados de bifenilos sustituidos.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:56 GMT

Síntesis y evaluación de la capacidad complejante de ligandos nitrogenados derivados de bifenilos sustituidos. Sanchis Martínez, Joaquín El diseño y preparación de moléculas sensoras de cationes, aniones o moléculas neutras constituye un atractivo reto dentro de la Química Supramolecular.
Una molécula sensora es capaz de reconocer al sustrato para la que ha sido diseñada y está encargada de poner de manifiesto, de alguna manera, que este reconocimiento ha tenido lugar mediante la modificación de una propiedad fisico-química medible macroscópicamente.
En el presente trabajo se han desarrollado quince nuevas moléculas sensoras en las que la variación en la emisión de fluorescencia es utilizada como indicador en la detección de determinados cationes y aniones.
Todas estas moléculas están basadas en una subunidad de bifenilo, sustituido en las posiciones 4,4' con grupos -NO2 ó -N(CH3)2 (tetrametilbencidina). En las posiciones 2,2' se sitúan los grupos encargados del reconocimiento y éstos pueden ser azacoronandos o cadenas etilen-poliamínicas (podandos).
Se trata, pues, de una tesis multidisciplinar, puesto que engloba tanto la síntesis y caracterización de las moléculas sensoras, como los estudios (fotofísicos, electoquímicos, determinación de estequiometrías de los complejos formados y cálculo de las constantes de complejación) del eficiente comportamiento de éstas en el reconocimiento de diferentes cationes alcalinos, alcalinotérreos, de metales de transición y de post-transición. También se han realizado estudios de detección de aniones (F-, Cl-, Br-, HSO4-, H2PO4-, NO3-), obteniéndose excelentes resultados, concretamente en el caso del anión fluoruro.
Para todas las moléculas se ha encontrado una gran dependencia entre el ángulo diedro de los anillos de bifenilo y la emisión de fluorescencia en dicha molécula. Así una mayor perpendicularidad entre los mismos, genera un fuerte amortiguamiento en la intensidad de emisión.
Se ha llevado a cabo un estudio de la capacidad de algunos compuestos nitroderivados previamente sintetizados como transportadores de picratos de diferentes cationes alcalinos y alcalinotérreos a través de membrana clorofórmica.
Finalmente se ha estudiado la posibilidad de regular electroquímicamente la afinidad hacia determinados cationes en algunas moléculas nitroderivadas de bifenilo. En este sentido, se ha llegado a la conclusión que es factible tomar o ceder a voluntad cationes de metales tóxicos como Zn2+ y Cd2+ mediante un control en la diferencia de potencial entre dos electrodos.; Design and preparation of sensor molecules for cations, anions or neutral molecules has always been an attractive challenge in Supramolecular Chemistry.
A sensor molecule is a molecule which is able to recognise a defined substrate and is due to report, somehow, that this recognition has been occurred by means of a change in a physic or chemical property, which can be macroscopically measured.
In this thesis, fifteen new sensor molecules have been developed. Variation in the emission of fluorescence is used as indicator in the detection of defined cations and anions.
All these molecules are based in a biphenyl-derivated moiety, which contains -NO2 or N(CH3)2 (tetramethylbenzidine, TMB) groups in the 4,4' positions. Subunits that are responsible of the recognition are placed in the 2,2' positions and can be either azacrown ethers or polyethylenamine chains (podands).
In this work, both synthesis and studies (photochemical, electrochemical, determination of the stoichiometry of the formed complexes and calculations of the complexation constants) of the efficient behaviour of these molecules in the recognition of different alkaline, earth-alkaline, transition and post-transition metal cations are reported. It has also been studied the ability of some molecules in the detection of anions (F-, Cl-, Br-, HSO4-, H2PO4-, NO3-). For the TMB-derivated ligands, intensity in the emission of fluorescence is in strong dependence on the dihedral angle between biphenyl rings.
Ability of some of the nitroderived molecules as carriers of different alkaline and earth-alkaline picrate salts across a chloroformic membrane has been evaluated, obtaining high transport rates.
Finally, an electrochemical modulation in the a ffinity of some of the previously nitroderived compounds for the toxic metal cation Zn2+ and Cd2+ has been found out.

