DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA ESTUDIOS EN TRIAZOLOAZINAS. SÍNTESIS DE LIGANDOS POLINITROGENADOS MIMOUN CHADLAOUI UNIVERSITAT DE VALENCIA Servei de Publicacions 2005 Aquesta Tesi Doctoral va ser presentada a Valencia el dia 7 de Marzo de 2005 davant un tribunal format per: D. Ramón Mestre Quadreny D. Enrique García – España Monsonis Dña. Rosa Claramunt Vallespí Dña. Marina Gordaliza Escobar D. Jaime Primo Millo Va ser dirigida per: Dña. Belén Abarca González ©Copyright: Servei de Publicacions Ramón Gómez - Ferrer Sapiña Depòsit legal: I.S.B.N.:84-370-6220-9 Edita: Universitat de València Servei de Publicacions C/ Artes Gráficas, 13 bajo 46010 València Spain Telèfon: 963864115 I Departamento de Química Orgánica ESTUDIOS EN TRIAZOLOAZINAS. SÍNTESIS DE LIGANDOS POLINITROGENADOS Tesis Doctoral ‫وي‬ ‫نا‬ Mimoun Chadlaoui Noviembre 2004 II Dña. Belén Abarca González, Catedrática del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Valencia y D. Rafael Ballesteros Campos, Profesor titular del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Valencia, CERTIFICAN: Que D. Mimoun Chadlaoui, Licenciado en Química por la Universidad de Mohammad I de Oujda (Marruecos), ha realizado bajo nuestra dirección el presente trabajo, para optar al grado de Doctor, titulado: ESTUDIOS EN TRIAZOLOAZINAS. SÍNTESIS DE LIGANDOS POLINITROGENADOS Y autorizan la presentación de la correspondiente memoria en el Departamento de Química Orgánica para que se cumplan los trámites reglamentarios. Y para que así conste a los efectos oportunos y a petición del interesado, expiden y firman la presente autorización. Burjassot, Noviembre de 2004 Fdo. Belén Abarca González Fdo. Rafael Ballesteros Campos III En primer lugar deseo expresar mi más sincero agradecimiento a mis directores de Tesis, Dña. Belén Abarca González y D. Rafael Ballesteros Campos, por su constante dedicación e inestimable ayuda durante la realización de este trabajo. A todos los amigos y compañeros que, en todo momento, me estimularon y animaron a seguir adelante. Un especial agradecimiento a mis amigos Fernando y Laura por todas esas cosas que pienso pero no sé muy bien como explicar. A Dimas, Bernat, Abdelkrim, Chakib, Jamal, Begoña, Lara, Bego, Raquel, Reynaldo, Minerva, Mitra, Sandra, Mª Paz, y a todos aquellos que han compartido conmigo su tiempo estos años. De la misma forma, quisiera hacer llegar mi agradecimiento a la Dra. Amparo Asensio Martínez por la realización de los cálculos teóricos, a la Dra. Carmen Ramírez de Arellano por la realización de las experiencias de Rayos X, al Prof. Enrique García-España por su inestimable colaboración y a Ricardo Aucejo por prestarme algo más que ayuda a la hora de realizar los ensayos de fluorescencia. A Natalia García y Amparo Meseguer por hacernos la vida un poco más sencilla. A mi familia aquí en Valencia por haberme dado la oportunidad de seguir estudiando, gracias, sin vosotros no hubiera podido realizar este trabajo. IV Quiero dedicar esta tesis a mis padres por dármelo todo, sin vuestro cariño y comprensión no hubiera sido posible, a mis hermanas Hakima, Bouchra, Safoua, Hind y Hajer por no dejar de animarme todo este tiempo, y en especial… a mi abuela desde donde estés te sigo recordando V i SISTEMA BIBLIOGRÁFICO. Para las referencias bibliográficas hemos optado por el sistema empleado en la segunda edición del “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” (CHEC-II).eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven, Pergamon, 1996 y que había sido utilizado previamente en la primera edición (CHEC-I) de la misma monografía. Este sistema consiste en introducir en el texto la referencia bibliográfica entre paréntesis angulares indicando el nombre de la revista en forma de un código precedido del año y seguido del número de la página del trabajo citado. Este método presenta varias ventajas frente a los métodos convencionales de números superíndices, y que permite al lector conocer directa e inmediatamente tanto el año como la revista en el que esta publicado el trabajo en cuestión sin necesidad de consultar la bibliografía. Para el uso de este sistema hemos aplicado las mismas pautas que se han utilizado en CHEC-I y CHEC-II y que se explican seguidamente. i) Las referencias se introducen en el texto entre paréntesis angulares en éste orden (a) año (decimales y unidades solamente para los años del siglo 20 y la cifra total del año para otros siglos), (b) código de la revista, (c) número de página. Ejemplo <60JOC304> en el que “60” se refiere al año 1960 ; JOC a J. Org. Chem y 304 al número de página. ii) Si la revista está publicada en partes o contiene más de un volumen al año, la parte o el volumen correspondiente, se indica entre paréntesis inmediatamente después del código de la revista. Ejemplo <94JCS(D)2651> en el que D se refiere a la parte Dalton Trans. ; <96CHEC-II(5)61> en el que 5 se refiere al volumen 5. iii) Los libros y las revistas menos comunes se les asigna un código de miscelánea “MI” numerándolos sucesivamente 1 ,2 ,3 etc y distinguiendo los libros con el prefijo “B-“. Ejemplo . iv) Si la revista ha cambiado de nombre, el antiguo y el nuevo se asignan con el mismo código. Ejemplo CB se refiere a Chem. Ber. y a Ber. Dtsch. Chem. Ges. v) La lista de todas las referencias citadas en esta memoria se recogen al final de la misma en la que a cada código se le asigna la forma convencional de la revista junto con los nombres de todos los autores. La lista aparece ordenada en sucesión (a) numéricamente por año, (b) alfabéticamente por código y (c) numéricamente por página (donde serán fácilmente ubicadas). ii vi) La lista de los códigos y sus respectivas formas convencionales (según el sistema CASSI : Chemical Abstracts Service Index) se dan seguidamente. iii CÓDIGOS DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. AC ACR AJC AG AG(E) AHC ARK BSB CA CB CC CCR CHE CHEC-I CHEC-II CEJ CPB CRV CSR EJO H HAC HCA IC ICA JA JCR(M) JCR(S) JCS JCS(A) JCS(B) JCS(C) JCS(D) JCS(P1) JCS(P2) JCS(S2) JHC JMC JOC Ann. Chem. Acc. Chem. Res. Aust. J. Chem. Angew. Chem. Angew. Chem.Int. Ed. Engl. Adv. Heterocycl. Chem. Arkivoc Bull. Soc. Chim. Belg. Chem. Abstr Chem, Ber. J. Chem. Soc., Chem. Commun. Coord. Chem. Rev. Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) Comp. Heterocycl. Chem.,1st edn. Comp. Heterocycl. Chem., 2 edn. Chem. Eur. J. Chem. Pharm. Bull. Chem. Rev. Chem. Soc. Rev. Eur. J. Org. Chem. Heterocycles Heteroatom. Chem. Helv. Chim. Acta Inorg. Chem. Inorg. Chem. Acta J. Am. Chem. Soc. J. Chem. Res. (M) J. Chem. Res. (S) J. Chem. Soc. Up to 1966 J. Chem. Soc. (A)- 1966 - 1972 J. Chem. Soc. (B)- 1966- 1972 J. Chem. Soc. (C)- 1966- 1972 J. Chem. Soc. Dalton Trans.- from 1997 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 from 1977 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 from 1977 J. Chem. Soc. (Suppl. 2) J. Heterocycl. Chem. J. Med. Chem. J. Org. Chem. iv JPC LA LS MI NAT OBC OR PNA POL S SC SCI SL T TH TL YZ J. Phy. Chem. Liebigs Ann. Chem. Life Sci. Miscellaneous [Book / Journal] Nature Org. Biomol. Chem. Org. React. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Polyhedron Synthesis Synth. Commun. Science Synlett. Tetrahedron Thesis Tetrahedron Lett. Yakugako Zasshi v ABREVIATURAS. AcOEt : Acetato de etilo Ar : Aromático CCF : Cromatografía de capa fina COSY : Correlación espectroscópica(Correlation Spectroscopy) d : Doblete dd : Doble doblete ddd : Doble doble doblete DMSO-d6 : Dimetilsulfóxido deuterado EM(IE) : Espectroscopia de masas(Impactoelectrónico) HMQC : Heteronuclear Multiple Quantum Correlation HRMS : Espectrometría de masas de alta resolución (High Resolution Mass Spectrometry) IR : Infrarrojo Lit : Literatura Me : Metilo m : multiplete NBS : N-Bromosuccinimida NOESY : Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy Pe : Punto de ebullición Pf : Punto de fusión Ph : Fenilo ppm : Partes por millón RMN13C : Resonancia magnética nuclear de carbono 13 RMN1H : Resonancia magnética nuclear de protón Rto : Rendimiento s : singulete sa : singulete ancho TBB : 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dien-1-ona TFA : Trifluoroacético TOCSY : Total Correlation Spectroscopy UV : Ultravioleta Índice SISTEMA BIBLIOGRÁFICO CÓDIGOS DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABREVIATURAS Página i iii v 1 7 I – INTRODUCCIÓN II – ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS II.1- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO PIRIMIDINAS II.1.1- INTRODUCCIÓN II.1.2- [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA II.1.3- [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA II.2- QUÍMICA DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS II.2.1- INTRODUCCIÓN II.2.2- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS II.2.3- REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINAS II.2.3.1- REACCIONES DE LITIACIÓN II.2.3.1.1- Consideración general sobre las reacciones de litiación II.2.3.1.2- Reacciones de litiación de [1,2,3]triazolo [1,5-a]Piridinas II.2.3.1.3- Reacción de dimerización II.2.3.2- REACCIONES CON ELECTRÓFILOS II.2.3.3- REACCIONES CON NUCLEÓFILOS II.2.3.4- REACCIÓNES DE HIDROGENACIÓN II.2.3.5- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE ILUROS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINIO II.2.3.5.1- Reactividad frente a dipolarófilos II.2.3.5.2- Fotoquímica de los iluros de triazolopiridinio II.2.3.6- OBTENCIÓN DE PIRIDINAS-2,6 Y 2,2’BIPIRIDINAS-6,6’-DISUSTITUIDAS ASIMÉTRICAMENTE II.2.3.7- LIGANDOS HELICATOS POTENCIALES A PARTIR DE TRIAZOLOPIRIDINAS 7 7 9 15 20 20 22 28 28 28 29 34 37 44 46 48 48 52 53 56 Índice II.3- LA QUÍMICA DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINAS Y [1,2,3] TRIAZOLO[5,1-a]ISOQUINOLINAS 57 II.3.1- INTRODUCCIÓN 57 II.3.2- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] QUINOLINAS Y [1,2,3]TRIAZOLO[5,1-a] ISOQUINOLINAS 58 II.3.3- REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] QUINOLINAS Y [1,2,3]TRIAZOLO[5,1-a] ISOQUINOLINAS 60 II.3.3.1- REACCIÓN DE LITIACIÓN 60 II.3.3.2- REACCIÓN CON ELECTRÓFILOS 63 II.3.3.3- REACCIÓN CON NUCLEÓFILOS 65 II.3.3.4- REACCIÓN DE HIDROGENACIÓN 66 II.3.3.5- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE ILUROS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINIO Y [1,2,3] TRIAZOLO[5,1-a]ISOQUINOLINIO 67 II.3.3.5.1- Síntesis 67 II.3.3.5.2- Reactividad frente a dipolarófilos 68 II.3.3.5.3- Fotoquímica de los iluros de triazoloquinolinio y triazoloisoquinolinio 71 II.3.3.6- OBTENCIÓN DE QUINOLINAS 2,3ISOQUINOLINAS 1,3- Y 3,3-BISISOQUINOLINAS 1,1-DISUSTITUIDAS SIMETRICAMENTE 72 II.4- QUÍMICA DE COORDINACIÓN DE LAS [1,2,3] TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y SISTEMAS RELACIONADOS 74 II.5- INTERÉS DE LOS LIGANDOS POLINITRÓGENADOS 77 III - RESULTADOS Y DISCUSIÓN III.1- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA III.1.1- SÍNTESIS Y ESTUDIOS ESPECTROSCÓPICOS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA III.1.1.1- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA III.1.1.2- PROPIEDADES ESPECTROSCÓPICAS 91 91 91 92 96 Índice III.1.2- REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c] PIRIMIDINA III.1.2.1- ESTABILIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c] PIRIMIDINA –REACCIÓN CON AGUAIII.1.2.2- REACCIONES CON ELECTRÓFILOS III.1.2.2.1- Reacción con ácido acético glacial III.1.2.2.2- Reacción con ácido sulfúrico diluído III.1.2.2.3- Reacción con dióxido de selenio en dióxano III.1.2.2.4- Reacción de nitración III.1.2.2.5- Propuesta mecanistica para las reacciones descritas III.1.2.2.6- Reacción con haluros de alquilo III.1.2.2.7- Reacción con ácido bromhídrico III.1.2.2.8- Reacción con ácido sulfúrico concentrado III.1.2.2.9- Reacción con ácido nítrico fumante III.1.2.3- REACCIONES CON NUCLEÓFILOS III.1.2.3.1- Reacción con alcoholes, fenol y tiofenol III.1.2.3.2-Reacción con metóxido sódico III.1.2.3.3- Reacción con aminas III.1.2.3.3.1- Reacción con aminas primarias III.1.2.3.3.2- Reacción con aminas secundarias III.1.2.3.3.3- Reacción con aminas aromáticas III.1.2.3.4- Reacción con cianuro potásico 101 101 104 104 105 105 106 109 110 111 114 117 123 124 124 124 124 125 130 130 III.2- SÍNTESIS DE LIGANDOS POLINITROGENADOS A PARTIR DE TRIAZOLOPIRIDINAS 137 III.2.1- PLANTEAMIENTO DEL TEMA 137 III.2.2- LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y REACCIÓN CON 2-CIANOPIRIDINA 141 III.2.3- REACCIÓN DE 7-LITIO-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINAS CON PICOLINATO DE ETILO 154 III.2.4- SÍNTESIS DE 3,7’-BI-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] 158 PIRIDINAS III.2.4.1- MÉTODO A: REACCIÓN CON HIDRAZINA HIDRATADA 159 III.2.4.2- MÉTODO B: REACCIÓN CON TOSILHIDRAZINA 164 III.2.5- SÍNTESIS DE 3,3’-BI-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINA 174 III.2.6- REACCIÓN DE 7-LITIO-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS CON 2,6-PIRIDINDICARBOXILATO DE Índice DIETILO 176 III.2.7- ESTUDIO DE LITIACIÓN DE 3,3’-BI-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 279 Y DE 3-(6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-3-IL-2-PIRIDIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 270. REACCIÓN DE LOS LITIO DERIVADOS CON ELECTRÓFILOS 187 III.2.8- REACCIONES DE APERTURA DE LOS ANILLOS DE TRIAZOL EN LOS LIGANDOS 280a,b,d Y 286: OBTENCIÓN DE 2-OLIGOCARBONILPIRIDINAS 191 III.3- ESTUDIOS EN QUÍMICA DE COORDINACIÓN DE ALGUNOS LIGANDOS POLINITROGINADOS SINTETIZADOS A PARTIR DE TRIAZOLOPIRIDINAS 197 III.3.1– DESCUBRIMIENTO DE UN SENSOR DE CATIONES Y ANIONES BASADO EN EL ANILLO DE TRIAZOLOPIRIDINA 197 III.3.2- PRIMEROS ENSAYOS SOBRE LA CAPACIDAD QUELANTE DE LA 3-(6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN3-IL-2-PIRIDIL)-[1,2,3]TRIAZOLO]1,5-a]PIRIDINA 270. INICIO DE UNA BUSQUEDA DE HELICATOS BASADOS EN TRIAZOLOPIRIDINAS 219 III.3.3- FORMACIÓN DE UN COMPLEJO POLINUCLEAR DE Cu(II) CON LA 2-PIRIDIL-6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDIN-3-IL-2-PIRIDILMETANONA 261. APLICACIÓN EN EL CAMPO DE MATERIALES MAGNETICOS 229 IV- PARTE EXPERIMENTAL 237 IV.1- MATERIALES Y MÉTODOS 237 IV.2- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA 239 IV.3- OBTENCIÓN DE ACETOXIMETILPIRIMIDINA 243 IV.4- OBTENCIÓN DE 4-HIDROXIMETILPIRIMIDINA 244 IV.5- OBTENCIÓN DE 1,2-DI(4-PIRIMIDINIL)1-ETEN-1-OL 245 IV.6- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA CON DIÓXIDO DE SELENIO 246 IV.7- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA CON ÁCIDO NITRICO FUMANTE 247 IV.8- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA CON TETRAFLUOROBORATO DE NITRONIO 249 Índice IV.9- OBTENCION DE 4-BROMOMETILPIRIDINA 251 IV.10- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA CON METÓXIDO SÓDICO 252 IV.11- OBTENCIÓN DE N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-TRIAZOLO-4-IL)-1ETENIL]MORFOLINOMETANIMINA 252 IV.12-OBTENCIÓN DE N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-TRIAZOLO-4-IL)1ETENIL]PIRROLIDINMETANIMINA 253 IV.13- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA CON BENCILAMINA 254 IV.14-REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA CON CIANURO POTÁSICO 254 IV.15- LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y REACCIÓN CON 2-CIANOPIRIDINA 256 IV.16- LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y REACCIÓN CON PICOLINATO DE ETILO 267 IV.17- REACCIONES DE LAS CETONAS 9b,d y 261 CON HIDRAZINA HIDRATADA 270 IV.18- REACCIONES DE LAS CETONAS 9a,b,d y 261 CON TOSILHIDRAZINA 275 IV.19- REACCIÓN DE LOS ALCOHOLES 249b, 273 y 274 EN MEDIO BÁSICO 285 IV.20- LITIACIÓN DE 3,3’-BI-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINA Y REACCIÓN CON PICOLINATO DE ETILO 287 IV.21- LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y REACCIÓN CON 2,6-PIRIDINDICARBOXILATO DE DIETILO 289 IV.22- REACCIÓN DE APERTURA DEL ANILLO DE TRIAZOL EN LOS LIGANDOS 280a,b,c y 286 299 IV.23- REACCIONES DE COMPLEJACIÓN DEL LIGANDO 252b 308 IV.24- COMPLEJACIÓN DEL LIGANDO 261 CON Cu(NO3)2 310 IV.25- COMPLEJACIÓN DEL LIGANDO 270 CON LOS METALES Ag(I) Y Zn(II) 310 IV.26- ANEXO 311 V - CONCLUSIONES VI - BIBLIOGRAFÍA 331 333 Introducción 1 a búsqueda y el desarrollo de nuevos compuestos heterocíclicos, es uno de los temas más interesantes de la química orgánica y uno de los objetivos principales de los investigadores en la actualidad. Dicho desarrollo aumenta cada vez más la capacidad para construir moléculas complejas, interesantes por sus implicaciones teóricas y farmacológicas y por la significación industrial de los nuevos compuestos heterocíclicos preparados. Nuestro grupo de investigación ha realizado abundantes estudios sobre la síntesis y reactividad de algunos compuestos heterocíclicos tales como las [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinas 1 y sus benzoderivados, [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina 2 y [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 3. R N N 2 N N 3 N N 1 N N N En estos sistemas heterocíclicos nitrogenados se ha estudiado su comportamiento frente a electrófilos, nucleofilos, agentes de litiación y como aplicación de la reactividad encontrada, se han puesto a punto nuevos métodos de síntesis de piridinas 2,6-, <80TL4529, 81JCS(P1)78, 82JCS(P1)967>, isoquinolinas 1,3- y quinolinas 1,2-disustituidas > asimetricamente, difícilmente asequibles por otros procedimientos <84JCR(S)140, 84JCR(M)1430, 86TL3543>, así como de indolizinas > <92H203>, ciclazinas <96T10519> etc. También se han obtenidos sales e iluros de ciclomonio de estos sistemas, de los que se ha hecho un profundo estudio como posibles reactivos 1,3-dipolares frente a dipolarófilos <91T5277, 91TL4977, 96T10519, 97T12765, 98T3913, 2000ARK282>. Por otra parte se han > llevado a cabo reacciones de hidrogenación <99T12881>, dimerización > <98T15287> y se han sintetizado ligandos susceptibles de formar > helicatos proporcionando resultados de gran interés. Dada la importancia de los resultados obtenidos en el caso de las triazolopiridinas y sus benzoderivados, se consideró interesante llevar a cabo un estudio análogo con sistemas semejantes como las [1,2,3]triazolopirimidinas, compuestos que presentan genéricamente aplicaciones potenciales como antagonistas del receptor de la 2 Introducción angiotensina II <94JMC2371>, con afinidad hacía los receptores de la > adenosina <98JMC668>, como inhibidores de la agregación plaquetaría > <2000MI-15>, herbicidas <99MI-13, 2000MI-17>, o como sistemas > > modelo para el estudio de la coordinación con metales <99CCR193,1119>. Este estudio constituye la primera parte de esta > tesis. Pueden existir dos [1,2,3]triazolopirimidinas ambas descritas en la literatura: la [1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidina 4 y la [1,2,3]triazolo[1,5-c] pirimidina 5 que son azaanálogos de la triazolopiridina y están estructuralmente relacionadas con las bases púricas. N N 4 N N N 5 N N N De las dos triazolopirimidinas descritas 4 y 5, la [1,2,3]triazolo[1,5-c] pirimidina 5 ha sido escasamente estudiada, a pesar de su potencial interés prácticamente solo estaba descrita su síntesis y un par de reacciones. El primer objetivo de este trabajo ha sido la síntesis de la triazolopirimidina 5 y el estudio de su reactividad frente a electrófilos y nucleófilos. Por otra parte, recientemente nuestro grupo de investigación descubrió una nueva vía sintética de 2,2’-bipiridinas-6,6’-disustituidas <97T8257, 98T15287>, como una aplicación de la reacción de > dimerización de triazolopiridinas también descrita en estos trabajos. Las 2,2’-bipiridinas-6,6’-disustituidas son núcleos de gran interés en química supramolecular ya que pueden formar compuestos con estructura de hélices por interacción con ciertos iones metálicos. Lehn et al., <87PNA2565> han designado a estos compuestos como helícatos y la > química de las bipiridinas, ya muy rica en aplicaciones se convirtió en objeto de estudio en los últimos años . > Esta nueva síntesis de bipiridinas recogida en una reciente revisión <2004EJO235> parte de una reacción de litiación que se ha