Estudios en triazoloazinas. Síntesis de ligando polinitrogenados.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:55 GMT

Estudios en triazoloazinas. Síntesis de ligando polinitrogenados. Chadlaqui, Mimoun En la primera parte de esta tesis se llevo a cabo un estudio de la síntesis y reactividad de [1,2,3]traizolo[1,5-c]piridimidina.
El método más eficaz para la síntesis de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina es la reacción del dimetilacetal del 4-pirimidincarboxaldehido con hidrazina hidratada y posterior oxidación de la correspondiente hidrazona con dióxido de manganeso. La [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina es un compuesto inestable y en estado sólido a temperatura ambiente se transforma lentamente en el hidrato 4-(2-formamidovinil)triazol. La trasformación es mucho más rápida en presencia de trazas de agua.
Cuando se llevo a cabo las reacciones de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina con diferentes electrófilos y nucleófilos no se obtuvieron compuestos estables de simple sustitución, produciéndose, sin embargo, distintos tipos de reacciones de apertura y/o transformación de anillo. Una amplia discusión mecanística ha permitido interpretar los resultados obtenidos.

La segunda parte de esta tesis se basa en la síntesis de nuevos ligandos polinitrogenados a partir de triazolopiridinas. Así las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanonas son el producto de partida en el diseño de oligocarbonilpiridinas basado en una estrategia de construcción "tipo LEGO" a partir de triazolopiridinas. De los tres procedimientos utilizados para su síntesis el mejor es el que hace reaccionar las correspondientes 7-litiotriazolopiridinas con picolinato de etilo.
La 3-(2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina cuando está sustituida en la posición 7, presenta un interesante equilibrio isomérico entre esta estructura de 3-(2-piridil)triazolopiridina-7-sustituida y una estructura de 2-(3-triazolopiridil) piridina-6-sustituida. Si el sustituyente es un grupo electrón atrayente el equilibrio se desplaza hacia la segunda forma como se ha puesto en evidencia en los compuestos 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilmetanona, 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-3-il-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina y 6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil-6-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilcarbonil)-2-piridilmetanona.
La reacción de las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanonas con tosilhidrazina en medio básico, es un procedimiento más eficaz para la síntesis de 3,7'-bitriazolopiridinas que el método general para la síntesis de triazolopiridinas con hidrazina y posterior oxidación con dióxido de manganeso.
Se llevo también a cabo la reacción de las 7-litiotriazolopiridinas con 2,6-piridindicarboxilato de dietilo obteniéndose triazolopiridilcarbonilpiridilcarbonil-triazolpiridinas. La posterior reacción de apertura de los anillos de triazol ha dado lugar a una serie de oligocarbonilpiridinas. Todos ellos compuestos de indudable interés como ligandos polinucleares helicatos potenciales.

En la tercera parte se llevo a cabo un estudio de la química de coordinación de algunos ligandos polinitrogendos sintetizados en esta tesis centrando nuestra atención en las aplicaciones como sensores fluorescentes para cationes y aniones y un estudio de la propiedades magnéticas de algunos complejos. Así se ha descubierto un sensor fluorescente de cationes y aniones al estudiar las propiedades fotoquímicas de la 3-metil-6,8-di(2-piridil)[1,2,3]triazolo[5',1':6,1]pirido[2,3-d]pirimidina, producto secun-dario obtenido en la reacción de la 7-litio-3-metiltriazolopiridina con 2-cianopiridina. Se estudio también la 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina que es un compuesto fluorescente que coordina con metales como Ag(I), Fe(III), Zn(II) y Cu(II) con una coordinación semejante a la terpiridina por lo que se considera un sensor fluorescente potencial. Los resultados de su protonación han hecho que se haya definido como una "esponja protónica".
Por último se ha aislado y caracterizado un complejo polinuclear de Cu(II) [Cu4(TPPyCOPy)4(NO3)48H2O], con estructura de cubano, con gran interés para ser estudiado como material magnético y en el que se pone de manifiesto el caracter polidentado del compuesto 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil-metanona (TPPyCOPy) que ha coordinado simultáneamente, aunque con distintos átomos de cobre, por las subestructuras de 3-(2-piridil)triazolopiridina y 2,2'-dipiridilcetona presentes en el ligando, siendo el primer complejo conocido con este tipo de coordinación.; In the first part of this thesis synthesis and reactivity of [1,2,3]triazolo[1,5-c] pyrimidine was studied.
The most effective method to synthesize [1,2,3]triazolo[1,5-c]pyrimidine was the reaction of 4-pyrimidine carboxaldehyde dimethylacetal with hydrated hydrazine and the subsequent oxidation of corresponding formed hydrazone with manganese dioxide.
The reaction of [1,2,3]triazolo[1,5-c]pyrimidine with different electrophiles and nucleophiles did not generate any stable compound resulted from a simple substitution but produced different type of ring opening and/or ring transformation. A broad mechanistic studies has made it possible to interpret the obtained results.
In the second part of the thesis new polynitrogenated ligands from triazolpyridine are synthesized. [1,2,3]Triazolo[1,5-a]pyridine-7-il-2-pyridylmethanone is the starting material for the design of oligocarbnilpyridines based on "LEGO type" strategy building . The best method to synthesize the above compound is the reaction of 7-lithiotriazolopyridines with ethyl picolinate.
3-(2-pyridyl) [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine substituted in position 7 shows an interesting isomeric equilibrium between 3-(2-pyridy)triazolopyridine-7-substituted structure and 2-(3-triazolopyridyl)pyridine-6-substituted structure. If the substitution is an electron withdrawing group the equilibrium displaces to the second form.
The reaction of [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine-7-il-2-pyridylmethanone with tosylhydrazone in basic medium is the mort effective procedure to synthesize 3,7'-bitriazolopyridines.
The reaction of 7-lithiotriazolopyridines with 2,6-diethylpyridinedicarboxilate gave triazolopyridinecarbonilpyridylcarboniltriazolopyridines. The subsequent triazol ring opening has produced a series of oligocarbonilpyridines. All of them have the unquestionable interes as polynitrogenated potencial helicating ligands .
In the third part, the chemistry of the coordination of some of these synthesized polinitrogenated ligands was studied. 3-Methyl-6,8-di(2-pyridyl)[1,2,3]triazolo-[5',1':6,1]pyrido[2,3-d]pyrimidine was discovered to be a fluorescent sensor for cations and anions. It was also studied that 3-(6-[1,2,3]triazol[1,5-a]pyridine-3-il-2-pyridyl)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine is a fluorescent compound that coordinates with metals such as Ag(I), Fe(III), Zn(II) and Cu(II) with a similar coordination to terpyridine. The protonation of the above compound has resulted to consider it as a "protonic sponge".
Finally a polynuclear complex of Cu(II) was isolated and characterized as [Cu4(TPPyCOPy)4(NO3)48H2O], with a cubic structure. It is of great interest to be studied as magnetic material.

Estudio de la diastereoselectividad de las reacciones de oxifuncionalización de enlaces C-H con dioxiranos.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:54 GMT