mostrado regioselectiva y fuertemente dependiente de la temperatura, pudiendo formarse dímeros del tipo 6 (ruta a) o productos de sustitución de tipo 9 (ruta b) (figura 1). Estos últimos generan, por una reacción de apertura del anillo de triazol, 2-tercarbonilpiridinas 10, mientras que los Introducción 3 dímeros 6 dan lugar a 2,2’-bipiridinas-6,6’-disustituidas 7 <97T8257, 98T15287>. Las bi-, oligo-piridinas y compuestos relacionados están > entre los ligandos formadores de helicatos más utilizados <92T10013>. La formación de helicatos, hélices contenidos iones metálicos, se ha convertido en una importante herramienta sintética para mimetizar la estructura de doble hélice del ADN <95CRV2725>. Basándonos en la metodología descrita en la figura 1 se pensó en la posibilidad de sintetizar nuevos ligandos capaces de formar helicatos y con una serie de potenciales aplicaciones de interés en el campo de los nuevos materiales, en química supramolecular y en farmacología, a partir de triazolopiridinas y derivados. R N N N N R ii) R O N N O 7 R N Ruta a R N N i) N N 6 1 a R= H Ruta b b R= CH3 iii) c R= 2-Piridil d R= Ph e R= 2-Tienil N Li 8 R N N O iv) N N N N N v) N O O N N 9c 10 i) LDA, THF, -70ºC , ii) H2SO4, H2O, 95ºC, o SeO2 , o AcOH. iii) LDA, THF, -40ºC ; iv) 2-PyCHO, v) SeO2. Figura 1 Para ello se planteó como segundo objetivo de la tesis estudiar las reacciones de litiación y dimerización en nuevas triazolopiridinas y utilizarlas, seguidas de una reacción de apertura del anillo de triazol, como estrategia para la obtención de nuevos materiales, bi- y oligoheterociclos y oligoheterociclos con grupos espaciadores, estudiar la 4 Introducción posible formación de helicatos <97CRV2005> y sus potenciales propiedades magnéticas y fotoquímicas. La figura 2 esquematiza el planteamiento de las síntesis aplicando un sistema tipo “LEGO”, según la terminología de Sauer <98TL6687, 98TL6691>, para los nuevos ligandos 11-14 2-olicarbonil-, 2-oligometilen-piridinas y compuestos relacionados. Las 2-oligocarbonilpiridinas 13 son ligandos polinitrógenados homotópicos <92T10013>, con repetición de unidades > estructurales iguales, que pueden formar un sistema helicoidal múltiple ya que pueden coordinar con metales sólo con alguno de los átomos potencialmente donadores por poderse formar una distribución no planar de enlaces C-C entre anillos coordinados y no coordinados <2000CRV3553>. La reducción de los compuestos que se sinteticen por > este procedimiento, podrá dar lugar a una serie de oligometilenpiridinas 14, ligandos previsiblemente más versátiles al poseer un grupo espaciador saturado que proporciona una estructura más flexible. El último objetivo de esta tesis ha sido, el estudio de las potenciales aplicaciones de algunos compuestos de coordinación obtenidos con los ligandos polinitrogenados sintetizados en este trabajo y diferentes metales, centrado nuestra atención en las aplicaciones como sensores fluorescentes para cationes y aniones, así como en los aspectos estructurales y propiedades magnéticas de estos complejos. Introducción 5 N O N Ic i, ii N N N N iii, iv N O i, ii N N N N v N O N 9c 10 N N O N N N iii, iv v O N O N O N 12 N N N 11c N N O N O n 13 N N N n 14 N i) N2H2 ; ii) MnO2, Cl2CH2 ;iii) , LDA, -40ºC ; iv) 2-PyCHO/aire; v) H2SO4, SeO2 Figura 2 Antecedentes Bibliográficos 7 II.1- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLOPIRIMIDINAS II.1.1- INTRODUCCIÓN Uno de los campos más interesantes en la química heterocíclica es la búsqueda de moléculas que tengan propiedades análogas a otras de importancia biológica. Las purinas 15 son heterociclos nitrogenados formados por la fusión de otros dos heterociclos, la pirimidina y el imidazol. De sobra conocida es la importancia de las purinas, ya que constituyen la estructura básica de las bases púricas que junto a las bases pirimidínicas, son las unidades estructurales de las moléculas de ADN. Las [1,2,3]triazolopirimidinas son isómeros constitucionales o estructurales de la purina con una fórmula molecular de C5H4N4. A diferencia de la purina, las triazolopirimidinas poseen un átomo de nitrógeno entre los anillos de pirimidina y de 1,2,3-triazol. N N 4 N N N 5 N N N N N 15 N H N Solo existen dos tipos de [1,2,3]triazolopirimidinas, la [1,2,3]triazolo[1,5-a] pirimidina 4 y la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5. Hay que indicar, que también existen otras triazolopirimidinas, las [1,2,4] 16 y 17 y las [1,3,4] 18 y 19, mucho mejor conocidas y estudiadas. N N 16 N N N 17 N N N 18 N N N 19 N N N [1,2,4] N N [1,2,4] 8 Antecedentes bibliográficos La revisión bibliográfica sobre las [1,2,3]triazolopirimidinas, mostró que eran muy poco conocidas, y sólo su síntesis así como alguna reacción habían sido estudiadas en las décadas de los años 70 y 80. La [1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidina 4 y sus derivados, contaban con una mayor cantidad de estudios, mientras que la [1,2,3]triazolo[1,5-c] pirimidina 5 apenas si había sido estudiada. Antecedentes Bibliográficos 9 II.1.2- [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINAS El primer compuesto de este tipo una triazolopirimidona fue descrita por J. Birr en 1952 <52MI-01> y se sintetizó por reacción del 5> amino–4-metil-1H-[1,2,3]triazol 20a con aceto-acetato de etilo 21. R H2 N HN 20 a R=H b R=CH3 N N 21 + H COOEt O R=CH3 O H 22 N N CH3 CH3 N N Pero fueron Tennant y Sutherland en la Universidad de Edinburgh los que desarrollaron la síntesis de [1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidinas y la determinación de la estructura por métodos espectroscópicos en 1969 <69CC1070>. Su método sintético es similar al descrito por reacción de > 5-amino–1H-1,2,3-triazoles-4-sustituidos con acetil-acetona o acetoacetato de etilo. De esta forma, sintetizan las primeras [1,2,3]triazolo[1,5a]pirimidinas 23. R H3C N N N N R1 23 a R=Ph, R1=CH3 b R=CONH2, R1=CH3 Estos autores describen las primeras reacciones de este núcleo con ácido acético para dar pirimidinas 24, cuya estructura dilucidan por hidrogenolisis al generar la pirimidina 25 ya conocida. Aunque no profundizan en el mecanismo, ya apuntan que esta apertura podría explicarse por la formación en medio ácido de una sal de diazonio 26, como intermedio. 10 Antecedentes bibliográficos Ph H3C N N CH3 23a N N CH3COOH H3C N N CH3 Ph H R 24 a R=OCOCH3 H2/Pd H3C N N CH3 R H3C N N R1 26 a R1=CH3, R=Ph N H N Ph 25 Posteriormente se ha estudiado con más profundidad este sistema y su reactividad y en 1971 los mismos autores publican un articulo <71JCS(C)2156> donde además de sintetizar nuevas [1,2,3]triazolo[1,5> a]pirimidinas 23c-d, por el método anteriormente descrito, estudian detenidamente su estructura. Por estudios de IR en estado sólido y en solución concluyen que estos compuestos se encuentran como los tautómeros 23 26 y no hay una presencia apreciable del tautómero de cadena abierta 26 ya que no presentan absorciones en la zona de 2000 cm-1. R H3C N N R1 23 a b c d e R Ph CONH 2 H CONH 2 Ph R1 Me Me Me Ph Ph N N R1 26 H 3C N N R N N Antecedentes Bibliográficos 11 Estudian los espectros de RMN 1H aunque únicamente aportan como dato más significativo el desplazamiento del protón H6 a δ 6.62 ppm. Reestudian la reacción de apertura de este sistema con AcOH, TFA y cloruro de acetilo, obteniendo en todos los casos pirimidinas 2 sustituidas. Ph H3C N N CH3 23a N N H3C N N CH3 24 R a OCOCH3 b OCOCF3 c Cl Ph H R En 1976 un grupo americano dirigido por T. Novinson publicó un articulo <76JOC(41)385> en el que estudian las reacciones de la 5,7> dimetil [1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidina 23c con reactivos de halogenación para dar pirimidinas por apertura del anillo de triazol. Curiosamente aunque citan el primer trabajo de Tennant y Sutherland de 1969 <69CC1070> no hacen lo mismo con el segundo, mucho más > extenso e importante. Estos autores estudian la reacción de 23c con Br2, Cl2, ICl, NBS obteniendo unos productos cuya formación puede explicarse a través de un mecanismo iónico, que implica un ataque de la posición C3 al electrófilo X-Y para dar un intermedio 27 que puede abrirse para generar una sal de diazonio 26 y esta puede sufrir una reacción de sustitución nucleofílica con el contraión presente bromuro, yoduro, cloruro o sencillamente etanol (presente en el disolvente Cl3CH) dando lugar a los compuestos 28 y 29. Curiosamente, la reacción de 23c en etanol con bromo a –20ºC da lugar además a la 3-bromo triazolopirimidina 23f, pero tan solo con un 9% de rendimiento. 12 Antecedentes bibliográficos H2 N HN N X-Y O N 23c X H3 C N N CH3 23f X=Br N N H3C N N CH3 27 Y H H3C N N X Y X= halogeno Y (Y=Br, Cl, I o OEt) H3 C N N CH3 26 X=H EtOH H3C N N CH3 29 OEt H X N2 N H X N O H3C N N CH3 N N H3C N N CH3 N N 20a CH3 28 a X=Y=Br b X=Cl, Y=I c X=Y=Cl d X=Br, Y=OEt En último lugar citaremos la preparación de sales, el bromuro o tetrafluoroborato de 1-aril-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidinio <94JHC1041>. A partir de 2-pirimidil cetonas 30, se forman las aril hidrazonas > 31 y por oxidación con 2,4,4,6-tetrabromo ciclohexa-2,5-dien-1-ona (TBB) se obtiene las sales triazolicas 32. Las lábiles sales 32a se convierten en los más estables fluoroboratos 32b por tratamiento con tetrafluoroborato de plata. Antecedentes Bibliográficos 13 O R N N R 30 R 31 Br TBB R1 R N N R1 N HN Ar O Br R N N R1 N N Br Br X Ar R 32 a X=Br, b X=BF4 Recientemente Bátori y colaboradores <2003T4297> estudian la reactividad de las sales 33a-c con diferentes nucleofilos (morfolina, agua y metóxido sódico). Las primeras reacciones llevadas a cabo con morfolina a temperatura ambiente dieron lugar a los compuestos 35a-c con buenos rendimientos (80-85%) por ataque de la morfolina a la posición C7 dando lugar al intermedio 34a-c y por apertura del anillo pirimidínico se formaron los dienos 35a-c, estos nuevos compuestos pertenecen a la familia de las vinamidinas <76AG459>. En la reacción de 33b se aisló otro compuesto con 4% de rendimiento que se identificó como 4-amino-1,2,3-triazol 36, procedente de la hidrólisis del dieno 35b O R R1 R N BF4 N Ar N N Ar1 HN O N R1 R N R N Ar N N Ar1 R O N R N N R1 Ar N N Ar1 33 a R=R1=H b R=H, R1=Br c R=MeO, R1=H Ar=4-BrC6H4, Ar1=4-ClC6H4 34a-c 35a-c Ar + N H2N N N Ar1 36 14 Antecedentes bibliográficos Posteriormente se estudiaron las reacciones de 33b,c con agua y metóxido sódico obteniéndose los compuestos 37 y 39 que en presencia de agua se hidrolizan dando lugar a los compuestos 38 y 40 Ar Ar HO R R1 R N BF4 Ar1 33 b R=H, R1=Br c R=MeO, R1=H N Ar N N H2O MeONa MeO R R R1 N N 39 R R R1 N N 37 Ar N N Ar1 c MeO O N N 40 N N Ar1 b Br H N N O 38 Ar N N Ar1 N N Ar1 H H2O MeO Ar=4-BrC6H4, Ar1=4-ClC6H4 Antecedentes Bibliográficos 15 II.1.3- [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c-]PIRIMIDINA Este sistema es todavía menos conocido que el anterior, solamente se ha descrito el compuesto base y con el se han ensayado muy pocas reacciones. G. Maury y colaboradores de la Universidad de Rabat describieron en 1978 <78JHC1041> la síntesis de la [1,2,3]triazolo[1,5> c]pirimidina 5. O OEt N 41 OEt + 42 OMe O OMe 2-BuOH N 43 NH HC NH2 OMe N N Pb(OAc)4 C6H6 N 45 N N NH2 1) H2SO4, H2O 2) N2H4 N 44 N OMe , CH3COOH OMe OMe N N 5 La síntesis se basa en la preparación del 4-pirimidil carboxaldehido dimetil acetal 44, cuya hidrólisis da el 4-pirimidil carbaldehido que no se aísla, se forma “in situ’’ la hidrazona 45 y esta, por oxidación con tetraacetato de plomo en benceno, genera la triazolopirimidina 5 con un rendimiento del 60% en la última etapa. Estos autores describen este compuesto con análisis elemental y su espectro de masas indicando las principales fragmentaciones. -N2 -HCN M 120(47) m/e 92(24) m/e 65(100) Cabe destacar que por IR no encuentran bandas a 2000cm-12200cm-1 ni en solución (CHCl3) ni en estado sólido (KBr), por lo que concluyen que de existir el equilibrio tautomérico con la forma abierta 46 está desplazado a la forma cerrada. 16 Antecedentes bibliográficos H N N N N 5 N N 46 N N En este primer trabajo estudian el espectro de RMN1H (60MHz) y el espectro de UV. Resulta especialmente interesante su estudio de apertura con agua en medio ácido (TFA), tanto en CHCl3 como en DMSO. N N N N HN H N OH 47 N N DMSO H O NH 48 N N NH 5 Indican que en DMSO o CHCl3 y trazas de TFA, el agua presente en los disolventes reacciona dando un “hidrato covalente’’ 47 que está en equilibrio con la forma abierta 48. Aunque determinan analíticamente la formula del hidrato, el estudio por RMN resulta muy difícil debido a la complejidad de este (RMN1H 60MHz) y sugieren que existen diversos tautómeros siendo el predominante 48, conclusión basada en la presencia de un carbonilo de amida en IR. H O NH 48 N NH N Posteriormente los mismos autores <82BSB153> estudiaron el > espectro de RMN1H y 13C de este compuesto 5 junto a otras triazoloazinas 49 y 50 estableciendo comparaciones espectroscópicas entre los tres sistemas. Antecedentes Bibliográficos 17 N N 49 N N N N 50 N N Especialmente interesante en este trabajo es el estudio y asignación de las señales del espectro de RMN 13C, basándose en las constantes de acoplamiento JCH del espectro completamente acoplado. Los resultados refuerzan la tesis de la formación del “hidrato covalente’’ en la reacción con agua y aporta como novedad la apertura del anillo triazólico con ácido acético, proponiendo un mecanismo como se indica en el esquema siguiente. H N N AcOH N 51 AcO N N H N N 52 N N2 N 5 N OH N 54 N Ac2O OAc N 53 N La reacción con el electrófilo (protón) por el C3 da lugar a un intermedio 51 que está en equilibrio con la sal de diazonio 52. Por reacción de sustitución nucleofílica se obtiene la 4acetoximetilpirimidina 53. Esta estructura se confirmó por acetilación de la 4-hidroxímetilpirimidina 54. Las triazoloazinas 49 y 50 presentan un comportamiento análogo. AcOH OAc N N N N N N 49, 50 En 1982 Jones y Slisckovic <82JCS(P1)967> intentaron la > reacción de litiación de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5, que resultó 18 Antecedentes bibliográficos infructuosa ya que no consiguieron evidencias de litiación. Aportan la reacción con bromo en Cl4C para dar lugar al dibromo derivado 55. LDA N 5 N N N N Li N N N Br N N Br2 N 55 N Br N 5 N También son conocidas las sales de 1-aril-[1,2,3]triazolo[1,5-c] pirimidinio 57 preparadas por Messmer y Bátori <94JHC1041> por > reacción de ciclación de aril hidrazonas de 4-pirimidil cetonas con TBB (2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dien-1-ona) se obtienen las sales 57a. Por tratamiento posterior con tetrafluoroborato de plata se obtienen las sales 57b. R1 R N R 56 N O 1) ArNHNH2 2) TBB R1 N N Ar A R N R N 57 a A=Br, b A=BF4 Bátori y colaboradores <2003T4297> estudian la reactividad de las sales de [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidinio con diferentes nucleófilos (morfolina y agua). La reacción de 58b con morfolina da lugar al compuesto 59 que en presencia de agua se hidroliza para dar el compuesto 60. En la reacción de 58a,b con agua se obtienen los compuestos 61a,b. El 61b sufre deprotonación, durante su recristalización para dar la base libre que se hidroliza con agua para dar el derivado 60. Antecedentes Bibliográficos 19 R N R N A Ar Ar N N Ar1 morfolina b O Me N N 59 H2O Ar=4-BrC6H4, Ar1=4-ClC6H4 Ar N Ar1 -HA (b R=CH3) Me O N Me H Ar1 N N N N O Ar1 Me 60 Ar N N N Me Ar1 N N 58 a R=H, A=Br3 b R=Me, A=BF4 a,b HA R O N R H 61a,b H 2O Ar N N 20 Antecedentes bibliográficos II.2- QUÍMICA DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS II.2.1- INTRODUCCIÓN La clase general de las triazolopiridinas incluye cinco sistemas heterocíclicos diferentes. Tres son 1,2,3-triazoles y los otros son 1,2,4triazoles. Tres tienen un nitrógeno puente y los otros dos no. Esta ultima división refleja las diferencias más importantes en la síntesis y reactividad. N N N N N N N N N [1,2,3]T[1,5-a]P 1 N [1,2,4]T[1,5-a]P 62 H N [1,2,4]T[4,3-a]P 63 N N H [1,2,3]T[4,5-b]P N 64 N N N [1,2,3]T[4,5-c]P 65 T=TRIAZOLO P=PIRIDINA El descubrimiento de la trazodona 66 <81LS2449>, una [1,2,4]triazolopiridina, con actividad como inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, con uso en el tratamiento de la depresión, ha estimulado el estudio de estos sistemas heterociclicos. N N N O 66 Cl N N Antecedentes Bibliográficos 21 La síntesis y reactividad de las triazolopiridinas 1, 62-65 ha sido objeto de varias revisiones bibliográficas, la primera de ellas se publicó en el Chemical Heterocyclic Compounds (Engl. Transl.) <61CHE749>, la segunda y más extensa se debe a G. Jones y R. Sliskovic en Advances Heterocyclic Chemistry <83AHC(34)79>, ésta revisión reúne toda la información referente a estos compuestos en las fuentes primarias hasta 1981 y en Chemical Abstracts hasta el volumen 94 del mismo año. En la primera y la segunda ediciones del Comprehensive Heterocyclic Chemistry <84CHEC-I(5)887, 96CHEC-II(8)383> se recapitulan los métodos de síntesis más importantes. Posteriormente G. Jones ha revisado la bibliografía de estos sistemas hasta el 2002 en un excelente trabajo <2002AHC1> y B. Abarca ha publicado recientemente <2002MI-19> un resumen de la química de las [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinas 1. En nuestro caso, nos centraremos solo en las [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinas 1. En esta revisión intentaremos hacer una recapitulación sobre la síntesis y la reactividad de [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinas 1. 22 Antecedentes bibliográficos II.2.2- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS El método más común usado en la síntesis de [1,2,3]triazolo[1,5a]piridinas se basa en la oxidación de las hidrazonas de 2-piridilcarboxaldehidos o cetonas. Fueron Boyer, Borgers y Wolford <57JA678> quienes obtuvieron por primera vez las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas (1a,d) por oxidación con Ag2O de la hidrazona del correspondiente 2-piridilcarbonilo 68. De modo similar obtuvieron la 3,3’-bitriazolopiridina 1f a partir de su correspondiente hidrazona por tratamiento con Ag2O. O R N N2H4, H2O NNH2 R N 68 N 69 R N N R CN2 67 a R=H d R=Ph f R=3-triazolopiridil N 1 a R=H d R=Ph f R=3-triazolopiridil Explican la formación de estos compuestos mediante una isomerización espontánea de los intermedios diazoicos 69, que supone la formación del anillo de triazol. Mayor y Wentrup <75JA7467> aplicaron esta metodología para la obtención de una serie de triazolopiridinas-3-fenilsustituidas 71. R1 R2 O R2 R3 N 70 71 R1 R2 R3 a H H H b OMe H H c Cl H H d NO2 H H e CN H H f H NO2 H R1 N2H4, H2O Ag2O R3 N N 71 g H OMe H h H H Me i C4H4 H N Antecedentes Bibliográficos 23 Simultáneamente a los estudios de Boyer, Bower y Ramage <57JCS4506> obtuvieron de manera semejante las [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinas (1a,b), utilizando ferricianuro potásico como agente oxidante aislando también las azinas correspondientes 72 como productos secundarios. Del mismo modo Jones et al. sintétizaron la 7-metil- 1g y 4metiltriazolopiridina 1h <82JCS(P1)967, 85JCS(P1)2719>. R R' N N 68 NH2 K3Fe(CN)6 R' R N N + R N N N N N 1 a R=H R'=H b R=Me R'=H g R=H R'=7-Me h R=H R'=4-Me 72 a R=H R b R=Me También se han utilizado otros agentes oxidantes tales como el dióxido de manganeso en CHCl3 o CH2Cl2 <70LA(734)56, 98T15287, 99JOC6635> o el peróxido de niquel <76SC69, 81YZ329, 90JCR(M)347, 93JMC3321>, tetraacetato de plomo <91T2851> y recientemente con (diacetoxiyodo)benceno <2000SC417>, también con sales de cobre (II) <93CPB1944>. Bataglia et al. <94JCS(D)2651> informaron de una oxidación con aire en la que obtienen la 3-(2-piridil)triazolopiridina 1c con 85% de rendimiento en un solo paso, a partir de di-(2-piridil)cetona con hidrazina en MeOH/H2O, a reflujo. Abarca y colaboradores <98T15287> en un intento de reproducir esta reacción obtuvieron solo un 26%. O N2 H4, MeOH/H2O aire N 1c N N N N 73 N La oxidación por aire ya había sido descrita pero con rendimientos bajos por Boyer y Goebel <60JOC304> obteniendo la hidrazona correspondiente 68 con un 51% de rendimiento junto a un producto secundario la 3,3´-bitriazolopiridina 1f con un 17%. De todos estos métodos el uso de dióxido de manganeso en CH2Cl2 o CHCl3 es el que mejores resultados proporciona <98T15287>. 24 Antecedentes bibliográficos O N2H4, H2O, n-BuOH aire NNH2 + N N N N N N N 2 73 68 (R=2Py) 1f También Boyer y Goebel en el mismo trabajo <60JOC304> estudiaron la síntesis de triazolopiridinas por una vía sintética alternativa. Por condensación de tosilhidrazina con 2-piridilcarbaldehidos o cetonas 67 seguida del tratamiento de las tosilhidrazonas resultante 74 con una base NaOH o KOH para la preparación de 3-fenil 1d, 3-picolinoil 1i, y [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 1a con altos rendimientos. De manera semejante se ha utilizado morfolina como base para la preparación de 7-metil 1g <82JCS(P1)967> y de 5-metoxitriazolopiridina 1j <83JCR(S)144>, o más recientemente los bromo derivados 1k, 1l <97T8257>. R OHO R' R N 67 Ts = O2S Py = N Me O R=H R' N N N 1 g R'=7-Me j R'=5-OMe k R'=5-Br l R'=6-Br TsNHNH2 R' N 74 R N NHTs H N N N 1 a R=H d R=Ph i R=CO(2-Py) N Desde un punto de vista mecanístico la base se emplea para la descomposición de la hidrazona al diazo compuesto que está en equilibrio con la forma cerrada, en una reacción similar a la descomposición de las tosilhidrazonas de Bamford-Stevens <52JCS4735>. R N N H N R Ts NaOH N R N N -Ts N N Ts N R N N N R N N Ts N Antecedentes Bibliográficos 25 Reimliger y sus colaboradores <64CB339> sintetizaron la 3-fenil 1d, 3-(2-piridil) 1c triazolopiridinas con buenos rendimientos por reacción de tosilhidrazina con las piridilcetonas correspondientes 67 en EtOH como disolvente a reflujo. Los intentos de atrapar el intermedio diazoico 69 fueron infructuosos. O R N 67 d R=Ph c R=2-Py TsNHNH2 EtOH R N N N 1 d R=Ph c R=2-Py CRN2 N 69 Así, postularon para esta reacción un mecanismo que no implica la formación del compuesto diazoico 69, sino que supone un ataque del par electrónico libre del nitrógeno hidrazínico al carbono carbonílico de la cetona con posterior ciclación, deshidratación y pérdida de un grupo tosilo. O R N 67 TsNHNH2 OH R NH N TsHN -H2O N N Ts R N N R NH -TsH N 1 Paralelamente a estos estudios, Regitz <65AG428, 66CB2918> obtuvo por reacción de 2-acilpiridinas 75a,b con tosilazidas (TsN3) como fuentes de grupos diazo, en medio fuertemente básico, las triazolopiridinas 76 y 77 con moderados y altos rendimientos (50-88%). 26 Antecedentes bibliográficos COR a N COR N R' 75 a R'=H b R'=CH3 N N 76 a R=Me b R=n-propil c R=t-Bu d R=2-Furil e R=Ph f R=2-Py g R=3-Py 77 a R=Me b R=2-Furil c R=2-Tienil d R=3-Py TsN3, EtO-Na+ COR N N b Me N Regitz <66CB2918> propuso un mecanismo que supone como paso inicial la formación del anión 78 por acción de la base (EtONa) que posteriormente reacciona con tosilazida para dar el diazocompuesto 79 que cicla espontáneamente formando las triazolopiridinas 76. COR R N 75a O B78 N O TsN3 79 COR R N O N O R N N N R N N N 76 H Este procedimiento ha sido utilizado por Abarca et al., para la preparación de 3-etoxicarboniltriazolopiridina 76h <83JCR(S)144>. COR N N N 76h R=OEt Jones et al., han utilizado recientemente la misma metodología <95T10969> para la preparación de 3-cianotriazolopiridina 1m a partir de 2-piridilacetonitrilo 80a por reacción con tosilazida e hidruro sódico como base (Vía A). El mismo compuesto 1m había sido sintetizado anteriormente <78HCA97> usando como fuente diazoíca la sal tetrafluoroborato de 2-azido-3-etilbenzotiazolio (X) y la base EtONa (Vía B). Monleiro <87SC983> ha preparado la 3-cianotriazolopiridina 1m por Antecedentes Bibliográficos 27 reacción del 2-piridilacetonitrilo y el tetrafluoroborato del 2-azido-1etilpiridinio (Y) (Vía C). Regitz y Anschutz <69CB2216> obtuvieron a partir de 2-piridildifenilfosfonilmetano 80b, tosilazida y fenil-litio como base la 3-(difenilfosfonil)triazolopiridina 1n (Vía D). CN TsN3, NaH via A R N 80 a R=CN b R=PO(Ph)2 Y Vía C TsN3, PhLi via D N 1m (76%) PO(Ph)2 N N 1n (35%) X, EtONa via B N N S X 1m (79%) N3 N Et Y BF4 N Et N3 BF4 N 1m (30%) Una ruta sintética diferente basada en una ciclación intramolecular de las sales de N-amina de oximas de 2piridilcarbaldehidos o cetonas 81 por tratamiento con ácido polifosfórico (PPA) ha sido descrita por Tamura et al., <75JHC681>, y da lugar a las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas 1 R N N OH NH2OMes 81 Me Mes = O2S Me Me N R NOH NH2 PPA R N N N 1 a R=H b R=Me d R=Ph Aunque existen otras vías sintéticas basadas en transposiciones de otros heterociclos, no son de utilidad práctica para la síntesis de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas a escala preparativa. Estas síntesis se pueden encontrar descritas en las revisiones citadas al comienzo del capitulo. 28 Antecedentes bibliográficos II.2.3- REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS II.2.3.1- REACCIONES DE LITIACIÓN II.2.3.1.1- Consideraciones generales sobre las reacciones de litiación Los términos metalación en general y litiación en particular se usan para describir las reacciones en las que un átomo de hidrógeno es sustituido por un átomo de metal o de litio. A lo largo de éste capítulo los término metalación o litiación se refieren generalmente a un intercambio de un átomo de hidrógeno unido a un carbono con hibridación sp2 por un litio para formar un nuevo enlace carbono - litio dando lugar a derivados conocidos como compuestos organolíticos. H RLi Li + RH En este último medio siglo y desde la revisión bibliográfica de Gilman y Morton <54OR(8)258>, la química de los compuestos organolíticos se ha desarrollado muy rápidamente debido por una parte, a la gran versatilidad que presentan estos compuestos al ser potencialmente reactivos con cualquier electrófilo, que no solo permite la formación de enlaces C-C sino también la introducción de nuevos grupos funcionales y por otra, al elevado grado de regioselectividad que presenta su formación. Monografías como las que se mencionan a continuación proporcionan una amplia información sobre esta clase de reacciones incluyendo discusiones sobre la estructura de los compuestos organolíticos así como sus mecanismos de reacción. A): B. J. Wakefield “The Chemistry of Organolithium Compounds” , Pergamon, Oxford, 1974. B): H. W. Gschwend y H. R. Rodriguez, Organic Reactions, John Wiley & Sons, 1979, 26, 1. C): B. J. Wakefield “Organolithium Methods” Acad. Press, London, 1988 D): J.Clayden “Organolithiums: Selectivity for Synthesis” Tetrahedron Organic Chemistry Vol 23 Pergamon 2002. Antecedentes Bibliográficos 29 En ellas, se analiza todos los aspectos y condiciones de las reacciones de litiación, como son los agentes litiantes, disolventes, temperaturas, sustratos, etc así como su aplicabilidad a la síntesis. Por otra parte destacan por su interés las revisiones de Snieckus <90CRV879> y recientemente por su contribución mecanistica la revisión de Beak, Snieckus y colaboradores <2004AG(E)2207>. II.2.3.1.2- Reaciones de litiación de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas Jones y Sliskovic fueron los primeros que realizaron trabajos de litiación sobre la [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a <82JCS(P1)967> investigando la influencia del agente metalante, del disolvente y del tiempo de la reacción sobre la posición de metalación y la proporción del intercambio H-Li. Los resultados de este estudio quedan resumidos en la tabla I <82TH01>. Tabla II.1 Agente litiante Disolvente Temperatura Tiempo Litiación ºC (h) (%) n-BuLi éter -10 3 50 “ “ -40 6 70 “ “ -50 2 66 “ “ -70 0.5 50 n-BuLi THF -40 6 50 “ “ -40 24 50 n-BuLi/TMEDA “ -40 6 10 “ “ -40 24 20 LDA éter -40 5-6 85 “ THF -60 6 60 En todos los casos la triazolopiridina 1a se litia regioselectivamente en la posición 7, dando lugar al derivado lítico 8a y los mejores rendimientos se obtienen con LDA en éter a –40ºC durante 6 horas, atribuyendo la regioselictividad encontrada a un proceso de litiación dirigida por el par electrónico libre del nitrógeno en la posición “peri’’, ya que el protón más ácido es el de la posición C3 puesto que se intercambia con deuterio en condiciones básicas (84) <78HCA1755>. 30 Antecedentes bibliográficos N D2O D N N NaOD 1a N N LDA, Eter -40ºC (6h) Li 8a N N N D2O N 84 N D 83a N N La reacción del derivado lítico 8a con diferentes electófilos tales como aldehidos y cetonas, da lugar a las triazolopiridinas-7-sustituidas 85. En la reacción con DMF se obtiene el 7-triazolopiridilmetanol 86 en lugar del aldehido 87, mientras que con ClCO2Et, se obtiene la 7,7’bi(triazolopiridil)cetona 88 y no el éster 89. N Li 8a a H n-C7H12 b H Ph c N N R1COR2 N R2 d H 4-O2NC6H4 e Me 2-Py OH f N N R1 85 85 R1 R2 g Ph Ph h Me CH=CH2 H 4-OMeC6H4 (CH2)4 (CH2)4 En las mismas condiciones (éter, LDA, -40ºC) Standforth <95JHC787> ha litiado y ha hecho reaccionar la 3-metiltriazolopiridina 1b con DMF obteniendo el aldehido correspondiente 90 con un 58% de rendimiento. Antecedentes Bibliográficos 31 N DMF R N N ClCO2Et 8a R = H CHO N N 87 N N N 86 N Li 8 CH2OH N N 89 N CO2 Et 8b R=Me DMF CH3 N CHO 90 N N N (58%) N O N N N N 88 Jones y colaboradores también llevaron a cabo la metalación de la 7-metiltriazolopiridina 1g <82JCS(P1)967> observándose que el intercambio H - Li ocurre en el grupo metilo, análogamente a la 2metilpiridina. La posición de metalación es atribuida de nuevo a la orientación que ejerce el nitrógeno N1 en la posición “peri”. El tratamiento del 7-litiometilderivado 91 con p-anisaldehido da lugar al alcohol correspondiente 92 con (57%). LDA, éter N CH3 1g N N -40ºC (6h) N N N HO Ar 92 ArCHO N N N CH2 Li 91 Ar= p-MeOC6 H4 Sin embargo cuando la misma reacción de litiación transcurre en presencia de oxígeno se obtiene la 7-hidroximetiltriazolopiridina 93 con 35% de rendimiento junto con el compuesto dimérico 1,2di[1,2,3]traizolo[1,5-a]piridin-7-iletano 94 con (2%). 32 Antecedentes bibliográficos N CH3 1g N N LDA, éter, -40ºC (6h) O2 N N N + N N N 2 CH2OH 93 94 Una mejora importante se ha encontrado en nuestro grupo de investigación, en la litiación de las triazolopiridinas usando n-BuLi en tolueno a -40ºC, observándose la litiación completa en 4 horas <87JCS(P1)1865, 88T3005>. También se ha estudiado la litiación de los sistemas triazolopiridínicos (1b,c,e) utilizando LDA como agente litiante y THF como disolvente a una temperatura de –40ºC durante 6 horas <2002ARK9>, siendo los resultados de lítiación no tan buenos como los obtenidos con tolueno. R N N i) LDA, THF, -40ºC ii) X-E N N R N N Li 8 b R=Me c R=2Py e R=2Th E 95 (R=Me) 96 (R=2Py) 97 (R=2Th) Tambien se han llevado a cabo diversos estudios para cambiar la regioselectividad de la reacción de litiación en triazolopiridinas introduciendo grupos orto directores utilizados en la metodología de ortometalaciones (DoM) <79OR(26)1> El primer estudio consistió en la introducción de grupos fuertemente orto directores tales como el grupo metoxilo en la posición 5 que podría orientar la litiación a la posición 4 ó 6 de la triazolopiridina 1p o el grupo carboxamida en la posición 3 que posibilitaría la metalación en la posición 4 del compuesto 1q <83JCR(S)144>. Todos los estudios fueron infructuosos, las reacciones de litiación de los sustratos 1p y 1q con LDA en éter a –40ºC, seguidas de tratamiento con p-anisaldehido rinde las correspondientes triazolopiridinas sustituidas en la posición C7 98. Estos resultados han sido, justificados por el poder orientador del nitrógeno N1 a la posición “peri’’, más importante que el de los grupos metoxilo o carboxamida. Antecedentes Bibliográficos 33 R R' N N N i) LDA, éter, -40ºC ii) ArCHO Ar= 4-MeOC6H4 1p R=H, R'=OMe 1q R=CONEt2, R'=H Ar R' N OH R N N 98p R=H, R'=OMe 98q R=CONEt2, R'=H posición dirigida por OMe o CONEt2 posición dirigida por N1 Con el mismo objetivo, Jones y colaboradores <95T10969> han estudiado el efecto del grupo nitrilo en la posición C3 de la triazolopiridina 1l sobre la posición de litiación. El compuesto 1m se trata con LDA/éter/-40ºC y después con cloruro de trimetilsililo obteniéndose una mezcla compleja de productos entre los que se pueden identificar productos funcionalizados en posición 4 y 7 o en posición 4 es decir, hay una orientación del grupo ciano a la litiación en posición 4 pero la complejidad de la reacción hace que no tenga utilidad sintética. E CN N N E E CN N N N CN N N i) ii) 20% N 20% N 1m (Pri)2N E C=NH N N (Pri)2N C=NH N i) LDA, éter, -40ºC ii) ClSiMe3 E= SiMe3 N E N E N 5% 5% Cuando la posición 7 está bloqueada el grupo dietilcarboxamida actúa como orientador tal como se observa en la reacción de litiación de 7-trimetilsilil-3-dietilcarbamoiltriazolopiridina 99 que da lugar al compuesto sustituido en la posición C4 100 con muy bajo rendimiento (5%) <95T10969>. 34 Antecedentes bibliográficos CONEt2 N N i) n-BuLi / TMP, éter, -40ºC ii) ClSiMe3 E CONEt2 N N N E 99 N E 100 E= SiMe3 Por otra parte la metalación de 7-(N,N-dietilcarbamoil)triazolopiridina 101 seguida de tratamiento con p-anisaldehido provoca el desplazamiento del grupo carboxamida en la posición C7 dando el compuesto 102 <83JCR(S)144, (M)1341, 95T10969> N N N i) LDA, éter, -40ºC ii) ArCHO Ar Ar= 4-MeOC6H4 102 N OH N N CONEt2 101 II.2.3.1.3- Reacción de dimerización Los compuestos heterocíclicos π-deficientes dan lugar en determinadas condiciones de reacción de litiación a productos derivados de un proceso de dimerización, conocido también como proceso de acoplamiento inducido por agentes metalantes <79AG(E)1>. Este comportamiento no se observa en heterociclos π-excedentes donde la reacción de litiación transcurre con facilidad. Esta clase de acoplamiento (dimerización) ha sido poco estudiado, existen algunos antecedentes bibliográficos sobre dimerización en piridinas <74TL2373, 82JOC599>. La reacción de dimerización en [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas 1 fue descrita por primera vez por Abarca y colaboradores <98T15287>, el dimero 7,7’-bi(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina) 104b fue obtenido como sub-producto en la reacción de la 3-metiltriazolopiridina 1b seguida de tratamiento con 2-piridilcarbaldehido. Antecedentes Bibliográficos 35 CH3 N N i) LDA, THF, <-40ºC ii)PyCHO N OH N 103 CH3 N N + CH3 N N N N CH3 104b N 1b N N Dado el interés del producto secundario los mismos autores investigaron distintos condiciones de temperatura, tiempo y relación molar para obtenerlo con mayor rendimiento, y establecieron que las condiciones más favorables para la obtención de este dímero son disolvente THF seco, cantidades equimoleculares de triazolopiridina y LDA en atmósfera inerte a una temperatura de –70ºC durante 9 horas y dejando posteriormente la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. Así, en estas condiciones obtienen el dímero 104b con 50% de rendimiento junto con otro compuesto que identifican como 1-(3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)1,3-butadieno 105b con 25% de rendimiento. La dimerización y la formación del correspondiente dieno se produce también con las triazolopiridinas (1a,c,e) en las mismas condiciones <98T15287>. R N N LDA, THF, -70ºC N N R N N N N R 104 105 + R N N N NH N R N 1 N 36 Antecedentes bibliográficos La formación de los dos productos ha sido explicado por el mecanismo siguiente. La triazolopiridina 1b se lítia regioselectivamente en C7 y en las condiciones descritas (-70ºC, THF/LDA) reacciona con la triazolopiridina no litiada por la posición C7 (esta posición esta favorecida para la SNAr como veremos posteriormente). El resultado es un aducto II que ha podido captarse por RMN 1H observándose un doblete a 5.5ppm correspondiente al protón alifático <99TH-03, 97T8257>. La evolución de este intermedio por oxidación (o pérdida de hidruro) genera el dimero 104b mientras que la apertura de II genera el dieno 105b. Estudios posteriores han permitido determinar la estereoquímica de estos dienos así como el mecanismo concreto de su formación <2002ARK146>. CH3 N N Li 82b 1b LDA, THF, -70ºC N CH3 N N CH3 N N N D N CH3 N 1b N N I D2O CH3 N N N NH N CH3 b H N N CH3 N N N Li N CH3 II 104b a N CH3 N N N N CH3 N N 105b Antecedentes Bibliográficos 37 II.2.3.2- REACCIONES CON ELECTRÓFILOS Las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas 1 reaccionan con electrófilos de dos formas completamente distintas dependiendo de la naturaleza del electrófilo: i) sustitución en la posición C3, ii) apertura del anillo de triazol con pérdida de nitrógeno para dar una piridina monosustituida, tal como se refleja en el siguiente esquema: E N N i N 1 N N ii N Y H X N El primer trabajo sobre la reactividad de [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinas 1 con electrófilos fue descrito por Boyer y Wolford <58JA2741>, donde informaron que la triazolopiridina se protona con ácidos minerales a temperatura ambiente, postulando el N1 como posición de protonación. En cambio, los ácidos carboxilicos y fenoles a altas temperaturas producen la ruptura del anillo triazólico con pérdida de nitrógeno para formar los ésteres o éteres de 2-piridilmetanoles 106, con rendimientos moderados, los resultados se resumen en la tabla II.2. Postularon el mecanismo siguiente para explicar la formación de estos compuestos. R N N R X N 106 -N2 N XH N N H R N NX X N N R N R N N H R H N N 1 N R H H H H Tabla II.2 XH MeCO2H EtCO2H PhCO2H p-NO2C6H4CO2H 106 (%) 20 19 29 25 38 Antecedentes bibliográficos H H H Ph Ph Ph 3,5-(NO2)2C6H3CO2H PhOH β-C10H7OH MeCO2H PhCO2H PhCH=CHCO2H * Se obtuvieron mezclas. 