Estudio de la diastereoselectividad de las reacciones de oxifuncionalización de enlaces C-H con dioxiranos. Baguena Añó, Mª Minerva La reacción de oxifuncionalización de enlaces C-H metil(trifluorometil)dioxirano sobre los modelos de adamantano 2-sustituido y 2-metiladamantano 2-sustituido, ha puesto de manifiesto los modos de transmisión del efecto de sustituyentes remotos electrón atractores inductivos y resonantes a lo largo de enlaces , y su influencia sobre la diastereoselectividad de la reacción.
La correlación de los datos de la diastereoselectividad Z/E obtenidos en la inserción de oxígeno sobre estos modelos frente a los valores de I o p del sustituyente inductivo o resonante respectivamente, ha sido interpretada en términos de la operación conjunta de los modelos de estabilización hiperconjugativa del estado de transición de Anh y Cieplak, hasta ahora considerados como mutuamente excluyentes. Estos resultados reflejan la intensidad relativa de las interacciones de Anh y Cieplak sobre la estabilidad relativa de los estados de transición diastereoisoméricos en función del efecto hiperconjugativo del sustituyente. Este estudio también ha revelado que los sustituyentes perturban el carácter electrónico de los enlaces adyacentes y modifican significativamente su efecto a larga distancia. El estudio ha puesto de manifiesto la diferencia en el carácter hiperconjugativo de los enlaces C-H y C-CH3.; The stereoselective oxidation of 2-substituted adamantanes and 2-substituted 2-methyladamantanes with methyl(trifluoromethyl)dioxirane, shows the ways of transmission of the effect of remote inductive and resonant electron-withdrawing groups along  bonds, and its influence on the diastereoselectivity of the reaction.
The plot of ln Z/E versus the I or p values of the inductive or resonant substituents respectively, reveals the simultaneous operation of Anh's and Cieplak's hyperconjugative stabilization of the transition states, till now considered like mutually excluding. These results reflect the relative intensity of Anh's and Cieplak's interactions on the relative stability of the diastereoisomeric transition states depending on the hyperconjugative effect of the substituent. This study has also revealed that the substituents disturb the electronic character of the adjacent bonds and modify significantly its long distance effect. The study has manifest the difference in the hyperconjugative character of the C-H and C-CH3 bonds.

Aproximación sintética a aminoalcoholes y aminoácidos quirales por reacciones de ciclocarbamación de derivados de L-Serina.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:53 GMT

Aproximación sintética a aminoalcoholes y aminoácidos quirales por reacciones de ciclocarbamación de derivados de L-Serina. Jordà Gregory, Joan Miquel El presente trabajo tiene como objetivo la síntesis estereoselectiva de oxazinonas y oxazolidinonas quirales a partir del aminoácido natural L-Serina, estos heterociclos constituyen formas protegidas cuya posterior ruptura en condiciones suaves permite obtener aminodioles y aminoácidos con configuración definida. La obtención de oxazinonas y oxazolidinonas quirales se realizo por reacciones de ciclocarbamación de carbamatos alilicos y apertura de epoxidos de carbamatos alilicos.

Como muestra de la viabilidad de estos substratos para la obtención de aminodioles y aminoácidos quirales. Se sintetizo los aminodioles quirales (2R,4S)-2-aminopentano-1,4-diol, (1S,3R)-3-amino-1-fenilbutano-1,4-diol y la 2R,4S-g-hidroxinorvalina en su forma de lactona (2R, 4S)--hidroxinorvalina a partir de la oxazinonas (4S,5S,6R) 4-Hidroximetil-5-iodo-6-fenil-1,3-oxazin-2-ona y (4S,5S,6S)-4-Hidroximetil-5-iodo-6-metil-1,3-oxazin-2-ona. Además, la configuración de los carbonos asimétricos en el compuesto Ácido (4R, 6S)-6-metil-2-oxo-1,3-oxazin-4-carboxílico fue confirmada mediante análisis cristalográfico de rayos X; The aim of the present work is the estereoselective synthesis of chiral oxazinones and oxazolidinones from the natural aminoacid L-Serine, these heterocicles constitute protected forms which posterior cleavage in soft conditions allows to obtain aminodiols and aminoacids with definite configuration. The obtaining of chiral oxazinones and oxazolidinones is realized for reactions of ciclocarbamation of allilic carbamates and opening of epoxides of allilic carbamates.