33 22 -* 44 69 -* Boyer y Goebel <60JOC304> indicaron posteriormente, que la 3(1-α-picolinoil)triazolopiridina 1i reacciona con el ácido 3,5dinitrobenzoico dando la sal correspondiente 107 sin resolver la posición de protonación. En cambio, la reacción con el bromo y el yodo provocan la pérdida de nitrógeno para dar los correspondientes derivados 108. R Y X ii N N R N i N 107 R N N H N 108 a X=I, Y=Br b X=Y=I 1i R= CO(2-Py) i) ácido3,5-dinitrobenzoico ii) Br2 ó I2 El tratamiento de las 3-aciltriazolopiridinas 76 con ácido perclórico en dioxano para dar las sales 110, ha sido estudiado por Regitz <66CB2918> que propone como primer paso la protonación del nitrógeno piridínico N8 dando 109 seguida de una apertura del enlace N8-N1 para dar las sales 110 sin que se haya observado, según el autor, la liberación de nitrógeno. COR N N HClO4 N H 109 N COR N COR N N COR N N N 76 N H 110 N H ClO4- La posición de protonación en la [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a ha sido discutida por Armarego <65JCS2778>, sugiriendo que la protonación ocurre exclusivamente en el nitrógeno N2, basándose en los valores de pKa obtenidos a través de estudios espectroscópicos de UV. Esta sugerencia ha sido confirmada y generalizada posteriormente Antecedentes Bibliográficos 39 <90JCR(M)347, 93T4307>. En el primero de estos trabajos se estudia la cuaternización de las triazolopiridinas con haluros de alquilo y fenacilo, comprobando la posición de cuaternización por estudios espectroscópicos de DIFNOE, demostrando inequívocamente que la alquilación ocurre en N2 111 y sólo cuando la triazolopiridina está sustituida en posición 3 con un grupo voluminoso, como es el grupo t-butilo, la alquilación ocurre en el nitrógeno N1 112. En el segundo trabajo se confirma por cálculos teóricos que efectivamente el N2 es la posición de cuaternización. R N N X CH2R' - R N N CH3 I- N 111 N 112 Estudios sobre la coordinación de la 3-metiltriazolopiridina con Cu (II), han mostrado que se forma un complejo monodentado siendo el N2 el átomo dador. La estructura molecular ha sido determinada por difracción de rayos X <99POL3129>. Jones et al., estudiaron la formilación de Vilsmeier <70JCS(C)688> y la nitración <73AC2088> obteniendo triazolopiridinas-3-sustituidas 1o,p. Estos, son los únicos ejemplos que muestran la sustitución electrofílica en posición C3. CHO N N 1a i = HNO 3 , Ac2O ; ii) POCl3, DMF, CaCO 3 II N N 1p N I N N NO 2 N N 1o A principios de los años ochenta nuestro grupo de investigación y el grupo del profesor G. Jones, se dedicaron al estudio de la apertura de las triazolopiridinas con electrófilos tales como ácido acético, ácido sulfúrico, halógenos y dióxido de selenio que conducen a la formación de piridinas diferentemente sustituidas. Los resultados de este estudio quedan recapitulados en la tabla siguiente. R R' 1 N N 108 XY R' N X R Y N 40 Antecedentes bibliográficos Tabla II.3: Reacciones de apertura en triazolopiridinas. Sustrato 1 Reactivo R-R´ XY/disolvente H-H Cl2 / CCl4 H-H Br2 / CCl4 H-H NBS / CCl4 H-H Hg(OAc)2/AcOH H-5-OMe Br2 / CH2Cl2 H-5-OMe H-7-(pMeOC6H4 CHOH) H-7(C6H5)2 CHOH H-H H-H H-H H-H H-H H-H Me-H Me-H Me-H Me-H Me-H H-4-Me H-5-Me H-5-Me H-7-Me H-7-Me H-7-Me CONEt2H CONEt2H2SO4 / H2O Br2 / CH2Cl2 Producto 108 Rdt X Y (%) Cl Cl 67 Br Br 75 Br Br 79 HgOAc OAc 60 Br Br 30 H Br OH Br 78 98 Referencias <81JCS(P1)78> “ “ “ <83JCR(S)144, (M)1341> “ <82JCS(P1)967> “ <85JCS(P1)2719> “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ Br2 / CH2Cl2 Br Br 76 Br2 / CCl4 H2SO4 / H2O AcOH SeO2 / D * SeO2 / CB * SeO2 / X * H2SO4 / H2O AcOH SeO2 / D * SeO2 / CB * SeO2 / X * Br2 / CCl4 Br2 / CH2Cl2 H2SO4 / H2O AcOH SeO2 / D * SeO2 / X * H2SO4 / H2O AcOH Br H H O O O H H O O O Br Br H H O O H H Br 80 OH 78 OAc 70 O 89 O 92 O 80 OH 69 OAc 98 O 13 O 84 O 53 Br 58 Br 30 OH 80 OAc 98 O <10 O 100 OH 70 OAc 73 Antecedentes Bibliográficos 41 H CONEt2H H-7CH2OH H-7-OMe H-7-OMe Me-7-(panisol) Me-7piperidinil Me-7-Br Me-7SiMe3 SeO2 / X * SeO2 / X * H2SO4 / H2O SeO2 / CB * SeO2 / CB * AcOH Br2 / CH2Cl2 Br2 / CH2Cl2 O O H O O H Br Br O O OH O O OAc Br Br 80 50 80 60 70 75 6 6 “ “ <86TL3543> “ “ “ <87JCS(P1)1865 “ * X : Xileno ; D : dioxano ; CB : clorobenzeno. En un trabajo posterior <2002ARK146> se estudiaron las aperturas de los dienos 105 con los electrófilos, ácido sulfúrico diluido, ácido acético y dióxido de selenio en dioxano. Los resultados se resumen en el esquema siguiente. R AcOH N N N H N X N H 114 OAc N N X 105 a R=H b R=Me SeO2 / dioxano R=Me Me X= N N N H N X N H 115 O N N X N O R=H H N N N N N H N X R H2SO4 / H2O N R OH 113 116 42 Antecedentes bibliográficos Con el ácido sulfúrico diluido y el ácido glacial se obtienen los productos 113a,b y 114a,b resultantes de la apertura del anillo del triazol y pérdida de nitrógeno, con rendimientos aceptables. El dióxido de selenio en dioxano como disolvente, produce la cetona 115 con muy bajo rendimiento (21%) a partir de la triazolopiridina 105b. En el caso de la triazolopiridina 105a con dióxido de selenio, en el mismo disolvente solo se obtiene una mezcla polímerica que no pudo ser purificada. Para la reacción con electrófilos Jones et al., <81JCS(P1)78> propusieron un mecanismo que se basa en un proceso iónico, que permite explicar la sustitución electrófilica en la posición 3 así como la apertura del anillo triazólico y liberación de nitrógeno por otros electrófilos para formar piridinas sustituidas. H E N 1a N N + E E -H+ N 118 N N N 117 N N H N2 N 1a' E E + E H Nu -N2 119 N Nu H N 117' N2 Estos resultados se pueden atribuir al equilibrio tautomérico entre 1a 1a’ o más bien al equilibrio 117 117’ del intermedio formado por el ataque electrófilico. Sí el electrófilo E+ es un grupo electrón atrayente (como es el caso del grupo formilo y el nitro) el intermedio 117’ tendrá una vida más larga y la deprotonación de la forma cíclica 117 compite satisfactoriamente con la pérdida de nitrógeno produciendo la triazolopiridina-3-sustituida 118. Sí el electrófilo solo estabiliza débilmente al intermedio diazónico 117’, un ataque nucleofílico acompañado de pérdida de nitrógeno es el proceso favorecido formándose la piridina monosustituida 119. Posteriormente en 1998 se llevó a cabo un estudio mecanístico de la reacción de apertura del anillo de triazolo con la 3metiltriazolopiridina <98T9785> en presencia de agentes alquilantes y en diferentes disolventes. En todos los casos estudiados se obtienen mezclas de numerosos productos cuya formación, según los autores, solo puede explicarse por la formación de especies radicalarias intermedias, Antecedentes Bibliográficos 43 por lo que postulan un mecanismo mixto, en primer lugar un proceso iónico que implica la cuaternización del N2, seguido de la descomposición de la correspondiente sal por un ataque nucleofílico al carbono 3, que provoca la ruptura del enlace (N8-N1) y la formación de un intermedio 1,1 diazénico 120, el cual pierde nitrógeno dando un radical 121, este radical se puede estabilizar de diferentes formas por abstracción de un radical hidrógeno de distintas fuentes, desproporción, etc… lo que explica la formación de los compuestos encontrados. CH3 N N E Nu + - H N N E Nu N 120 CH3 Nu NE N N 1b N -N2 CH3 Nu N 121 + E Para evidenciar la presencia de los radicales libres en el medio de reacción se recurrió al uso de DDPH (2,2-di-(4-ter-octifenil)-1pricrilhidrazilo) un radical estable cuya estructura se muestra a continuación. Cuando la descomposición de la sal se realiza en acetonitrilo como disolvente y en presencia de DPPH se observa un cambio de color de violeta (color característico del DPPH en disolución) a amarillo. El cambio de color indica la interacción entre el DPPH y los radicales libres en el medio de reacción. CH3 H3C C CH2 CH3 CH3 N CH3 DPPH O2N N O2N NO2 44 Antecedentes bibliográficos II.2.3.3- REACCIÓN CON NUCLEÓFILOS Las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas no reaccionan con nucleófilos <83AHC(34)79> salvo en el caso de la reacción de dimerización vía litiación si se confirmase el mecanismo propuesto <97T8257>. Los bromo triazolopiridinas si que dan reacciones de sustitución nucleofílica. Los 7-bromo derivados pueden obtenerse fácilmente vía litiación y posterior tratamiento con dibromotetracloroetileno <86TL3543, 87JCS(P1)1865, 88T3005>. Las 7-bromotriazolopiridinas 122 reaccionan con metóxido sódico, 4-metoxifenóxido sódico, o tiofenóxido sódico en DMF a 90ºC dando los correspondientes productos de SNAr con altos rendimientos. En solución etanólica a 80ºC reaccionan con hidracina, o piperazína dando los derivados nitrogenados correspondientes con un rendimiento menor (∼60%) mientras que no reaccionan con azida sódica ni con isocianato potásico <97T8257>. R Nú N Br 122 123 R Nu N N Nu N R N N 123 H OMe Me OMe Me 4-OC6H4OMe Me SPh Me Pipiridin Me NHNH2 CONEt2 OMe La posición del halógeno es muy importante así, las 5bromotriazolopiridinas 124 también reaccionan con nucleofilos oxigenados o nitrogenados <97T8257>. Antecedentes Bibliográficos 45 Br N 124 N N Nu MeOH DMF Nu N N N Nu= OCH3, HN X , MeOC6H5O X=CH2, O Cuando el Br se encuentra en posición C6 las 6bromotriazolopiridinas 125 sin embargo no reaccionan con nucleófilos en ninguna de las condiciones estudiadas <97T8257>. Br N 125 N N Nú También influye en la reactividad el halógeno empleado, y así la 5-clorotriazolopiridina es inerte a las reacciones con los nucleofilos utilizados en las reacciones con el 5-bromoderivado. 46 Antecedentes bibliográficos II.2.3.4- REACCIONES DE HIDROGENACIÓN Hay descrito un estudio interesante de hidrogenación catalítica de triazolopiridinas en el que se observa <99T12881> la influencia de los distintos grupos sustituyentes y de la posición de sustitución en el anillo de triazolopiridina. Para llevar a cabo este estudio se escogieron las condiciones estándar de una reacción de hidrogenación catalítica: Pd/C como catalizador, metanol como disolvente, temperatura ambiente y presión atmosférica, obteniéndose los resultados que se esquematizan en la figura. R2 R1 N N i) H2 , Pd/C, MeOH N N N N H 105b 105a 127b 127a R=CH3 , R=H, R=CH3 , R=H, X=(CH=CH)2 X=(CH=CH)2 X=(CH2-CH2)2 X=(CH2-CH2)2 i) i) R N R X a R=H b R=CH3 c R=2-Py e R=2Th h R=COOEt i R=CH2 NH2 j R=NH2 k R=CH2-CH(CH3)CH2OH N R N N N R3 N 1 a R1=R2=R3=H 126 b R1=CH3, R2=R3=H c R1=2-Py, R2=R3=H e R1=2Th, R2 =R3=H f R1=R3=H, R2=CH3 g R1=R2=H, R3=CH3 h R1=COOEt, R2=R3=H i R1 =CN, R2=R3=H j R1 =NO2, R2=R3=H k R1=CH=C(CH3)CH2OH, R2=R3=H El sustrato patrón [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a en las condiciones antes mencionadas, da lugar a la 4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 126a con excelente rendimiento. Cuando la triazolopiridina posee un grupo metilo como sustituiente, la reacción de reducción depende fuertemente de la posición de sustitución. Con el metilo en el anillo de triazol, la 3metiltriazolopiridina 1b, se hidrogena también en el anillo de piridina para dar lugar al tetrahidroderivado 126b. En cambio, cuando el metilo está en el anillo de piridina, 7-metil-1g, o 4-metil triazolopiridina 1f no se observó la formación de los productos hidrogenados y en ambos casos se recuperaron los sustratos de partida. Lo mismo se observó con los dienos 105b y 105a donde la 3-metiltriazolopiridina está sustituida en la posición 7, en este caso la reacción da lugar a la reducción del doble enlace obteniéndose los compuestos 127b y 127a respectivamente. Es decir, la sustitución por grupos alquilos o alquenilos en el anillo de piridina inhibe su reducción. Antecedentes Bibliográficos 47 En el caso de la 3-(2-tienil)triazolopiridina 1e no se observó ninguna reducción en las condiciones estándar a pesar de aumentar el tiempo de reacción a 72 horas. Cuando se utilizó el doble de la cantidad de Pd/C y prolongando el tiempo de la reacción a 96 horas, se obtuvo el tetrahidro compuesto 126e con bajo rendimiento. Con grupos electrón atrayentes tales como el 2-piridil 1c, carboxilato de etilo 1h, o nitrilo 1j, como sustituyentes se observa una muy baja reactividad frente a la hidrogenación. En el caso de la hidrogenación de la 3-cianotriazolopiridina 1i junto con el producto 3-tetrahidrotriazolopiridilmetilamina 126i, se aisló otro producto que se identificó como el compuesto 128, cuya formación se justifica mediante el mecanismo siguiente. HN H N N N N N 129 H2N H N N N N N 130 CN N N + CH2NH2 N N N 1i N 126i N N N N N 131 N N N N N N N N N N N N 132 128 N N N N N N N N El proceso se inicia por la reducción de la 3-cianotriazolopiridina 1i para generar la tetrahidotriazolopiridilmetilamina 126i. La amina 126i ataca al grupo ciano de una molécula del sustrato de partida sin reducir 1i para dar el derivado imínico 129 que, bajo las condiciones de hidrogenación sufre una reducción del enlace imínico produciendo el intermedio 130. Por pérdida de amoníaco se origina el intermedio 131, que puede estar en equilibrio con la forma abierta de la triazolopiridina 132. Por reestructuración electrónica de la forma abierta se obtiene finalmente el compuesto 128. 48 Antecedentes bibliográficos II.2.3.5- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE ILUROS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINIO. Como se indicó anteriormente al hablar de las reacciones de las triazolopiridinas con electrófilos, se ha estudiado la alquilación de las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas 1 <90JCR(M)347, 91T5277>, utilizando diferentes agentes alquilantes. En todos los casos la posición de alquilación fue establecida por DIFNOE, siendo el N2 el nitrógeno que sufre la alquilación. Por tratamiento de estas sales con bases (carbonato potásico en acetonitrilo o la mezcla de carbonato potásico, trietilamina en tolueno) se generan in situ los correspondientes iluros de triazolopiridinio de intenso color amarillo. R1 N N BrCHR2R3 N 133 N N CHR2R3 Br R1 base N 134 N R1 R2 N C R3 N 1 II.2.3.5.1- Reactividad frente a dipolarófilos Inicialmente se llevó a cabo un estudio de la reactividad de iluros de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridínio 134 con ésteres acetilénicos y se observó que los resultados obtenidos dependían de las condiciones de reacción, fundamentalmente de la polaridad del disolvente y del éster acétilénico utilizado. Así, cuando se utiliza acetonitrilo como disolvente la reacción de los iluros 134a,b con propiolato de metilo da lugar, en cada caso, a dos productos diferentes identificados como los aductos 1:1 135 y 1:2 136 <91T5277>. Ambos aductos poseen una estructura de iluros, presentando intensa coloración roja o anaranjada según su estructura y un marcado solvatocromismo <2000TH-04>. No se ha observado en ningún caso una adición 1,3-dipolar para dar un cicloaducto del tipo 137. Antecedentes Bibliográficos 49 CH3 COR N N N H 135 E E N EC CE N N E HC CE Acetonitrilo CH3 N CH COR 136 H + N CH3 COR N N E H E CH CE N CH3 E CH2COR 138 H N H3C E E N Tolueno Tolueno 134 a R=OMe b R=OEt c R=Ph COR 139 CH3 N N E 137 E E=CO2Me N Cuando se utiliza tolueno como disolvente, el curso de la reacción de los iluros 134a,b con propiolato de metilo es diferente, obteniéndose las indolizinas 138a,b, constituyendo un nuevo método de síntesis de este tipo de heterocíclos. Sin embargo, con el dipolarófilo dimetilacetilendicarboxilato (DMAD) y tolueno como disolvente, los iluros 134a,b dan lugar a pirazolo[1,5-a]piridinas 139 por adición de dos moléculas de DMAD y ruptura del enlace N2-N3, con lo que se produce la apertura del anillo de triazolopiridina. La determinación de esta estructura se realizó por difracción de Rayos X <91TL4977>. En este trabajo se han propuesto dos mecanismos alternativos que explican la formación de estos compuestos. La reacción de los iluros 134a,b con diversos acrilatos 140 y tolueno como disolvente da lugar como productos más interesantes a los 3-(2-piridil)acrilatos 141a,b, 2-piridilciclobutanos 142a,b, piridilpent-1eno 143 y el zwiterión 144. 50 Antecedentes bibliográficos CH3 N CH COR N Tolueno + R1 H K2CO3/Et2N N + H3C 142 ROC H2C 143 E 140 E H N 134 a R=OMe b R=OEt c R=Ph N R1 + E N E COR + N 144 CH3 N N CH2CO2 H3C 141 La formación de todos los compuestos descritos se puede explicar por un mecanismo común. Una reacción inicial de adición de tipo Michael del iluro al dipolarófilo. Cuando el disolvente es polar se produce una migración de protón generando los aductos 1:1, que por adición de una segunda molécula de dipolarófilo genera los aductos 1:2. E CH3 N N N H CCOR2 R1 N CH3 N N R1 E CH3 H R1=H COR2 CH3CN N N N E H COR2 R1 = CH3, CH3CN R1 = H, Tolueno E H3C COR2 R 1 ADUCTOS 1,1 E H3 C N N N 1,1-DIAZENO COR2 R1 N ADUCTOS 1,2 CH3 E N COR2 R1 CICLOBUTANOS, piridilacrilatos, piridilpentenos.... INDOLIZINAS El cambio de disolvente de acetonitrilo a tolueno dificulta la migración de protón y en este caso se forma un intermedio con estructura de 1,1-diazeno que evoluciona perdiendo nitrogeno y generando un Antecedentes Bibliográficos 51 dirradical. La estabilización posterior de este, explica los diferentes resultados, como la formación de indolizinas, los ciclobutanos, etc. Son conocidos también los iluros de 2-dicianometil-3-metil-145a y 2-dicianometil-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinio 145b <96T10519>, compuestos fáciles de obtener por reacción de las triazolopiridinas 1b,g correspondientes con óxido de tetracianoetileno según el método de Linn et al., <63JA2032, 65JA3651, 69JOC2146>. R1 TCNEO N R2 N N R2 N N R1 CN N C CN 1b R1=CH3, R2=H 1g R1=H, R2=CH3 145a R1=CH3, R2=H 145b R1=H, R2=CH3 La reactividad de estos iluros frente a ésteres acetilénicos <96T10519> es diferente según el dipolarofilo elegido. Así, el iluro 145a reacciona con propiolato de metilo en acetonitrilo como disolvente para dar una mezcla de dos productos que fueron identificados como la indolizina 146a y la (2,2,3)ciclazina 147. Este último compuesto, procede de una interesante reacción de cicloadición [8+2] entre la indolizina 146a y el propiolato de metilo, este tipo de reacciones había sido descrito con anterioridad <92H203>. La reacción del iluro 145b con el propiolato de metilo en acetonitrilo como disolvente da lugar a un único producto identificado como la indolizina 146b <92H203>. R1 E CH(CN)2 E MP 147 + CH3 E N R1 CN N R2 145 a R1=CH3, R2=H b R1=H, R2=CH3 N N CN DMAD N CH3 CN 148 HC CE CH3CN R2 N 146 a R1=CH3, R2=H b R1=H, R2=CH3 E E CN En cambio, la reacción del iluro de 2-dicianometil-7metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinio 145b con DMAD dio lugar a un producto identificado como 4H-4,4-dician-2,3-dimetoxicarbonil-6metilquinolizina 148 comportamiento completamente novedoso <96T10519>. 52 Antecedentes bibliográficos II.2.3.5.2- Fotoquímica de los iluros de triazolopiridinio Está descrito un estudio de la fotoquímica de los iluros 134a,b <2000ARK282>, en el que las irradiaciones se llevan a cabo en atmósfera de argón, mediante una lámpara de Hg de presión media y en tubos de pirex, formándose los compuestos 149a,b. La formación de estas azinas solo puede explicarse si se postula un cierre electrocíclico del iluro para dar lugar a una diaziridina fusionada 150 que se reordena espontáneamente para dar lugar a estas azinas 149 . CH3 N CH N COR hν/pyrex MeCN N 150 CH3 N N CH N COR 149 a R=OMe b R=OEt CH3 N N H COR N 134 a R=OMe b R=OEt Cuando se irradia el iluro de 2-benzoilmetil-3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinio 134c en las mismas condiciones los resultados son totalmente distintos a lo descrito anteriormente, obteniéndose la 3-metiltriazolopiridina 1b como producto principal. CH3 N N CH COPh hν/pyrex MeCN N 1b N CH3 N N 134c El comportamiento fotoquímico de los iluros de 2-dicianometil-3metil 145a y 2-dicianometil-7-metiltriazolopiridinio 145b cuando fueron irradiados en tubos de pyrex a temperatura ambiente y en acetonitrilo destilado y seco fue similar al caso anterior. R1 N N C CN R1 hν/pyrex MeCN R2 145a R1=CH3, R2=H b R1=H, R2=CH3 1a R1=CH3, R2=H b R1=H, R2=CH3 N N N CN N R2 Antecedentes Bibliográficos 53 II.2.3.6- OBTENCIÓN DE PIRIDINAS-2,6 Y 2,2’-BIPIRIDINAS-6,6’DISUSTITUIDAS ASIMÉTRICAMENTE. La litiación en las triazolopiridinas es regioselectiva en C7 y la reacción del litio derivado con electrófilos proporciona triazolopiridinas 7-sustituidas (ver pagina 34), si posteriormente se hace reaccionar a estos últimos compuestos con electrófilos (H2SO4/H2O, AcOH, SeO2/dioxano) que producen apertura de las triazolopiridinas rompiendo el anillo triazólico (ver pagina 42), se obtienen piridinas 2,6-disustituidas asimétricamente <80TL4529, 82JCS(P1)967, 84JCR(S)144(M)1341>. R N N 1) LDA, THF -40ºC 2) E+ E 151 N N R N XY apertura E 152 N R x y N 1 De este forma pueden obtenerse alcoholes (X=OH, Y=H), acetatos (X=OAc, Y=H) o aldehidos o cetonas (X=Y=O) dependiendo del electófilo utilizado en la segunda etapa. Una reciente aplicación de esta metodología se puede encontrar en la síntesis de un antagonista del receptor leucotrieno B 153 <93JMC3321>. HO i) OHC N ii) N i) N2H4, ii) MnO2/Cl2CH2 N N N N N HO I RO RO R=C10H21 RO HOOC N HO 153 COOH 54 Antecedentes bibliográficos Las 7-bromotriazolopiridinas 122 dan reacciones de SNAr dando triazolopiridinas sustituidas en posición 7 123 por un grupo nucleofílo (ver pagina 47), por apertura del anillo de triazol en estos compuestos se obtienen también piridinas 2,6-disustituidas asimétricamente con un radical nucleofílico 154 <86TL3543, 88T3005>. R N N 1) n-BuLi, tolueno -40ºC 2) DBTCE Br 122 N R N N Nu 123 XY Nu N R N N N 1 R x y N Nu 154 Tras el descubrimiento de las reacciones de dimerización se estudiaron las aperturas de los dimeros de triazolopiridinas 104 utilizando los reactivos electrófilicos: ácido sulfúrico, ácido acético y dióxido de selenio que han permitido el acceso con excelentes rendimientos a 2,2’bipiridinas-6,6’-disustituidas asimétricamente <98T15287>, compuestos de gran importancia en química supramolecular. Esta síntesis nueva de bipiridinas ha sido recogida en la reciente revisión de Newkome y colaboradores <2004EJO235>. Los resultados obtenidos con el compuesto 104b se muestran en el esquema siguiente. Antecedentes Bibliográficos 55 Me OH H2SO4,H2O 8h (95ºC) OH Me 155 104b Me N N N N Me 156 AcOH 0,5h (118ºC) Me OAc N N N N N N OAc Me SeO2 1h xileno 132ºC Me O N N O Me 157b Un estudio análogo con los dimeros 104c y 104e da lugar a las dicetonas 157c y 157e como se indica en el esquema siguiente. R N N N N R 104 c R=2Py e R=2Th 157 c R=2pY e R=2Th SeO2 / H2SO4, H2O H2SO4, H2O AcOH N N R O N N O R 56 Antecedentes bibliográficos II.2.3.7- LIGANDOS HELICATOS POTENCIALES A PARTIR DE TRIAZOLOPIRIDINAS El compuesto 2-piridil(3-(2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7il)metanona 9c ha sido sintetizado a partir de la 3-(2-piridil)triazolopiridina 1c por reacción de litiación y posterior tratamiento con 2piridilcarbaldehido <98T15287>. Este compuesto reacciona con el dióxido de selenio utilizando ácido sulfúrico diluido como disolvente dando lugar al compuesto 10c con excelente rendimiento. El compuesto 10c es formalmente una tercarbonilpiridina, un ligando polinitrogenado, de gran interés en química suparmolecular, ya que puede formar helicatos por coordinación con distintos metales de transición <87PNA2565, 95CRV2725, 92T10013>, y también en la ciencia de nuevos materiales con potenciales propiedades magnéticas y fotoquímicas < 2002MI-18, 99AG(E)983, 2003JCS(D)3411>. N SeO2 / H2SO4 N O N N N N N O O N 9c 10 Antecedentes Bibliográficos 57 II.3- LA QUÍMICA DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINAS Y [1,2,3]TRIAZOLO[5,1-a]ISOQUINOLINAS II.3.1- INTRODUCCIÓN Los benzo derivados descritos de la triazolopiridina son la [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina 2 y la [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 3. Estos compuestos, son muy poco conocidos y prácticamente solo nuestro grupo de investigación ha estudiado su química. Muy recientemente se han patentado algunas triazoloquinolinas como agentes antitumorales <2000MI-16> N 2 N N 3 N N N 58 Antecedentes bibliográficos II.3.2- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINAS Y [1,2,3]TRIAZOLO[5,1-a]ISOQUINOLINAS El primer trabajo sobre la síntesis de [1,2,3]triazolo[1,5-a] quinolina 2 fue descrito por Boyer, Borgers y Wolford <57JA678> por oxidación con Ag2O de la correspondiente hidrazona de 2quinolincarbaldehido 158. Ag2O N 158 CHNNH2 N CHN2 2 N N N Paralelamente a estos estudios, Regitz <65AG428, 66CB2918> obtuvo por reacción de 2-acilquinolilmetano 159 con tosilazidas (TsN3) como fuentes de grupo diazo, en medio fuertemente básico y en solo paso, 3-acil[1,2,3]triazoloquinolinas 160. O N 159 R TsN3 N N 160 N O R Abramovitch y Takaya <72JOC2022> aplicaron un procedimiento similar a los anteriores y más simple para la síntesis de la triazoloquinolina 2 y la triazoloisoquinolina 3 por reacción de 2metilquinolina (quinaldina) 161 y 1-metilisoquinolina 162 respectivamente con fenilsulfonilazida (PhSO2N3). N 161 CH3 PhSO2N3 2 N N N N 162 CH3 3 N N N Antecedentes Bibliográficos 59 Tamura et al., <75JHC681> han descrito una nueva ruta sintética basada en una ciclación intramolecular de las sales 163 por tratamiento con ácido polifosfórico (PPA), obteniéndose las [1,2,3]triazolo[1,5-a] quinolinas 2. NH2OMes N R NOH N NH2 163 R NOH 2 a R=H b R=Ph N N N R Reimlinger et al., <75CB3794> aplicando los métodos ya conocidos, prepararon las [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolinas (3a-b) por oxidación de las hidrazonas 165 respectivamente con MnO2 (via A) y triazoloisoquinolinas (3c-d) por tratamiento de 1-acilisoquinolinas 164 con tosilhidrazonas (via B). R R 164 N COR' N2H4, H2O vía A R R R' 165 N N NH2 a R=R'=H b R=H, R'=Ph c R=H, R'=Me d R=OMe, R'= vía B TsNHNH2 R OMe R MnO2 N OMe N R' 3 N 60 Antecedentes bibliográficos II.3.3- REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINAS Y [1,2,3]TRIAZOLO[5,1-a]ISOQUINOLINAS II.3.3.1- REACCIÓN DE LÍTIACIÓN Es conocido el comportamiento de las triazoloquinolinas e isoquinolinas frente a reactivos litiantes <84JCR(S)140, 85JCS(P1)1897>. La triazoloquinolina reacciona con LDA/ THF a -40ºC, produciendo el 3-litio derivado 166 por una reacción ácido-base <84JCR(S)140>, mostrando una gran diferencia respecto a las triazolopiridinas que se litian regioselectivamente en posición C7. Utilizando como intermedio este litio derivado 166 se pueden obtener una serie de carbinoles por reacción con compuestos carbonílicos, siendo éste un método eficaz para la obtención de triazoloquinolinas-3sustituidas 167. 1) E+ LDA N N 2 E+ = R1COR2 1 2 2) H3O+ N Li N 167 N N N E N E = C(OH)R1R2 E = COOH E = Br N 166 R /R : H/Me; H/ i Pr; Me/Me; Me/Et E = CO2 + E+ = DBTCE La presencia de un grupo orto director como la carboxamida en la posición 3 de la triazoloquinolina 168 (obtenido por tratamiento del litio derivado 166 y ClCONEt2) ha permitido dirigir la litiación a la posición 4 169, el nuevo litio derivado por tratamiento con electrófilos carbonílicos rinde las triazoloquinolinas-3,4-disustituidas 170. Li NEt2 N N 169 N 170 CO C(OH)RR' NEt2 N N N CO LDA, éter, -40ºC N 168 N N CONEt2 RCOR' a R=H, R'=Me b R=Me, R'=Me c R=H, R'=4-MeOC6H4 Antecedentes Bibliográficos 61 La litiación de la [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 3 <85JCS(P1)1897> conduce a un producto metalado en posición 5 (posición “peri” respecto al N3) de forma análoga a la triazolopiridina. La 5-litiotriazoloisoquinolina 171 reacciona con electrófilos para dar compuestos 5-sustituidos 172. LDA N N 171 N Li E 1) E+ 2) H3O + N N N 3 + N N N 172 E =R1COR2 E=R1C(OH)R2 R1/R2 H/p-MeOC6H4; Me/Me E+ =ClSiMe3 E=SiMe3 E+=DBTCE E=Br Cuando la posición C5 esta sustituida por un grupo protector, la litiación se produce en C1, permitiendo la funcionalización de esta posición. SiMe3 N N Li LDA N N SiMe3 ClCONEt2 N Et2NOC N N SiMe3 N N Se ha estudiado la dimerización de la [1,2,3]triazolo[5,1-a] isoquinolina, <99TH-03> usando las condiciones descritas para las triazolopiridinas (LDA/ THF, -70ºC) dando lugar a la 5,5’-bi([1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina) 173 junto con otro compuesto el (E)1-[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolin-5-il-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-fenil]1-etenol 174, producto de la apertura del intermedio inicialmente formado. N 3a N N N N N N N N i) LDA, THF, -70ºC (9h) ii) T=Ta (48h) + N 173 N 174 N N H N N 62 Antecedentes bibliográficos Recientemente este dimero se ha obtenido por otras vías sintéticas usando reacciones de croos coupling de Stille o Suzuki <2004ARK42>. A partir de la 5-trimetilestanil-[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 175 preparada por litiación de la triazoloisoquinolina 3a a –40ºC con n-BuLi en tolueno y posteriormente reacción con cloruro de trimetilestaño, o a partir del ácido [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolil-5-borónico 176 que se preparó por litiación de triazoloisoquinolina 3a con LDA en THF a – 40ºC y posteriormente reacción con triisopropilborato y cuidadosa hidrólisis. Las reacciones de homoacoplamiento entre el compuesto 175 o el ácido borónico 176 con tetrakis(trifenilfosfina)paladium (0) como catalizador, dan lugar al dimero 173 con rendimiento moderado, mientras que la reacción del ácido triazoloisoquinolina boronico 176 (reacción de Suzuki ) con la 5-bromotriazoloisoquinolina dio el dímero 173 con 89% de rendimiento. SnMe3 N i) n-BuLi / tolueno -70ºC ii) ClSnMe3 N N 175 Pd[PPh3]4 Tolueno N N N N 3a N N i) LDA, THF -40ºC ii) B(OiPr)3 Pd[PPh3]4 NaHCO3/DME 173 Pd[PPh3]4 NaHCO3/DME N N N B(OH)2 N N 176 N Br N N N Antecedentes Bibliográficos 63 II.3.3.2- REACCIÓN CON ELECTRÓFILOS En el año 1984, se llevó a cabo por primera vez un estudio sobre la reactividad de la [1,2,3]triazolo[5,1-a]quinolina 2 y de la [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 3 frente a distintos electrófilos <84JCR(S)140, 84JCR(M)1430, 85JCS(P1)1897>, obteniéndose diferentes resultados en función del tipo de electrófilo utilizado. Tanto la triazoloquinolina 2 como la triazoloisoquinolina 3 se comportan de forma análoga a las triazolopiridinas 1 en sus reacción frente a electrófilos dando bien productos derivados de la cuaternización del nitrógeno N2, derivados de la sustitución electrofilica en la posición 3, o bien productos derivados de apertura del anillo de triazol con pérdida de nitrógeno. La alquilación de la triazoloquinolina 2 y triazoloisoquinolina 3 usando como agente alquilantes el bromo acetato de metilo y el bromuro de fenacilo en acetonitrilo como disolvente da lugar a las sales correspondientes siendo el N2 el nitrógeno que se ha cuaternizado (Determinación basada en espectros DIFNOE) <97T12765>. BrCHR1R2 N N 2 N MeCN N N N CH2R a R=COOMe b R=COPh c R=H Br BrCHR1R2 N N MeCN N N CH2R a R=COOMe b R=COPh Br N N 3 La triazoloquinolina, reacciona con sales de Cu (II) dando lugar a un complejo de coordinación donde también el átomo implicado como dador es el N2. Por otra parte, la triazoloquinolina 2 se nitra en posición C3, mientras que con otros electrófilos como bromo o ácido súlfurico acuoso, 64 Antecedentes bibliográficos da reacción de apertura del anillo triazólico, como se resume seguidamente. N N N NO2 HNO3 Ac2O H2SO4/H2O N CH2OH 2 N N N Br2/CH2Cl2 N CHBr2 De la misma manera resumimos el trabajo llevado a cabo con la [1,2,3]triazolo[5,1-a] isoquinolina 3 <85JCS(P1)1897>. Estos resultados implican una mayor estabilidad del anillo de [1,2,3]triazol en el caso de la triazoloisoquinolina 3 que en el de la triazoloquinolina 2, ya que este sistema resiste el ataque del bromo, obteniéndose la 3-bromotriazoloisoquinolina 177. El mismo comportamiento se ha observado en las triazolopiridinas solo en muy bajo rendimiento predominando los productos de apertura <83JCR(S)144, 85JCS(P1)2719, 2004T4887>. N CH2OH H2SO4/H2O Br2/CH2Cl2 N N 3 N N N N O2N N HNO3/Ac2O N N Br 177 Antecedentes Bibliográficos 65 II.3.3.3- REACCIÓN CON NUCLEÓFILOS Se conocen reacciones de sustitución nucleófilica del bromo en la 5-bromo[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina <87JCS(P1)1865>. Se obtiene el bromo derivado 178 en la posición 5 por adición de 1,2-dibromo1,1,2,2-tetracloroetano (DBTCE) a una solución del litio derivado de la triazoloisoquinolina 171. Li N 171 DBTCE N N 178 N Br LDA N 3a N N N N El bromo derivado 178 reacciona con distintos nucleófilos para dar los compuestos 180. Cabe señalar que los mejores rendimientos se obtienen con nucleófilos nitrogenados cuando se utilizan temperaturas altas. Br N N 178 a b c d e f N NHNH2 NH2N=CMe2 Nu OMe OC6H4OCH3 SPh Nu N N Nú N 180 N 66 Antecedentes bibliográficos II.3.3.4- REACCIÓN DE HIDRÓGENACIÓN El primer ejemplo que hemos encontrado en la bibliografía sobre la hidrógenación catalítica en [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 3 es el aportado por Reimlinger et al., <75CB3794>, la reducción del derivado de 3 se llevó a cabo a 100ºC y 90 atm y se produjo en el enlace C5-C6 del anillo piridínico 181. R R R' N Pd/C, H2 100ºC, 90 atm N R R R' N N N 181 R=OMe R'= N 3 OMe OMe Posteriormente <99T12881> se estudiaró la hidrógenación catalítica en [1,2,3]triazolo[1,5-a] quinolina 2 y [1,2,3]triazolo[5,1-a] isoquinolina 3 a temperatura ambiente y a una presión positiva pequeña, mantenida con un globo, observándose una vez más, la reducción en el anillo de la piridina, en ambos casos, para dar los correspondientes dihidro derivados 182 y 183 respectivamente con buenos rendimientos. Pd/C, H2 N 2 N N MeOH 182 N N N N 3 Pd/C, H2 N MeOH 183 N N N N Antecedentes Bibliográficos 67 II.3.3.5- SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE ILUROS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINIO Y [1,2,3]TRIAZOLO[5,1-a] ISOQUINOLINIO II.3.3.5.1- Síntesis A partir de las sales formadas por reacción de la triazoloquinolina o triazoloisoquinolina con agentes alquilantes y posterior reacción con carbonato potásico anhídro en acetonitrilo seco a temperatura ambiente, se obtuvieron los iluros correspondientes 184 y 185 de intenso color amarillo <97T12765>. N N CHCOPh 185 N CHCOPh N N 184 N También se sintetizó el iluro de 2-dicianometil[1,2,3]triazolo[1,5a]quinolinio por el método de Linn et al., <63JA2032>, por tratamiento de la triazoloquinolina 2 con TCNEO. La reacción se realizaró con acetato de etilo como disolvente a baja temperatura (0ºC), obteniéndose el compuesto 186. TCNEO N 2 N N AcOEt/0ºC 186 N N N CN NC Con el mismo procedimiento se sintetizó el iluro de 2dicianometil[1,2,3]triazolo[5,1-a] isoquinolinio 3. TCNEO N 3 N AcOEt/0ºC 187 N N CN NC N N 68 Antecedentes bibliográficos II.3.3.5.2- Reactividad frente a dipolarófilos Se ha llevado a cabo un estudio de la reactividad de iluros monosustituidos y disustituidos de triazoloquinolinio y triazoloisoquinolinio frente a dipolarófilos. Cuando el iluro 184 se hace reaccionar con el propiolato de metilo en acetonitrilo se obtiene un nuevo iluro 188. Sin embargo cuando se realizara la misma reacción con tolueno como disolvente, se obtiene un resultado diferente, la reacción da lugar al compuesto 189 <97T12765>. N N PhOC 188 E N MP CH3CN MP Tolueno H 2C N E 189 COPh N 184 N N CHCOPh DMAD CH3CN N 2 N N DMAD Tolueno N 2 N N + N 190 E E Por otra parte cuando se llevó a cabo la reacción utilizando como dipolarófilo el dicarboxilato de dimetilo (DMAD) en acetonitrilo como disolvente <98T3913>, se obtuvo la triazoloquinolina 2, mientras que cuando se utiliza tolueno como disolvente se obtuvo junto con la triazoloquinolina 2 (producto mayoritario), el compuesto 190. El iluro de 2-dicianometil[1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina 186 reacciona con el propiolato de metilo en acetonitrilo a reflujo dando lugar al compuesto 191, mientras que cuando se utiliza DMAD como dipolarófilo se obtiene el compuesto 192. Antecedentes Bibliográficos 69 DMAD N CN 192 CN E E CH3CN 186 N N N C(CN)2 MP CH3CN CN 191 N E NC En el caso de la reacción del iluro de 2-benzoilmetil[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 185 frente al propiolato de metilo (MP) en acetonitrilo como disolvente, se obtuvieron dos productos 193 y 194 como se indica en el siguiente esquema. N + N N CH2COPh E N CH2COPh E N 193 PhOC E 194 194 MP, CH3CN DMAD, CH3CN 185 N MP, Tolueno N CHCOPh DMAD, Tolueno N N 3 N 3 N + N 195 N E E N N Cuando se utiliza tolueno como disolvente solo se obtiene el compuesto 194. Si el co-reactivo es DMAD de nuevo los resultados son diferentes dependiendo del disolvente, si la reacción se lleva a cabo en acetonitrilo se obtiene el 3 y si el disolvente es tolueno el resultado es una mezcla de 3 y 195. 70 Antecedentes bibliográficos También se ha estudiado el comportamiento del iluro 187 frente a MP y DMAD. En la reacción con MP se obtiene 196, compuesto inestable que se descompone en la purificación cromatográfica dando 197. Cuando el dipolarófilo es DMAD se obtiene una mezcla de 198 y 199, siendo este el mayoritario. N CN CN E DMAD CH3CN N N 187 MP N C(CN)2 CH3CN 196 N CN CN E 198 + E N 199 E N E 197 E CN O El compuesto 198 es muy inestable y se transforma en su isómero 200 bajo la influencia de la luz o de la temperatura probablemente a través del dieno con configuración 201. N H 198 E CN CN E o hν N H 201 E CN CN E 200 H E N E CN CN Antecedentes Bibliográficos 71 II.3.3.5.3- Fotoquímica de los iluros de triazoloquinolinio y triazoloisoquinolinio Hay un estudio de las reacciones fotoquímicas de los iluros de 2benzoilmetiltriazoloquinolinio 184 y 2-benzoilmetiltriazoloisoquinolinio 185 <2000ARK282> en el que se utilizan las mismas condiciones de irradiación, de temperatura y de disolvente que en el caso de los iluros de triazolopiridinio (ver pagina 55). Cuando se irradia el iluro 184 tras 2 horas y media se observa la formación de la triazoloquinolina 2. Con el iluro 185 se observan resultados semejantes obteniéndose la triazoloisoquinolina 3. También los iluros 186 y 187 dan un resultado similar. hν/pyrex N N N R1 R2 184 R1=H, R2=COPh 186 R1=R2=CN MeCN 2 N N N N N hν/pyrex N R2 MeCN 3 N N N R1 185 R1=H, R2=COPh 187 R1=R2=CN 72 Antecedentes bibliográficos II.3.3.6- OBTENCIÓN DE QUINOLINAS 2,3-, ISOQUINOLINAS 1,3- Y 3,3-BISISOQUINOLINAS 1,1-DISUSTITUIDAS SIMETRICAMENTE La aplicación secuencial de las reacciones de litiación de la triazoloquinolina en posición C3 seguida de reacción con dióxido de carbono e hidrólisis posterior da lugar al ácido correspondiente <82JOC34>. Este ácido, se transforma en una dietilamida y este grupo orienta la litiación posterior a la posición C5. El litio derivado obtenido reacciona con p-anisaldehido obteniéndose el alcohol correspondiente. Un tratamiento hidrolítico seguido de una reacción de apertura del anillo de triazol con ácido acético da lugar a una dihidrofuroquinolina que puede ser considerada como una 2,3-quinolina disustituida. OH i), ii) N N N iii) y iv) N N N CHAr O KOH, H2O N NEt2 N N OH CHAr O OH i) LDA, CO2 ii) SOCl2 iii) Et2NH iv) LDA, ArCHO Ar= p-MeOC6H4 Ar O N N AcOH OH CHAr CH2OAc La triazoloisoquinolina por reacción de litiación en C5 y posterior tratamiento con compuestos carbonilicos da triazoloisoquinolinas 5sustituidas y por reacción posterior con electrófilos se rompe el anillo de triazol generando de este modo isoquinolinas 1,3-disustituidas asimétricamente <85JCS(P1)1897>. CH(OH)Ar N H2SO4,H2O/MeOH N 202 a R=H b R=Me N CHOH CH(OR)Ar i) LDA N 3 N ii) ArCHO N N Antecedentes Bibliográficos 73 Las reacciones de apertura del anillo de triazol en las triazoloquinolinas 5-sustituidas se dan también con buen rendimiento cuando el sustituyente es un grupo nucleófilo (ver síntesis de estos compuestos en la pagina 65) de manera que la obtención de isoquinolinas 1,3-disustituidas a partir de [1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina es un procedimiento general <85JCS(P1)1897>. Br N N Nú N Nu SeO2 N N 203 CHO a R=H b R=Me Nu N N Recientemente se ha publicado un estudio sobre la reacción de apertura del dimero 5,5’-bi[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinolina 173 con ácido acético que da lugar al compuesto 1,1’-bi(acetoximetil)-3,3’biisoquinolina 204 con buen rendimiento <2004ARK42>. OCOCH3 N N N N N 173 N AcOH N 204 N OCOCH3 74 Antecedentes bibliográficos II.4- QUÍMICA DE COORDINACIÓN DE LAS [1,2,3]TRIAZOLO [1,5-a]PIRIDINAS Y SISTEMAS RELACIONADOS La utilización de las triazolopiridinas como ligandos polinitrogenados ha sido escasamente estudiada. En 1996 se estudió un complejo formado entre el 2-(3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridinio)acetato 205 y Cu(II), con una fórmula molecular de [Cu(mtpa)2(NO3)2], cuya estructura fue resuelta por difracción de Rayos X, mostrando un cromoforo CuO2O’2O’’2 como un octahedro rómbico alargado sin la participación de los nitrógenos N1 en la formación del complejo <96POL3481>. N N N O 205 O Un sistema benzo análogo, la [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina 2 se estudió como ligando frente al formiato cuprico. Se formó un complejo [(Cu(tzq)2(HCO2))2(µ-HCO2)2]4H2O que fue resuelto cristalográficamente, mostrando un sistema cromofórico CuN2O2O’ con una geometría tetrahédrica distorsionada. Los formiatos actúan de puente entre dos especies que forman una unidad dimérica cuadrada plana donde los átoms de Cu se encuentran en posiciones apicales. Medidas magnéticas del complejo dieron un comportamiento antiferromagnético débil <97JCS(D)2033>. N N 2 N Antecedentes Bibliográficos 75 Bataglia y colaboradores <94JCS(D)2651>, obtuvieron unos complejos de Cu(II) y Co(II) con la 3-(2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 1c como ligando, de estructura [ML2(OH2)2][NO3]2 y describieron la estructura cristalina del complejo de Cu(II). Esta estructura del complejo de Cu responde a un cromóforo CuN4O2 donde la triazolopiridina actúa de manera semejante a la bipiridina. N N N N 1c Un complejo de este ligando con Ni(II) ha sido utilizado como indicador fluorescente de “screening” en trabajos de electroquímica combinatoria <98SCI1735>. En 1999 Abarca y colaboradores <99POL3129> describieron la formación de un complejo de Cu(II) con la 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 1b. Es un complejo verde esmeralda de fórmula [Cu(tp)2(ONO2)2(OH2)] cuya estructura cristalina mostró un octahedro distorsionado con un cromóforo CuN2O2O’ actuando los nitratos como grupos bidentados, e interaccionando el átomo de Cu con los N2 de la triazolopiridina. N 1b N N Los mismos autores estudiaron la formación de complejos de Fe(II) con la 3-(2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1c obteniendo diversos complejos [Fe(tzpy)3(BF4)2], [Fe(tzpy)2(NCS)2].S siendo 76 Antecedentes bibliográficos S=(2CHCl3, H2O) y [Fe(tzpy)2(NCSe)2], cuyas estructuras se han resuelto por Rayos X. Se han estudiado sus propiedades magnéticas y fotomagnéticas encontrando una nueva familia de compuestos con propiedades de “spincrossover”, es decir capaces de poseer transiciones del Fe(II) desde la configuración de alto spin (paramagnética) a la de bajo spin (diamagnética) <2003IC4782>. 