As sample of the viability of these substrates for the obtaining of aminodioles and charal aminoacids. I synthesize the chiral aminodiols (2R, 4S)-2-aminopentane-1,4-diol, (1S, 3R)-3-amino-1-phenylbutane-1,4-diol and it 2R, 4S--hydroxinorvaline in its form of the lactone (2R, 4S) - -hydroxinorvaline from the oxazinones (4S, 5S, 6R) 4-Hydroximethyl-5-iodo-6-phenyl-1,3-oxazin-2-one and (4S, 5S, 6S)-4-Hydroximethyl-5-iode-6-methyl-1,3-oxazin-2-one. In addition, the configuration of the asymmetric carbons in the Acid compound (4R, 6S)-6-methyl-2-oxo-1,3-oxazin-4-carboxílic was confirmed by means of analysis cristalographic of RX.

Compuestos nitrogenados fluorados:síntesis y reactividad.

Tue, 12 Apr 2011 19:15:52 GMT

Compuestos nitrogenados fluorados:síntesis y reactividad. Piera Balaguer, Julio La Tesis Doctoral se divide en tres capítulos distribuidos en introducción, objetivos, antecedentes bibliográficos, resultados y parte experimental.

Capítulo 1. Consta de dos partes bien diferenciadas:
En la primera se aborda la síntesis de oxazolidinonas fluoradas; para ello se emplean cloruros de imidoílo fluorados como compuestos de partida, los cuales a través de los compuestos intermedios b-aminosulfóxido y b-aminoalcohol quiral, conducen a las oxazolidinonas fluoradas primer objetivo de este capítulo. 11
En la segunda parte, se estudia la reactividad y diastereoselectividad de una de las oxazolidinonas fluoradas quirales como auxiliar quiral en comparación con la oxazolidinona descrita por Evans en 1981 (no fluorada), frente a reacciones de alquilación y de condensación aldólica.

Capítulo 2. Se estudia la síntesis de derivados de uracilos y tiouracilos fluorados en disolución y en fase sólida, obtenidos en ambos casos a partir de b-enaminoésteres, que a su vez provienen de un precursor común: nitrilos fluorados. Además, se estudia la reactividad de los productos obtenidos frente a reacciones de alquilación del nitrógeno de la posición 1 y la síntesis de uracilos fluorados bicíclicos a través de reacciones de metátesis.
Este capítulo se divide en tres apartados:
1º.- Síntesis de los uracilos fluorados en disolución:
En primer lugar, se obtendrán b-enaminoésteres fluorados a partir de enolatos de éster y nitrilos fluorados. A continuación, se harán reaccionar estos derivados con isocianatos e isotiocianatos para la obtención de los (tio)uracilos fluorados.
2º.- Síntesis de los uracilos fluorados en fase sólida:
La reacción de nitrilos fluorados con la resina de Wang previamente acetilada da lugar a b-enaminoésteres fluorados anclados a la resina de Wang, que de modo análogo al apartado anterior, se tratan con isocianatos e isotiocianatos para la obtención de los (tio)uracilos fluorados.
3º.- Síntesis de uracilos fluorados bicíclicos.
La reacción de metátesis de los uracilos fluorados obtenidos en los apartados anteriores convenientemente funcionalizados conducen a dos nuevas familias de uracilos fluorados bicíclicos.

Capítulo 3: En este capítulo se estudia la síntesis de pirimidinonas fluoradas a partir de la reacción de diiminas con derivados del ácido carbónico. Las diiminas empleadas se obtienen a su vez a partir de iminas y nitrilos fluorados; The thesis is divided in three chapters distributed in introduction, objectives, background, results and experimental part.

Chapter 1. It has two different parts:
In the first part, the synthesis of chiral fluorinated oxazolidinones is described. The starting materials for the synthesis are fluorinated imidoyl chorides.
In the second part, the reactivity and diastereoselectivity of the fluorinated oxazolidinones are studied in comparison with the non-fluorinated oxazolidinone in alquilation and aldolic reactions.