2 3 4 Estos pocos ejemplos muestran las amplias posibilidades del sistema de triazolopiridina y derivados como ligandos polinitrogenados, capaces de formar compuestos con metales que puedan actuar como sensores fluorescentes, sensores electroquímicos o bien que tengan aplicaciones en el campo de los materiales magnéticos. Antecedentes Bibliográficos 77 II.5- INTERÉS DE LOS LIGANDOS POLINITROGENADOS Durante las últimas décadas se han dedicado grandes esfuerzos a la síntesis y al estudio de moléculas orgánicas que sean capaces de interaccionar con otras especies inorgánicas de una manera bien definida, dando lugar a una nueva rama de la química conocida como química supramolecular. Los inicios de la química supramolecular se deben, precisamente, a la química de coordinación en su sentido amplio, gracias a la síntesis de complejos de metales alcalinos con éteres corona y criptandos, que dio lugar a lo que desde entonces se ha llamado reconocimiento molecular. El concepto de química supramolecular fue introducido por L. M. Lehn en 1978 “Así como la química molecular esta basada en el enlace covalente, la química supramolecular estudia la unión entre moléculas a través de enlaces intermoleculares no covalentes”. También se ha definido como “la química más allá de la molécula, que estudia las entidades organizadas de alta complejidad que resultan de la asociación de dos o más moléculas mediante enlace intermoleculares no covalentes”. La química supramolecular estudia pues, las supramoléculas o entidades supramoleculares, con características tan definidas como las propias moléculas. Siguiendo la terminología de Lehn, la generalización de la química de coordinación para llegar a la química supramolecular se basa en los conceptos de receptor y substrato. Los receptores moleculares son moléculas orgánicas, formadas por enlaces covalentes, que son capaces de complejar selectivamente iones o moléculas. El substrato (catiónico, aniónico, o molecular) se unirá a esta molécula receptora utilizando interacciones moleculares no-covalentes, conduciendo a la formación de una nueva entidad o supramolécula. Se puede establecer un paralelismo entre la terminología utilizada en ambas áreas. En química de coordinación se utilizan los conceptos de ión metálico, ligando y complejo, en química supramolecular se utilizarán los conceptos equivalentes de substrato, receptor y supramolécula. El concepto de reconocimiento molecular es el principio básico de la química supramolecular de coordinación. Cuando el substrato es un ión metálico, el reconocimiento molecular expresa la selectividad del receptor frente a este ión y la estabilidad del compuesto formado. Este reconocimiento molecular depende de la geometría del receptor, de sus grupos coordinantes, así como de las tendencias geométricas y coordinantes del substrato. 78 Antecedentes bibliográficos Por ello las estructuras ideales de los receptores deben contar con átomos dadores de electrones, con grupos capaces de formar puente de hidrógenos, con anillos aromáticos π-deficientes o π-excedentes necesarios para dar interacciones π-staking etc. Los compuestos heterociclicos polinitrogenados reunen estas caracteristicas y por ello son sistemas ampliamente utilizados en química de coordinación y en química supramolécular. Sistemas poliamínicos, piridinicos, bipiridinicos y oligopiridinicos entre otros, han sido ampliamente utilizados en diversas áreas de la química supramolecular buscando nuevas aplicaciones interesantes. Sin embargo, compuestos relacionados estructuralmente y cuyas propiedades y aplicaciones en este campo de la química supramolecular, deben presentar un interés análogo, como los oligocarbonil- y oligometilenpiridinas no son conocidos. Prescindiendo de las políaminas que constituyen un área concreta “per se” nos centraremos en la revisión de los trabajos llevados a cabo con sistemas bipiridinicos y oligopiridinicos. 2,2’-BIPIRIDINAS Y OLIGOPIRIDINAS Son más de 20000 las referencias sobre las 2,2’-bipiridinas que se pueden encontrar en el SCIFINDER SCHOLAR, siendo de resaltar el indudable interés de estas moléculas para formar complejos metálicos desde que Blau la sintetizó en 1888 <1888CB1077>. R N N R 206a a R=H N R R N Las 2,2’-bipiridinas-6,6’-disustituidas han sido ampliamente utilizadas como precursores en química supramolecular para la obtención de receptores moleculares. Ejemplos interesantes son los éteres corona obtenidos por Newkome et al. <89JOC5105>, Lehn et al. <87AG(E)266> o los de Nabishima et al. <93IC1407>. Antecedentes Bibliográficos 79 Newkome et al <89JOC5105> N Co O Cl O O O O N Cl O O N N O O O n=2-4 N O O n O O O N Lehn et al <87AG(E)266> O N O O N O O O H2C = H2C Nabishima et al <93IC1407> MeO OMe MeO OMe Py-Py N Me N O O n=2-4 O n O N N Me O O n O PyPy Cu+ O M+ O O O O Py Py Cu Py Py O M O + O O Py Py Cu Py Py Estos compuestos macrocíclicos poseen una gran capacidad de reconocimiento molecular como consecuencia de la auto-organización y las características cooperativas de las unidades de bipiridina. El diseño de oligopiridinas y compuestos relacionados ha sido objeto de intensa investigación. Los estudios en síntesis de bipiridinas han permitido el acceso a numerosas oligo-piridinas como por ejemplo, 80 Antecedentes bibliográficos la ciclosexipiridina, cuya estructura es análoga a los esferanos, y contrariamente a estos últimos, la movilidad conformacional en la ciclosexipiridina le permite una reorganización para alojar en su cavidad metales alcalinos de distintos tamaño <83TL2707>. N N N R N N N R R' R' R' R' R' R' R=MeC6H4 R=EtC6H4 Ciclosexipiridina Esferando R'=OMe Las subunidades 2,2’-bipiridina-6,6’-disustituidas 206, las [2,2’;6’,2’’]-terpiridina-6,6’’-disustituidas 207, o 1,10-fenantrolina 208. y otras oligo-piridinas, son sistemas estudiados particularmente atractivos para la preparación de estructuras supramoleculares . R N 206 N R R N N 207 N R N R 208 N R De las muchas y variadas aplicaciones de estos sistemas comentaremos solamente algunas que pueden tener importancia en el contexto de los sistemas polinitrogenados preparados en la presente tesis doctoral. Antecedentes Bibliográficos 81 HELICATOS Es bien conocido, que las bipiridinas, terpiridinas y oligopiridinas interaccionan con algunos metales de transición de forma bien definida adoptando espontáneamente una disposición de doble hélice imitando a los ácidos nucléicos <97CRV2005>. Lehn et al., <87PNA2565, 88AG(E)1095> estudiaron la complejación de una serie de oligo-piridinas contiendo de dos hasta cinco unidades de bipiridinas con Cu(I) encontrándose dobles hélices con arquitecturas fascinantes. Estos complejos se conocen con el nombre de helicatos. N N O N N Cu (I) o o bpy 2 N O N N N O o Cu (I) N N o o bpy 3 o El término helicato fue introducido en la literatura de la química supramolecular por J. M. Lehn en 1987, para designar un nuevo tipo de complejos que formaban doble-hélice gracias a la coordinación de los iones metálicos con determinados ligandos polipiridínicos. Un helicato es un complejo helicoidal discreto constituido por una o más cadenas covalentes, rodeando y coordinadas a una serie de iones metálicos, que definen el eje de la hélice. Los helicatos se pueden dividir según el número de cadenas que contiene la hélice. Se conocen con una, dos, tres y cuatro cadenas. Las cadenas pueden ser iguales o diferentes, si cada cadena sólo contiene un 82 Antecedentes bibliográficos tipo de grupos enlazantes se llama homotópica y si contiene más de uno se llama heterotópica. Recientemente Rice y colaboradores <2003ICA207, 2001JCS(D)550> han publicado la síntesis y la química de coordinación de una serie de ligandos heterotópicos polídentados N-dadores, basados en una mezcla de anillos dadores de piridina y tiazol, sintetizados a partir de 2,2’:6’,2’’-terpiridina, obteniendo diferentes estructuras de complejos dinucleares y trinucleares de doble helicatos con iones de metales de transición. S N N N N S L1 N N N N L2 S N N N L3 N S N N N S N N N N S N N L4 S N S N N S L5 N N N N Además del indudable interés estructural de las oligopiridinas en el campo de la formación de helicatos, los ligandos polinitrógenados son de gran interés tecnológico. INTERÉS TECNOLÓGICO Ziessel y colaboradores han estudiado las oligopiridinas buscando complejos capaces de presentar procesos de transferencia electrónica que pudieran tener aplicaciones en la ciencia de las materiales moleculares. Antecedentes Bibliográficos 83 N N N Ru N N N N N N N 6PF6 N N N 6+ Ru N N Ru N N N Así el complejo trinuclear de rutenio ha mostrado importantes propiedades fotofisicas <94TL9203, 96TL2011>. Recientemente, De Cola <2003NAT54> ha descrito un ingenio electroluminiscente, basado en un complejo dinuclear de rutenio usando bipiridinas como ligandos y soportando en un polímero de PPV que permite el cambio de color de rojo a verde en función del voltaje aplicado. 4+ N N N N N N N N N N N N 2+ N N N N N N N N N N N N transferencia de electrón = Ruthenium (II) O n PPV 84 Antecedentes bibliográficos Este mismo grupo ya había descrito un sistema basado en un complejo de cobre y una 4,4’-dimetil-6,6’-difenil-2,2’-bipiridina que presentaba interesantes propiedades fotofísicas, electroquímicas y electrocrómicas (rojo-verde) <2002CCR253>. En el campo de la recientemente llamada nanociencia, ciertas oligopiridinas como las descritas por Fojita <2002CC2038, 2002CC2036> son capaces de autoorganizarse en presencia de Pd (II) generando estructuras que pueden considerarse como nanotubos. Estructuras de gran importancia para la creación de canales moleculares presuntamente útiles en el transporte selectivo de iones y moléculas. N n N N Otra aplicación de bipiridinas, terpiridinas y en general oligopiridinas es la capacidad de formar cristales liquidos <2000AG(E)2454> por interacción con metales (Pd, Ru, Re, Cu(I), Ag(I) y con enlaces puentes de hidrogeno, generando estructuras con importantes aplicaciones tecnológicas. Entre las aplicaciones más interesantes de los ligandos nitrogenados de naturaleza piridínica se encuentran los sensores químicos. Se entiende por sensor químico molecular a la unión de una molécula (receptor) con otra agrupación química de tal forma que se traduzca en una señal macroscópica medible. Habitualmente las propiedades químicas medibles son: un cambio de color (sensores cromogénicos), un cambio en la fluorescencia (sensores fluorogénicos) o un cambio electroquímico (sensores electroquímicos). + A-n A-n Antecedentes Bibliográficos 85 En los últimos años se ha dedicado mucho esfuerzo experimental al desarrollo de sensores ópticos capaces de supervisar rastro de cantidades de analito. La capacidad coordinante de los ligandos polinitrogenados (bipiridina, terpiridinas, oligopiridinas) ha hecho que estos sistemas sean excelentes sensores de cationes debido a los cambios cromáticos que se producen al coordinar con unos metales u otros. Incluso en la determinación de aniones se han empleado ingeniosos sistemas como el descrito por Anslyn y colaboradores <2001JA11296> donde un compuesto formado por violeta de pirocatecol 209 y una terpiridina compleja 210 interaccionan con Zn para dar lugar a un complejo coloreado. La interacción de esta especie con diferentes aniones genera cambios cromáticos que permiten su identificación. OH HO O N OH SO3 HN H2N 209 210 N H2 A N H2 NH NH2 N N Zn N N Todos estos antecedentes hacen pensar que los ligandos relacionados con las oligopiridinas, pero con grupos espaciadores son interesantes como helicatos potenciales como sensores. SENSORES FLUORESCENTES Una propiedad observable y medible en tiempo real utilizando una instrumentación que no es demasiado cara y capaz de detectar a menudo niveles muy bajos de concentraciones del analito (<10-7M) es la fluorescencia <2003TH-05>. El interés es cada vez mayor en los últimos años en la investigación de los sistemas fluorescentes capaces de cambiar sus características fotofísicas bajo ciertas condiciones. 86 Antecedentes bibliográficos Existen en la actualidad gran cantidad de sistemas moleculares capaces de actuar como sensores. Los sensores fluorescentes son una herramienta imprescindible para visualizar o supervisar los iones de metales en tiempo real en un nivel molecular sin ninguna instrumentación especial, y son aplicables en muchos campos tales como diagnóstico médico, control del medio ambiente, células vivas y electrónicas. Numerosos analitos químicos y bioquímicos pueden detectarse mediante métodos de fluorescencia: cationes (H+, Li+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Pb2+, Al2+, Cd2+, etc), aniones (iones haluro, citratos, carboxilatos, fosfatos, ATP,etc), moléculas neutras (azúcares, por ejemplo la glucosa, etc) y gases (O2, CO2, NO, etc). El éxito de los sensores fluorescentes se debe a las ventajas que ofrecen la detección por fluorescencia <89MI-06, 92CSR187> en términos de alta sensibilidad, <96ACR598, 96ACR607, 90MI-08, 94MI-11, 93AG(E)457, 96ACR563, 94ACR409>, selectividad, tiempo de respuesta y observación local (espectroscopia de imagen por fluorescencia) <88MI05, 92SCI778, 93ACR377>. Se utilizan muchos términos en el campo de la detección mediante fluorescencia: sensores fluorescentes, quimiosensores fluorescentes, sensores moleculares fluorescentes, moléculas sensoras luminscentes, sensores luminiscentes, biosensores fluorescentes, sensores ópticos fluorescentes, etc . Es importante distinguir entre un fluoróforo que señaliza la presencia del analito mediante cambios en su fluorescencia y el sensor óptico. En principio, un sensor fluorescente es el dispositivo completo, aunque muchas veces se asigne el término de sensor fluorescente también al fluoróforo que cambia su comportamiento como respuesta al analito. En este último caso, para evitar confusiones se recomienda el uso del término sensor molecular fluorescente . Otra distinción que debe tener en cuenta es entre sensores químicos (también llamados quimiosensores) y biosensores. En los primeros la respuesta al analito es de origen abiótico, mientras que los segundos, surgen como una respuesta a una macromolécula biológica. En los sensores moleculares fluorescentes, el fluoróforo es la especie señalizadora, que actúa como transductor de la señal, convirtiendo la información (presencia del analito) en señal óptica expresada en los cambios de las características fotofísicas del fluoróforo. Por el contrario, en un sensor electroquímico, la información se convierte en señal eléctrica. La síntesis de nuevos sensores es importante como reto para alcanzar cada vez dispositivos más eficientes, pero también por la constante búsqueda de mayor sensibilidad en la detección de metales Antecedentes Bibliográficos 87 pesados y/o tóxicos, cuyos límites de detección estabilizados por las legislaciones medio ambientales son siempre muy estrictos. Los cationes divalentes de la serie 3d se encuentran en la linea fronteriza de clasificación entre centros metálicos duros y blandos <63JA3533> y muestran una gran afinidad hacia los átomos dadores de nitrógeno, tanto con hibridación sp3 (aminas) como sp2 (piridinas). INTERACCIÓN CON METALES: La detección de cationes ha sido siempre uno de los grandes retos de químicos, biólogos, bioquímicos clínicos y científicos en general . Iones metálicos como el sodio, potasio, magnesio y calcio están implicados en procesos biológicos tales como la transmisión de impulsos nerviosos, contracción de los músculos, regulación de la actividad celular, etc <85JBC3440>. El ión de zinc es un catión bivalente importante en sistemas biológicos y juega un papel importante en el cuerpo humano, es un componente esencial de muchos enzimas que desempeñan importantes funciones en la regulación enzimática, expresión génica, neurotransmisión, etc. Por otra parte el ión del zinc es también un factor contributario en desórdenes neurológicos tales como la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer. En medicina, la simple detección de cationes, como Na+, K+, 2+ Mg , Ca2+ y Li+, en sangre y orina, permite diagnosticar rápidamente algunas enfermedades importantes <2000CCR201>. Por ello una pronta detección de estos metales evitaría problemas mayores. Como ya se ha indicado interiormente en el diseño de un sensor fluorescente se deben tener en cuenta tanto las características del receptor como las da la unidad fluorescente <2000CCR85>. Cuando el sustrato es un ión metálico, la estabilidad del complejo catión-ligando, depende de muchos factores: naturaleza del catión y del disolvente, temperatura, fuerza iónica, pH, competitividad con otros cationes presentes, etc. Es por ello que las características del receptor (topología del ligando, número y naturaleza de los heteroátomos o grupos complejantes deben adecuarse a las del sustrato (diámetro iónico, densidad de carga, número de coordinación, naturaleza intrínseca) de acuerdo con los principios generales de la química de coordinación. Además, la energía de la interacción metal-ligando es un factor determinante en la selectividad, sobre todo cuando los sustratos son iones metálicos de transición . 88 Antecedentes bibliográficos INTERACCIÓN CON ANIONES: El interés por la compejación selectiva de aniones reside en el importante papel que éstos desempeñan en los sistemas biológicos . Así por ejemplo, el 70-75% de sustratos y cofactores implicados en la química de la vida son especies cargadas negativamente. En los sistemas naturales, los aniones tienen relación directa no sólo con la actividad de los enzimas <74MI-02>, sino también con el transporte hormonal, la síntesis de proteínas y la regulación de ADN entre otros ejemplos clásicos de reconocimiento de sustratos aniónicos son las enzimas carboxipeptidasa y la súper óxido dismutasa <89ACR62, 91MI09, 92CCR309, 82MI-03, 86JBC13000, 89MI-07, 86MI-04, 83NAT284>. Es por ello que la comprensión de la interacción que se produce con sustratos aniónicos prima a la hora de diseñar nuevos receptores abióticos. Los aniones se presentan en gran variedad de geometrías y debido a la estructura poliatómica de la mayoría de ellos, su tamaño es mucho mayor comparando con los cationes metálicos <88CRV1475>. La presencia de pares de electrones solitarios en los aniones permite que éstos actúen como aceptores de enlace de hidrógeno. Esta basicidad de Lewis es una característica intrínseca y puede aprovecharse como tipo de interacción fundamental en la construcción de receptores para estos sustratos. Los aniones presentan esferas de coordinación saturadas y sólo se les puede reconocer a través de interacciones electrostáticas y fuerzas intermoleculares débiles. Además, como dificultad añadida, algunos aniones sólo existen en un intervalo de pH restringido, tienen un campo de existencia limitado, lo cual es un problema para su reconocimiento especialmente en el caso de receptores con grupos funcionales de tipo amino, cuya carga positiva viene condicionada por la acidez del medio. Entre los aniones de interés biológico, merecen especial atención las entidades fosforiladas pues intervienen en procesos fundamentales que van desde la replicación génica a la transducción de energía . De entre ellos cabe destacar los nucleótidos polifosfatados y en particular las mono-, di-, y trifosfato de adenosina, ya que son los componentes básicos en la bioenergética de todos los organismos vivos, y en sus cadenas polifosfato se encuentra el centro de almacenamiento y transferencia de energía química. Aunque la bipiridina, terpiridina etc, no son generalmente compuestos fluorescentes algunos derivados muestran fluorescencia con Antecedentes Bibliográficos 89 altos rendimientos cuánticos. Así, la bipiridina 211 ha sido empleada por Araki <97JCS(P2)1805> para detectar difenil fosfato 212. C6 H13 N N H N HN C6 H13 C6H13 N H N HN N C6 H13 H O PhO P O OPh 212 211 Resultados y discusión 91 III.1.1- SÍNTESIS Y ESTUDIOS ESPECTROSCÓPICOS DE [1,2,3] TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA. Una vez estudiada la bibliografía, nos planteamos la síntesis de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 por tres rutas alternativas la comparación de los rendimientos y el estudio detallado de sus propiedades espectroscópicos. a) El método descrito en la literatura de Maury et al., <78JHC1041> incorporando pequeñas modificaciones en las > últimas etapas (ver pg 15). b) Preparación del 4-pirimidilcarboxaldehido a partir de la 4metilpirimidina por oxidación con SeO2 y seguir como en el método (a). c) Aplicar a la 4-metilpirimidina las reacciones de Regitz et al.,<66CB2918, 69CB2216> y Takaya et al., <72JOC2022>, < > > descritas para la síntesis de las triazolopiridinas 1 y que consisten en la reacción de la correspondiente alquilpiridina con p-tosilazida. El éxito de esta metodología permitiría sintetizar en un único paso la triazolopirimidina 5. Las tres alternativas se esquematizan seguidamente: O O N 44 N N 214 N CHO 1) N2H4 2) ox N 5 N N N SeO2 CH3 N N 213 TsN3 92 Resultados y discusión III.1.1.1- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA El primer método utilizado para su preparación, fue el de Maury et al. <78JHC1041>, que consta de cuatro etapas, la primera consiste en > la síntesis de 1,1-dimetoxi-4-dimetilaminobut-3-en-2-ona 43 por condensación del dietilacetal de la dimetilformamida 41 y el dimetilacetal del metilglioxal 42, dando un crudo que se purificó por destilación a vacío, obteniéndose un aceite rojo-oscuro identificado como 1,1-dimetoxi-4-dimetilaminobut-3-en-2-ona 43, con un 69% de rendimiento. La segunda etapa es la condensación de 1,1-dimetoxi-4dimetilaminobut-3-en-2-ona 43 y acetato de formamidina, dando lugar a un aceite rojo-oscuro identificado como el dimetilacetal del 4-pirimidin carboxaldehido 44, con un 71% de rendimiento. Posteriormente el compuesto 44 se hizo reaccionar con ácido sulfúrico en agua e hidrazina hidratada para dar la hidrazona del 4-pirimidin carboxaldehido 45, que es un sólido amarillo, obtenido con un 82%de rendimiento. En esta etapa hemos hecho un cambio respecto al método de Maury, hemos utilizado la misma cantidad de agua que de hidracina hidratada en lugar del doble, mejorando el rendimiento. La última etapa es la oxidación de la hidrazona 45. Hemos hecho también una variación al método de Maury oxidando con dióxido de manganeso en diclorometano como disolvente, en vez de tetraacetato de plomo en benceno ya que ambos compuestos son cancerígenos, dando lugar a la formación de [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5. Este compuesto se purificó por cristalización en ciclohexano o en acetato de etilo-hexano. La triazolopirimidina 5 es inestable en estado sólido y en disolución, y se transforma poco a poco en la forma hidratada 48, (posteriormente comentaremos esta reacción). Por este método es posible obtener cantidades superiores a los 5g de triazolopirimidina con un rendimiento global del 30%. Resultados y discusión 93 O OEt N 41 OEt + 42 OMe O OMe 2-BuOH N 43 OMe OMe NH HC NH2 OMe N N N 46 N MnO2 CH2Cl2 N 45 N N NH2 1) H2SO4, H2O 2) N2 H4 N 44 N OMe , CH3COOH N 5 N N N H2O OHC NH 48 N N N H El segundo método de síntesis de triazolopirimidina se basa en la preparación del 4-pirimidilcarboxaldehido 214 directamente a partir de la 4- metilpirimidina 213. La síntesis de 4-pirimidilcarbaldehido 214 se ha llevado a cabo por reacción de 4-metilpirimidina y dióxido de selenio en dioxano como disolvente, obteniéndose el 4-pirimidilcarbaldehido 214 con 68% de rendimiento. J. L. Wong y colaboradores <65JOC2398> no pudieron > obtener este aldehído por oxidación con dióxido de selenio y solo llegaron a él a través de una reducción del 4-pirimidil carboxilato de etilo, describiendo este aldehído como muy inestable. Sin embargo la experiencia del grupo de investigación en el que me integro en oxidaciones similares, con dióxido de selenio en dioxano como disolvente y a 110ºC, hizo que se intentara la aplicación de esta metodología a la oxidación de la 4-metilpirimidina, controlando el curso de la reacción por c.c.f., para evitar la sobre oxidación que da lugar a la obtención del ácido 4-pirimidilcarboxílico. Aunque esta vía es más corta, la preparación del aldehido conlleva algunos problemas, como la oxidación ya comentada, que puede 94 Resultados y discusión darse incluso con el aire, obligando a una purificación difícil, por lo que por este camino no puede obtenerse cantidades muy grandes. (1-5g) La segunda etapa es la condensación del 4-pirimidilcarbaldehido 214 e hidracina hidratada, en ácido sulfúrico diluído, dando un sólido que se identificó como la hidrazona del 4-pirimidilcarbaldehido 45, con un 60% de rendimiento. La última etapa fue análoga a la descrita anteriormente. Rendimiento global 23%. CH3 N 213 N CHO N 214 N SeO2 dioxano 1) H2SO4, H2O 2) N2H4 N 45 N N NH2 MnO2 CH2Cl2 N 5 N N N La tercera ruta intentada se basa en la aplicación del procedimiento descrito por Regitz et al., <66CB2918, 69CB2216> para > la síntesis de triazolopiridinas y que se basa en la reacción de una alquilpiridina 80 con tosilazida. CN CN N 80 TsN3 HNa 1m N N N Abramovich y Takaya <72JOC2022> también llevaron a cabo la > síntesis de triazoloquinolinas 2 calentando la quinaldina 161 con tosilazida en ausencia de base. TsN3 N 161 2 N N N Resultados y discusión 95 En nuestro caso usando la 4-metilpirimidina 213 y el procedimiento experimental de Abramovich y Takaya, se podía en principio obtener la triazolopirimidina 5, sin embargo todos los intentos llevados acabo fueron infructuosos aislando únicamente la p-metilbencenosulfonamida. SO2N3 CH3 N N 213 + CH3 5 Debido a los riesgos inherentes al uso de azidas no proseguimos estudiando esta vía sintética. 96 Resultados y discusión III.1.1.2- PROPIEDADES ESPECTROSCÓPICAS En el trabajo de Maury y colaboradores <78JHC1041> en el que > se sintetizó este sistema por primera vez se describen sus espectros de UV, IR y RMN 1H de 60MHz, aunque con poca profundidad. La [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 muestra en UV (heptano) absorciones a 266, 273, 294, 301, 309, 323 y 340 nm con coeficientes de extinción log ε= 3.75, 3.66, 3.20, 3.21, 3.21, 3.08, 2.65, las últimas bandas a 294-340 nm muestran claramente la estructura fina de la banda de absorción asociada al sistema aromático (n-π*/π-π*). Aumentando la polaridad del disolvente y registrando el espectro con cloroformo solo se observan tres bandas a 267 (logε= 3.87), 276 (logε= 3.79) y 296nm (logε= 3.38) observándose la desaparición de las bandas correspondientes a la estructura fina. Por espectroscopia de IR lo más destacable es que no se observan absorciones en la zona de 2000 a 2200 cm-1 descartando la presencia en estado sólido del posible tautómero de cadena abierta 46. N 5 N N N N N N 46 N El espectro muestra dos bandas a 3117 y 3059 cm-1 de intensidad pequeña atribuibles a vibraciones de tensión C-H y presenta un fuerte absorción a 1614 cm-1 que puede asignarse a vibraciones de tensión C=N, o bien C=C, el resto de las absorciones no presentan mucho interés desde un punto de vista estructural. Nosotros hemos revisado los datos de RMN 1H con aparatos de 300 y 250 MHz encontrando ligeras variaciones con los desplazamientos químicos descritos. Resultados y discusión 97 Tabla III.1: Desplazamientos químicos y constantes de acoplamientos en RMN 1H en CDCl3 y DMSO-d6. δH3 δH4 δH5 δH7 60MHz (CDCl3) 60MHz (DMSO-d6) 300MHz (CDCl3) 250MHz (DMSO-d6) 8.18 7.72 8.05 9.68 8.39 7.97 8.00 10.0 J3,7 (Hz) 0.6 J4,5 (Hz) 6.7 7.5 6.3 7.9 J4,7 (Hz) 1.6 1.68 J5,7 (Hz) 1.3 8.04 7.59 7.91 9.54 0.75 8.30 7.97 8.02 10.0 - H4 H5 N H7 N H3 N N Se observa en la tabla III.1, que los desplazamientos en DMSO-d6 cambian menos al aumentar la sensibilidad del aparato que los realizados en CDCl3. En cuanto a los acoplamientos, se recogen las constantes que se pueden medir en los espectros. Para confirmar estas interacciones se ha hecho un espectro de correlación COSY 1H-1H (CDCl3, 300MHz) (ver figura), que efectivamente corrobora los acoplamientos indicados, incluido entre los hidrógenos H5 y H7, observándose además acoplamiento entre el protón H3 y el protón H4 cuya constante no se puede medir en el espectro. 98 Resultados y discusión Espectro de correlación COSY 1H-1H Una experiencia con Eu(fod)3 mostró que los protones que más se desplazaran son H5 y H7, indicando una coordinación por el N6 pirimidínico. Tabla III.2: RMN 1H en CDCl3 del compuesto 5 H3 5 5+Eu(FOD)3 H4 H5 H7 8.05 7.6 7.9 9.5 8.2 7.7 8.3 10.0 Resultados y discusión 99 En 1982 Maury et al., <82BSB153> describieron el espectro de > RMN 13C (Bruker 80) estudiando el espectro completamente desacoplado y el completamente acoplado haciendo las siguientes asignaciones. 1 112.5 134.1 125.7 139.3 N N N N 138.8 JC3H=199Hz JC7H=216.6Hz 3 JC7H=11Hz 1 JC5H=188Hz 2 JC5H=10.5Hz 1 JC4H=173.6Hz 2 JC4H=7Hz 3 JC4H=2Hz 1 no se dan los acoplamientos de C3a. Con el fin de corroborar estas asignaciones se ha llevado a cabo un espectro bidemensional HMQC que mostró los acoplamientos a 1JCH estando de acuerdo con la asignación de Maury. El espectro de masas de impacto electrónico del compuesto 5 que se encuentra descrito, aunque no analizado en el trabajo de Maury y colaboradores, presenta los siguiente fragmentos: m/e 121(M+, 15), 120(M+, 47), 92(24), 66(12), 65(100), 64(27), 38(97). Se han interpretado las fragmentaciones de la siguiente manera: En la primera fragmentación se observa la perdida de nitrógeno generado el 4pirimidilcarbeno F1 que se ínterconvierte en piridilnitreno F2 como es conocido que ocurre en el caso de las triazolopiridinas <68TL6149>. F2 > por pérdida de HCN genera el ion F3 a m/e 65(100) que es el fragmento más importante del espectro. Otra pérdida de HCN genera el ion F4 a m/e 38(97) como se muestra en el siguiente esquema: H N N N N N F1 m/e 92(24) -HCN [C3H2] F4 m/e 38(97) N N F2 m/e 92(24) -HCN [C4H3N] F3 m/e 65(100) N 5 m/e 120(47) 100 Resultados y discusión Análisis espectroscópico de la triazolopirimidina RMN 1H, 13C, y HMQC Resultados y discusión 101 III.1.2- REACTIVIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA El siguiente objetivo cubierto en este trabajo ha sido el estudio de la reactividad de la triazolopirimidina 5 frente a diferentes electrófilos y nucleófilos. El estudio resultó difícil debido a la poca estabilidad de la triazolopirimidina 5 en presencia de trazas de agua, este problema se tratará en primer lugar, ya que ayuda a la comprensión de las demás reacciones. Posteriormente se estudian las reacciones con electrófilos y en último lugar las reacciones con nucleófilos. III.1.2.1- ESTABILIDAD DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA -REACCIÓN CON AGUAYa en la publicación en la que se sintetizó por primera vez este compuesto <78JHC1041> se indica que la triazolopirimidina 5 no es un > producto muy estable, y que en solución de DMSO o CHCl3 con trazas de ácido se obtiene un hidrato covalente 47 que está en equilibrio con el tautómero abierto 48. H2O HN HO 47 N H N DMSO N H O NH 48 N NH N N 5 N N N El mismo hidrato 48 se obtiene en la purificación de 5 por cromatografía de columna de alúmina usando benceno como eluyente. La asignación tentativa de la estructura como el tautómero 48 la hacen los autores apoyados en la información del espectro de IR, sobre todo por la presencia de una banda de absorción de amida a 1651cm-1. Indicando también que el espectro de RMN 1H de 60MHz presenta demasiadas señales y algunas de ellas demasiado anchas o débiles para permitir una asignación no ambigua. Para resolver esta ambigüedad hemos estudiado detenidamente el espectro de RMN 1H de 250MHz observando que aparecen dos especies con señales de desplazamientos muy similares. Tanto la mayoritaria como la minoritaria, presentan un acoplamiento de los protones olefínicos de 8.7Hz lo que indica claramente una configuración cis del doble enlace. 102 Resultados y discusión Datos RMN 1H (DMSO-d6) J=8.7Hz 6.96 (dd) H J=9.4Hz 8.5 H O 5.65 (d) H H 7.91 (s) J=8.7Hz 6.97 (dd) H J=9.4Hz O N N 5.74 (d) H H 7.94 (s) N N N N H H 10.0 (sa) H 8.3 (s) N N H H 10.27 (da) A (minoritario) B (mayoritario) La presencia de rotámeros debidos al grupo formamida justifican las señales observadas. Resulta muy difícil asignar una estructura a cada rotámero debido a las pequeñas variaciones que presentan entre ellos, por lo que la asignación A(menor) B(mayor) se hace admitiendo que en las formamidinas monosustituidas el confórmero más estable es el que el sustituiente se encuentra en posición s-cis respecto al átomo de oxigeno del carbonilo . De los tres tautómeros que puede > presentar el anillo de triazol, se asume que el 2H es el predominante de acuerdo con los datos de la bibliografía <84CHEC-I(5)691 , 96CHECII(4)28>. > HN N 1H N N N H N N N 3H NH 2H En conclusión, el compuesto denominado ``hidrato covalente’’ por Maury es una formamida en la que se observan los dos rotámeros del grupo formilo con una estereoquímica cis en el doble enlace. H O NH N N N H Resultados y discusión 103 En nuestro grupo, se ha comprobado que la triazolopirimidina 5 no es estable en presencia de humedad, ni en estado sólido, ni en solución. La inestabilidad se manifiesta rápidamente cuando se disuelve la triazolopirimidina 5 en un disolvente que contiene agua, apareciendo inmediatamente el compuesto hidratado. Este hecho ha dificultado mucho el trabajo con la triazolopirimidina 5 ya que durante las reacciones y en la purificaciones, sí los disolventes no están completamente secos se forma inmediatamente el hidrato covalente. 104 Resultados y discusión III.1.2.2- REACCIONES CON ELECTRÓFILOS III.1.2.2.1-Reacción con ácido acético glacial En primer lugar se repitió la reacción entre el sustrato [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 y el ácido acético glacial ya descrita, la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro horas obteniéndose la acetoximetil pirimidina 53 formada por apertura del anillo triazólico y pérdida de nitrógeno, como un aceite prácticamente puro con un 94% de rendimiento, estando de acuerdo con lo descrito por Maury y colaboradores <82BSB153> > O N N CH3COOH glacial N 53 N O CH3 N 5 N Un resultado similar se obtuvo por reacción, en un tubo de resonancia, de la triazolopirimidina 5 y ácido trifluoroacético El compuesto formado presenta en RMN 1H en CDCl3 un doblete a δ9.2 y un doblete a δ8.82 ppm correspondientes a los protones H2 y H6 respectivamente, mientras que el H5 se observa a δ7.43 como un doble doblete J1=5.1Hz, J2=0.6Hz. El metileno se presenta a δ5.43, 0,2 ppm más desapantallado que en el caso del acetato (ver parte experimental). O N N CF3COOH N 215 N O CF3 N 5 N Este resultado no está de acuerdo con lo descrito por Mauri et al., <78JHC1041>, ya que ellos obtuvieron el hidrato 48 en estas > condiciones. Resultados y discusión 105 III.1.2.2.2- Reacción con ácido sulfúrico diluído En segundo lugar se utilizó el ácido sulfúrico diluído (H2SO4/H2O). El tratamiento de 5 con ácido sulfúrico diluído dio una mezcla compleja de difícil manipulación, que no pudo purificarse. Estudios de RMN 1H muestran que la 4-hidroximetilpirimidina 54, está como producto principal en la mezcla. Este producto ya había sido descrito <74AJC2251> y los datos de RMN coinciden. > N 5 N N N H2SO4/H2O N 54 N OH + otros productos Para confirmar la estructura, obtuvimos la 4-hidroxìmetilpirimidina 54 por hidrólisis de la 4-acetoximetilpirimidina 53 con una solución acuosa de hidróxido sódico a temperatura ambiente durante 30 min con un 42% de rendimiento. Por comparación con la 4hidroximetilpirimidina 54 sintetizada, tanto por c.c.f. como por RMN 1H y 13C se determinó que este producto era el mayoritario en la mezcla. O O N 53 N CH3 NaOH/H2O N 54 N OH III.1.2.2.3- Reacción con dióxido de selenio en dioxano Cuando se llevó a cabo la reacción de la triazolopirimidina 5 con dióxido de selenio en dioxano como disolvente, en el espectro del crudo de reacción se detectó la presencia de dos productos diferentes que se aislaron posteriormente por cromatografía en columna y se identificaron como el 4-pirimidilcarbaldehido 214 (77% de rendimiento) y el ácido 4pirimidilcarboxílico 216 (18% de rendimiento). 106 Resultados y discusión O N N SeO2 dioxano N N 214 H + O OH N N 216 N 5 N La aparición del ácido 4-pirimidilcarboxílico 216 se debe a la oxidación del aldehido 214 formado en el curso de la reacción. La formación de aldehidos por oxidación de otras triazoloazinas con óxido de selenio es un hecho conocido <85JCS(P1)2719>. > III.1.2.2.4- Reacción de nitración En las reacciones comentadas anteriormente los compuestos obtenidos proceden de la apertura del anillo triazolico con pérdida de una molécula de nitrógeno, de forma análoga a los resultados observados en la química de las triazolopiridinas 1 (a excepción de la reacción de apertura con agua ). Nos planteamos estudiar la reacción de nitración y ver si se mantiene la analogía con la química de las triazolopiridinas 1a que da lugar a un producto nitrado en C3 y no se abre el anillo triazolico <81JCS(P1)78>. Se intentó la nitración con distintos agentes nitrantes. > Cuando se llevó a cabo la reacción de la triazolopirimidina 5 con ácido nítrico en anhídrido acético, se obtuvieron mezclas complejas, en las que se observaba por RMN del crudo de reacción, la presencia de 4pirimidilcarboxaldehido 214 y otros productos no identificados. Tras varios intentos y a la vista de que los resultados no eran reproducibles se intentó llevar la reacción de tal forma que no hubiese contraiones en el medio que posibilitasen la apertura del anillo triazolico. Está descrito que el tretrafluoroborato de nitronio > es un reactivo indicado para llevar a cabo nitraciones en las condiciones citadas, ya que el anion BF4- es muy poco nucleófilo. La reacción puede llevarse a cabo en acetonitrilo o sulfoleno. Dado que la triazolopirimidina es soluble en acetonitrilo seco (para evitar la apertura del anillo por agua) elegimos este disolvente para llevar a cabo la reacción. Así, cuando se hizo la reacción en atmósfera inerte (N2) y a temperatura ambiente, se observó por c.c.f. la formación Resultados y discusión 107 de un único producto. Sin embargo tras purificación por cromatografía en columna Flash 40, se aisló una pequeña cantidad de un producto que se identificó como la 3-nitrotriazolopirimidina 217 por masas de alta resolución y RMN 1H. Y un producto mayoritario 218, que no estaba en el crudo de la reacción, que fue identificado como el producto de apertura de la 3-nitrotriazolopirimidina 217 con agua. Este producto se había formado durante la purificación cromatográfica a causa de la presencia de agua en los disolventes. NO2+BF4CH3CN (seco) N 217 N NO2 N N H O NH N 218 NO2 N N H N 5 N N N + Es fácil de explicar que si la triazolopirimidina 5 reacciona fácilmente con agua por la posición C7, posición deficiente de electrones por la presencia de los nitrógenos N6 y N8, en el caso de existir un sustituyente electrón atractor en C3 como el grupo nitro, la posición C7 es todavía más reactiva frente a un nucleófílo como el agua. 217 es la primera triazolopirimidina funcionalizada en C3 que se describe. La identificación de estos productos fue relativamente fácil. La 3-nitro[1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 217 dió en HRMS un ión molecular a 165.0288 correspondiente a una fórmula C5H3N5O2. El espectro de RMN 1H mostró, tres señales muy desapantalladas a δ9.73 (d, J=1.8Hz, H7), 8.50 (d, J=8.2Hz, H5) y 8.33 (dd, J=8.2Hz, J=1.8Hz, H4) más desapantallado como consecuencia del efecto anisotrópico del grupo nitro. H4 H5 N H7 N NO2 N N En IR (KBr) aparecen las bandas del NO2 a 1510 y 1392 cm-1 junto a absorciones νC=C, νC=N 1610 cm-1 y vibraciones de tensión CH aromáticas 3076cm-1. 