Chapter 2. The chapter is divided in three parts.
1º. An efficient and convenient two-step synthesis of new fluorinated uracils is described. The first step involves the condensation of an ester enolate with a fluorinated nitrile to furnish fluorinated b-enamino esters. In turn, these compounds react with organic isocyanates or isothiocyanates to give C-6 fluorinated uracils or thioruacils, respectively, in excellent yields.
2º. This synthesis has been succesfully adapted to solid-phase conditions with high diversity, thereby facilitating the creation of small (thio)uracil libraries.
3º.The synthesis of new bicyclic uracils is described. The key step is a metathesis reaction.
Chapter 3: The synthesis of fluorinated 2-pyrimidinones is described in this chapter. The first step involves the condensation of an imine enolate with a fluorinated nitrile to furnish fluorinated b-diimines. The reaction of the last with triphosgene afford the objective compounds.

Transposiciones de eudesmanos dirigidas por silicio. Aplicación a la síntesis de eremofilanos y sesquiterpenos espiránicos

Tue, 12 Apr 2011 19:15:50 GMT

Transposiciones de eudesmanos dirigidas por silicio. Aplicación a la síntesis de eremofilanos y sesquiterpenos espiránicos Collado Pérez, Ana María "TRANSPOSICIONES DE EUDESMANOS DIRIGIDAS POR SILICIO. APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE EREMOFILANOS Y SESQUITERPENOS ESPIRÁNICOS."
La tesis plantea la posibilidad de desarrollar un método que permita acceder de manera sistemática a la obtención de compuestos con esqueleto carbonado de tipo eremofilano o espiro[4.5]decano a partir de la transposición de trialquilsililepoxieudesmanos, en los cuales el grupo trialquilsililo ejerce un efecto director que determina el grupo que migra en la transposición gracias a la capacidad que posee el enlace carbono-silicio de estabilizar un carbocatión en la posición b (efecto b) y de eliminar con facilidad para dar un doble enlace, evitando que se produzcan reacciones secundarias indeseadas tras la transposición, como una fragmentación de tipo Grob.
El trabajo se ha dividido en tres partes:
La primera parte aborda un estudio que permita establecer alguna relación entre la estructura del sustrato y la del producto resultante de la transposición del esqueleto carbonado. Para ello se han sintetizado diversos trialquilsilil-epoxiderivados con esqueleto de tipo 1-metildecalina (5 y 12), nor-eudesmano (21, 27 y 32) y eudesmano (37 y 43), con un grupo trialquilsililo en C1 o C9 y un epóxido en las posiciones C4-C5 o C5-C6, que se diferencian entre sí en la estereoquímica y la posición relativa de los grupos funcionales o en la naturaleza del grupo trialquilsililo y seguidamente se ha estudiado su comportamiento en medio ácido.
De este estudio se extrajo la conclusión de que el grupo trialquilsililo juega un papel fundamental en las transposiciones y ejerce un efecto director que hace que prevalezca la migración de los metilenos 1 o 9 (según el caso) o del metilo angular para dar compuestos espiránicos o eremofilánicos, respectivamente.
Así mismo se comprobó que el resultado de las transposiciones es independiente de la estereoquímica del carbono al que se une el átomo de silicio, pero depende de la posición relativa que ocupan los grupos trialquilsililo y epóxido, ya que cuando ambos se encuentran en el mismo anillo de la molécula se observa una preferencia por la migración del metileno para dar compuestos espiránicos, mientras que cuando los dos sustituyentes están en distintos anillos los únicos productos de transposición que se aíslan son compuestos de tipo eremofilano derivados de una migración del metilo desde el carbono C10 al carbono C5.
También se observó que la sustitución de un grupo trimetilsililo por un grupo fenildimetilsililo con mayor capacidad electrodonante ejerce un efecto positivo en el rendimiento de la transposición, probablemente por una mejor estabilización del carbocatión en el carbono C10 y una mayor velocidad en el paso de eliminación, sin
embargo, la sensibilidad de este grupo frente a algunas de las condiciones de reacción desaconsejaron su uso a favor del primero.
La segunda parte se centra en la aplicación de este método a la síntesis de diversos sesquiterpenos espiránicos con esqueleto carbonado de tipo espirovetivano y espiroaxano.
Entre los espirovetivanos se han sintetizado, a partir de santonina, los productos naturales anhidro-b-rotunol (70), hineseno (72) y premnaspiradieno (73), y los epímeros 80 y 83, de los cuales 83 posee la estructura que en su día se propuso para el producto natural denominado agarospireno.
Los compuestos sintéticos 70, 72 y 73 presentaron características físicas y espectroscópicas coincidentes con las descritas en la bibliografía para los respectivos productos aislados de fuentes naturales.
La comparación de los espectros del compuesto 83 con los del agarospireno demostró que la estructura real del producto natural no sólo no se corresponde con la del compuesto sintetizado 83, sino que además coincide con la del compuesto 72, es decir, el hineseno, por lo que la estructura propuesta para el agarospireno era errónea y debe ser corregida.
Entre los espiroaxanos se ha realizado a partir de R-(-)-carvona una aproximación a la síntesis del 10-epi-axisonitrilo-3 (97), que no se pudo completar ante la imposibilidad de obtener el grupo isonitrilo en el carbono C6 a partir de la oxima 95. Sin embargo, durante la secuencia se obtuvo como intermedio el compuesto 93 que ha sido descrito con anterioridad como un intermedio en la síntesis del axisonitrilo-3.
En esta segunda parte también se ha llevado a cabo la síntesis del (-)-gleenol (105), que presentó características físicas y espectroscópicas coincidentes con las del producto natural.
La tercera parte se centra en la aplicación de las transposiciones de 9-trimetilsilil-4,5-epoxieudesmanos a la síntesis de eremofilanos, y aborda la síntesis del (-)-aristolocheno (113) cuyos datos coincidieron con los descritos en la bibliografía para el producto aislado de diversas especies naturales.; SILICON GUIDED REARRANGEMENT OF EUDESMANES. APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF EREMOPHILANES AND SPIROSESQUITERPENES
The thesis develops a method that allows to accede in a systematic way to the carbon skeleton of eremophylane and spiro[4.5]decane type compounds from the rearrangement of trialkilsililepoxieudesmanes.
The work has been divided into three parts:
The first one consist of the synthesis and study of the behaviour in acidic medium of several trialkilsililepoxiderivatives with 1-methyldecaline (5 and 12), nor-eudesmane (21, 27 and 32) and eudesmane (37 and 43) skeleton, which differ to each other in the stereochemistry and the relative position of the groups trialkilsilil and epoxide.
From this study was extracted the conclusion that the trialkilsilil group plays a fundamental role in the rearrangements, and exerts a director effect that causes the migration of methylenes 1 or 9 (according to the case) or of angular methyl to give spirane or eremophylane compounds, respectively.
It was also verified that the result of the rearrangements depends on the relative position of the groups trialkilsilil and epoxide , but does not depend on the stereochemistry of the carbon to which the silicon atom is bonded.
Therefore, the rearrangement leads to spirane compounds when both groups are in the same ring of the molecule and to eremophylane when they are in different rings.
The second part is focused on the application of this method to the synthesis of diverse spirosesquiterpenes with spirovetivane and spiroaxane skeleton.
Among spirovetivanes there have been synthesized anhydro-b-rotunol (70), hinesene (72), premnaspirodiene (73) and the isomers 80 and 83, of which 83 had been erroneously proposed as the structure of the natural product called agarospirene.
Among spiroaxane there have been synthesized compound 93, described as an intermediate in the synthesis of axisonitrile-3, and (-)-gleenol (105).
The third part consist of the synthesis of the eremophylane compound (-)-aristolochene (113).
The data of all synthetic compounds agreed with the described ones in the literature for the respective isolated products from natural sources.