108 Resultados y discusión El producto de reacción de la 3-nitrotriazolopirimidina 217 con agua se identificó como la N-[(Z)-2-(5-nitro–2H-1,2,3-triazol-4-il)-1etenil]metanamida 218. Este compuesto presenta en MS de alta resolución un ión molecular a 183.0398 correspondiendo a una fórmula molecular de C5H5N5O3, es decir con una molécula de agua más que el compuesto 217. Este ión molecular a m/e 183.0398(11) sufre una pérdida de agua, probablemente por una reacción térmica en el inyector, para dar lugar al ión a m/e 165.0324(37) NO2 reacción térmica H O m/e 183.0398 NH N N N H inyector -H2O N N NO2 N N m/e 165.0324 En IR aparecen además de las bandas del grupo NO2 (1505 cm-1) la de NH ancha a 3360 y 3145 cm-1 aguda además de la banda de carbonilo de formamida a 1654cm-1. NO2 NH N H H H O NH HN La interpretación del espectro de RMN 1H (en DMSO-d6) presenta una cierta dificultad, al observarse dos rotámeros (de la formamida). El rotámero mayoritario presenta un doblete a 10.55δ (J=12.7Hz) asignable a la señal del NH, a 8.3δ aparece la señal del –CHO como un singulete. El sistema olefínico muestra una señal a 7.17δ como un doble doblete con J1=12.7Hz, y J2=10.7Hz mientras que el protón β al NH aparece apantallado a 6.10δ como un doblete J=10.7Hz que determina la configuración cis del alqueno. El isómero minoritario presenta una señal Resultados y discusión 109 ancha a 10.25δ para el NH y la señal del grupo –CHO aparece como un doblete 8.41δ (J=10Hz), el sistema olefínico aparece con dos señales a 7.13δ (dd, J1=10Hz, J2=9.2Hz) y a 5.97δ un doblete con J=9.2Hz. Los acoplamientos y las asignaciones han sido confirmadas por una correlación 1H-1H COSY. En cuanto al espectro de RMN 13C muestra las señales que se indican en la siguiente figura. NO2 95.36 138.9 150.0 125.04 N H NH N N H 160.78 O NO2 93.67 138.99 150.0 130.7 N NH N O N H 164.49 H minoritario mayoritario III.1.2.2.5- Propuesta mecanistica para las reacciones descritas En base a los resultados encontrados se propone un mecanismo iónico que explica el diferente comportamiento con los distintos electrófilos. El mecanismo implica la formación de un intermedio que está en equilibrio entre dos formas isómeras, en forma triazólica 51 o como sal de diazónio 52. Así, dependiendo del carácter más o menos electrón-aceptor del electrófilo X, se estabilizará más una forma u otra lo que justifica que se obtenga un tipo de producto u otro. La formación de 46 derivados de pirimidina se puede atribuir al equilibrio 5 52 del <74CC671> o más probablemente al equilibrio 51 > intermedio de la sustitución electrofílica. Si el electrófilo X está estabilizando sólo débilmente el intermedio diazónico, un ataque nucleofílico con pérdida de nitrógeno es el proceso favorecido. Sin embargo, el producto de sustitución se puede explicar porque el electrófilo X es un grupo aceptor de electrones (NO2) y el intermedio 51 tendrá una vida más larga y la deprotonación de la forma cíclica compite satisfactoriamente con la pérdida de nitrógeno. Un mecanismo similar ha sido propuesto para explicar la apertura de triazolopiridinas <81JCS(P1)78>. > El proceso se esquematiza a continuación. 110 Resultados y discusión H N N XY N N 51 N X N Y -H + X N N 217 X=NO2 N X Y Y N N N 5 N N H N2 N 46 N N 52 N X N2 54 X=H, Y=OH 214 X=H, Y=O= 216 X=OH, Y=O= III.1.2.2.6- Reacción con haluros de alquilo La triazolopirimidina 5, posee cuatro átomos de nitrógeno, tres de los cuales poseen su par electrónico en un orbital no enlazante, lo que los convierte en nitrógenos de carácter básico y buenos nucleófilos, capaces de reaccionar con haluros de alquilo más o menos activados o con el protón, cuaternizándose. Estos átomos son el N1, N2 y N6 ya que el par electrónico del N8 participa en la aromaticidad del sistema (10e- π). Para predecir la posición de cuaternización, se llevó a cabo un estudio teórico de la molécula de triazolopirimidina 5. Para ello, hemos realizado cálculos de orbitales moleculares ‘’ab initio’’ usando el programa GAUSSIAN 94. <95MI-12>. La geometría fue optimizada al nivel > RHF/6-31G*. En estas condiciones se calculó la distribución de carga usando el método de análisis de la población natural (NBO population), los resultados se muestran en la tabla III y en ellos se observan que es el N6 el átomo de nitrógeno que posee una mayor carga. Tabla III.3: Análisis natural de la población Atomos NC a N1 -0.079 N2 -0.213 N6 -0.549 N8 -0.273 a NC = carga natural Resultados y discusión 111 Así pues, en base a estos resultados cabe esperar que la protonación o la formación de sales cuaternarias se lleve a cabo en la posición N6. Estos cálculos están de acuerdo con los resultados del estudio por RMN 1H /Eu(FOD)3 que mostraban la coordinación del N6 con el europio como ya comentamos en la pagina 98. Cuando se intentaron las reacciones con triazolopirimidina 5 y yoduro de metilo, bromuro de isopropilo, bromo acetato de metilo y bromuro de fenacilo, no se obtuvieron en ningún caso las sales esperadas. RX N 5 N N N R N X N N N RX CH3I CH3OOCCH2Br CH(CH3)2Br PhCOCH2Br En unos casos no se observó reacción (ICH3, BrCH(CH3)2), mientras que en otros (CH3OOCCH2Br, PhCOCH2Br) se obtuvieron mezclas poliméricas intratables. Estas experiencias se realizaron usando diferentes disolventes, acetona, acetonitrilo, etanol, sin que por ello se mejorasen los resultados. III.1.2.2.7- Reacción con ácido bromhídrico. En estudios anteriores sobre triazolopiridinas se había descrito un método para la protonación en N2 usando una mezcla de ácido bromhídrico y ácido acético en éter <98T9785>. > R N N HBr/AcOH éter N 219 N R NH Br N 1 112 Resultados y discusión En el caso de la triazolopirimidina 5 los estudios teóricos ‘’ab initio’’ descritos en el apartado anterior, indicaban el nitrógeno N6 como el de mayor densidad electrónica y esto también era corroborado por las experiencias con Eu(fod)3. Sin embargo, no se había podido obtener sales cuaternarias con haluros de alquilo y con ácidos como acético o trifluoroacético había una rápida apertura del anillo de triazol. Cuando llevamos a cabo la reacción de la triazolopirimidina 5 con ácido bromhídrico en acético y en éter, precipitó rápidamente un sólido blanco de punto de fusión 123-125ºC, en IR este sólido mostró bandas a 3380 cm-1correspondiente a la vibración NH+ y 1624, 1608, 1589 cm-1. Este sólido se pensó que corresponderá al hidrobromuro de la triazolopirimidina 220a. HN N 220a N N Br Sin embargo, cuando se disolvió en DMSO el masas de alta resolución mostró un doble pico del ión molecular a 173.9607 y 171.9629 correspondiente a una formula molecular de C5H5BrN2 con un bromo y solo dos nitrógenos. Por estudios espectroscópicos de resonancia magnética nuclear de protón en DMSO este compuesto presenta las características de una pirimidina sustituida en la posición 4. El espectro presenta un singulete desapantallado a δ 9.17 asignable al protón H2, un doblete de una constante de acoplamiento de Jo=5.5Hz a δ 8.83 correspondiente al protón H6, otro doblete a δ 7.68 con la misma constante de acoplamiento Jo=5.5Hz correspondiente al protón H5 y por último un singulete a δ 4.64 que integra 2H asignable a un grupo CH2. Por otro lado el espectro de RMN 13C presenta cuatro carbonos en la zona aromática, tres CH que salen a δ 158.90, 158.62, 121.42 asignables a los carbonos C-2, C-6, C-5 respectivamente, presenta también un grupo CH2 a δ 33.07 que claramente muestra el desapantallamiento típico producido por un Br. El compuesto es la 4bromometilpirimidina 222. Resultados y discusión 113 N 5 N N N HBr/CH3COOH DMSO N 222 N Br Resulta especialmente significativo el esquema de fragmentación de masas. Br N N -Br N N CH2 N N C5H5N2Br m/e 173.96 (23) m/e 171.96 (24) C5H5N2 m/e 93 (16) C4H4 N2 m/e 80 (100) Este producto ya había sido descrito por Brown y Waring <74AJC2251> como un líquido inestable. > Los resultados obtenidos nos llevaron a pensar que el sólido formado en primer lugar fuese efectivamente el hidrobromuro de la triazolopirimidina 220a, que en disolución de DMSO se transforma en 222. Para explicar este resultado proponemos el siguiente mecanismo: N 5 N N N HBr H N N N Br DMSO H N N 221a N2 Br N 220a precipita en éter Br N N 222 N 52 N N2 Br Así la sal 220a es insoluble en éter y precipita, pero en DMSO la sal está en equilibrio con la forma abierta 221a y puede sufrir una transferencia de protón y un desplazamiento de nitrógeno por el bromuro dando la 4-bromometilpirimidina 222. 114 Resultados y discusión III.1.2.2.8- Reacción con ácido sulfúrico concentrado La reacción de la triazolopirimidina 5 con ácido sulfúrico concentrado dio un resultado interesante. La reacción se realizó con ácido sulfúrico concentrado en tan solo 2-3 minutos y por neutralización y extracción se aisló un único producto sólido de color amarillo. Este producto ha sido identificado analítica y espectroscópicamente como el 1,2-di(4-pirimidinil)-1-eten-1-ol 223 con un 53% de rendimiento. El sólido amarillo cristaliza en acetato de etilo y presenta un punto de fusión de 221-223ºC. El espectro de UV presenta una absorción en solución de etanol a 423nm responsable del color amarillo observado. El estudio de HRMS muestra un ión molecular a 200.0698 correspondiente a una fórmula C10H8N4O, esta fórmula indica el doble de átomos de carbono del producto de partida y el mismo número de átomos de nitrógeno, esto sugiere la presencia de dos anillos de pirimidina unidos por dos carbonos. Quedaba la incógnita de la presencia de oxigeno. 5'' N 5 N N N H2SO4 concentrado 6'' N 2'' 223 2 4'' N 1 OH 5' 6' N 2' N 4' El espectro de IR en KBr mostró la presencia de una banda ancha a 3450 cm-1 característica de la vibración de tensión del enlace hidrógeno- oxígeno que confirma la existencia del grupo hidroxilo OH. Otras bandas de importancia son las que salen a 1634, 1599cm-1 correspondientes a la vibración de tensión de C=C y C=N, no observándose la presencia de carbonilo. El espectro de RMN 1H presenta dos dobletes a campo bajo con constantes de acoplamiento de 1.5Hz, uno a δ9.18 correspondiente al protón H2’ de un anillo de pirimidina y otro a δ8.95 correspondiente al protón H2’’ de otro anillo de pirimidina, dos dobletes centrados a δ 8.83 y 8.55 con constantes de acoplamiento de 5.4 y 5.6Hz de los protones H6’ y H6’’ respectivamente, mientras los protones H5’ y H5’’ aparecen a δ7.85 y 7.09 como doble dobletes con dos constantes de acoplamiento J1=1.5Hz y J2=5.4 ó 5.6Hz respectivamente y por último un singulete a δ6.87 asignable al protón H2 y un singulete ancho a campo muy bajo 14.5ppm correspondiente al enol –OH. Los acoplamientos han sido confirmados por 1H-1H COSY. Resultados y discusión 115 Los señales de los protones H2’, H5’ y H6’ están más desapantalladas que las señales de los protones H2’’, H5’’ y H6’’ debido al efecto inductivo del carbono enólico. El espectro de RMN 13C presenta diez señales, tres señales cuaternarias, dos de ellas que salen a δ164.16 y 163.27 correspondientes a los carbonos C4’ y C4’’ y uno a δ159.67 asignable al carbono C1. Los carbonos C2’, C2’’ pueden asignarse a las señales a δ159.06, 158.69. Las señales que salen a δ157.25, 155.43 son correspondientes a los carbonos C6’ y C6’’ respectivamente, mientras que los carbonos C5’ y C5’’ están a δ119.22 y 117.54 respectivamente, y el carbono enólico C2 aparece a δ97.00, apantallado por el efecto electrón donante del OH enólico. La espectrometría de masas permite así mismo corroborar esta estructura analizando las fragmentaciones. El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico mostró el ión molecular a m/e 200.0700(63). Las fragmentaciones observadas en el espectro explican que el compuesto está en equilibrio con la forma cetona bajo impacto electrónico, y se hacen a partir de esta forma, la primera de ellas es la pérdida de monóxido de carbono CO para dar el ión-radical a m/e 172.0723(26). La fragmentación más importante del espectro es la pérdida de una agrupación pirimidínio desde el ión molecular dando lugar al pico base a m/e 121.0391(100). OH N N N N C10H8N4O m/e 200.0700(63) H H -CO N N N N O -[C4H3N2] N N N N O N N m/e 172.0723(26) m/e 121.0391(100) Para explicar la formación del compuesto 223, proponemos el siguiente mecanismo: Asumiendo que el compuesto 5 se protona en el N6, tal como se discutió en el apartado anterior, la sal 220b está en 116 Resultados y discusión equilibrio con la forma abierta 221b. Un ataque de la especie 221b al C3 de la especie 220b genera el intermedio 224 que pierde nitrógeno por ataque del agua para dar un nuevo intermedio 225, este sufre una descomposición radicalaria del grupo azo con abstracción de H, tal como describieron Dervan et al., <82JA766>, para dar lugar a la sal 226 que > tras basificación genera el compuesto 223. N 5 N N N H2SO4 H N N 220b N N SO 24 N2 H N N 221b SO42- N N N2 H N N 224 N N H -N2 H2O NH N OH H N N 225 -H2 N N H -N2 OH OH N N 223 N N H N N 226 N N H El hecho de que predomine la forma enólica frente a la cetónica debe entenderse como consecuencia de un incremento de la conjugación y probablemente a la participación de un puente de H intramolecular que favorece esta forma tautomérica y que explicaría la posición a campo tan bajo (δ14.5) de la señal correspondiente al OH en RMN de 1H. Resultados y discusión 117 N N N N H 59 O Este tipo de equilibrio donde predomina la forma enólica es frecuente en la química de las pirimidinas, Brederck et al.,<64CB3407> < > han informado del predominio de la forma enólica en el producto procedente de la condensación benzoínica con el 4-pirimidilcarbaldehido. H CHO N 214 N CN N N OH N 227 N N N O H 228 O O H N N III1.2.2.9- Reacción con ácido nítrico fumante Se consideró interesante intentar llevar a cabo la reacción con ácido nítrico fumante. Los resultados iniciales fueron confusos e irreproducibles, e incluso tuvimos una pequeña explosión con incendio en el curso de una de las reacciones. En una primera experiencia con ácido nítrico fumante, se aisló un sólido amarillo inestable, que mostró por RMN 1H (CDCl3) un singulete a 9.16ppm, un doblete a 8.74ppm (J=5Hz) y otro doblete a 7.31ppm, indicando la presencia de una pirimidina mono sustituida en posición C4. Un singulete desapantallado a 5.47ppm que integra 2H sugirió la presencia de un metileno con un grupo electrón atractor, diferente del OH, pues el desplazamiento no coincide con el de este compuesto que ya habíamos identificado anteriormente (ver pg 105). El espectro de 13C mostró un carbono cuaternario a 162.25ppm junto con tres CH de la pirimidina monosustituida 159.34 (C2), 158.33 (C6) y 118.35 (C5), el metileno se encuentra a 72.49 (en la 4-hidróximetilpirimidina se presenta a 63ppm). 118 Resultados y discusión En base a estos datos y dada la inestabilidad del producto se le asigno tentativamente una estructura de nitrato 229. ONO2 N 229 N Como es sobradamente conocido, los nitratos orgánicos son sustancias inestables que pueden explotar con facilidad si se calientan o golpean. En otra experiencia, en frío (baño de hielo) y en atmósfera de nitrógeno, pudimos controlar la reacción, pero obtuvimos una mezcla de reacción más compleja. El análisis del crudo, mostró fundamentalmente, la presencia del nítrato 229, del 4-pirimidilcarbaldehido 214 y del hidrato de la triazolopirimidina 48. Por cromatografía de flash 40 se aisló además, un producto nuevo con un rendimiento muy pequeño que se ha identificado como el furoxano 234. N ONO2 N N N HNO3 fumante 229 O H N 214 N + N + N N O N O N 234 N N 5 N H O NH N 48 N N H La identificación del furoxano 234 fue laboriosa e interesante. Este compuesto es un aceite denso que mostró en HRMS un ión molecular de 242.0552 correspondiente a una fórmula C10H6N6O2. La Resultados y discusión 119 presencia de 10 átomos de carbono y 6 de hidrógeno nos sugirió la existencia en la molécula de dos unidades de pirimidina mono sustituidas probablemente en C4. Este particular fue confirmado por RMN de 1H tanto como de 13C. Así en RMN 1H aparecen dos dobletes a campo bajo, uno a δ 9.19 correspondiente al protón H2’’ y otro a δ 9.06 correspondiente al protón H2’, con una constante de acoplamiento de J=1.3Hz, dos dobletes centrados a δ 8.95 y 8.91 con una constante de acoplamiento de J=5.3Hz asignables a los protones H6’’ y H6’ respectivamente. Los protones H5’’ y H5’ están a δ 8.02 y 7.84 como doble dobletes con dos constantes de acoplamiento J1=1.3Hz, J2=5.3Hz respectivamente. En el espectro de RMN 13C aparecen diez señales de carbonos que son de difícil interpretación, cuatros de ellas son de carbonos cuaternarios asignados con la técnica DEPT, las que salen a δ153.23 y 152.81 pueden asignarse a los carbonos C4’ y C4’’, los señales de C4 y C3 están a δ149.72 y 111.78 respectivamente. Las señales a δ157.72 y 157.56 se asignan a los carbonos C2’ y C2’’, las señales que salen a δ157.49 y 157.38 a los carbonos C6’ y C6’’ y por último las señales que aparecen a δ119.23 y 118.55 son asignables a los carbonos C5’ y C5’’. O 3 6' N 5' N 4' 4 N N O 4'' N 2'' 5'' N 6'' 2' La existencia de los dos carbonos cuaternarios tan diferentes a 149.72ppm y 111.78ppm era intrigante. Nos quedaban además para completar la estructura, dos átomos de nitrógeno y dos átomos de oxígeno. La única estructura en la que las dos pirimidinas fuesen diferentes y que tuviese carbonos a 149.72 y 111.78 era la del furoxano. Estos datos de 13C están de acuerdo con los descritos para estos sistemas en la literatura <96CHEC-I(4)259> > Así mismo, en IR se podían apreciar la presencia de una banda intensa a 1684 cm-1 característica a la vibración de tensión del grupo C=N-O, otras bandas a 1575 cm-1, 1384 cm-1 características de los grupos C=NO2, N-O respectivamente, tal como se recoge en la literatura <96CHEC-I(4)259>. > 120 Resultados y discusión Un estudio detallado del espectro de fragmentaciones de masas dio confirmación a esta propuesta estructural. El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico mostró una masa de 242.0545 (masa calculada 242.0552) que presenta una fórmula molecular de C10H6N6O2. La complejidad estructural de este compuesto y la presencia de distintos grupos funcionales complica extremadamente la interpretación de su espectro de masas que presenta numerosas fragmentaciones. La primera de ellas es la pérdida de oxígeno anión radical para dar el ión radical a m/e 226.0610 (56). Las otras fragmentaciones importantes del espectro son la pérdida de NO desde el ión molecular generando el ión a m/e 212.0541 (94) y la pérdida de N2O2 dando lugar al pico base a m/e 182.0570 (100) tal y como se refleja en el esquema siguiente. N O N -O N O N O -NO N O N N N N N N N N N N N N m/e 226.0610(56) m/e 242.0545(81) -N2O2 m/e 212.0541(94) N N N N m/e 182.0570(100) El mecanismo de reacción que proponemos para explicar esta curiosa mezcla de productos, se esquematiza seguidamente. Resultados y discusión 121 N 5 N N N HNO3 H N N 220c N N N NO3 H N N 221c [NO2] N NO3 H HNO3 fomante O N N H N2 NO3 O N H N 52 N N N 230 O H H H O NO2 N N 229 HCO3 H N H O N N H O N N 231 O N N 214 H O N N 232 N O N N N N O dimerización -N2O N H N N 233 O N N 234 N N La triazolopirimidina 5 es protonada por el ácido nítrico fumante en N6 y la sal formada 220c está en equilibrio con la forma abierta 221c. Una transferencia protónica genera una sal de diazonio 52 y, aunque el ión nítrato no es muy buen nucleófilo, puede desplazar el N2 (muy buen grupo saliente) generando el nitrato 229 que por hidrólisis produce el aldehido 214. Gran parte de las oxidaciones de alcoholes a aldehídos con ácido nítrico, se llevan a cabo a través de nitratos <99MI-13>. > 122 Resultados y discusión OH R CH2 HNO 3 fumante R O H NO 2 -NO 2 H NO 3 R O H Para poder explicar la formación del furoxano 234, hay que hacer varias consideraciones. En la literatura esta descrito que los furoxanos se forman fácilmente por dimerización de óxidos de nitrilo (una reacción 1,3-dipólar). Así, la dimerización del óxido de nitrilo 233 puede formar el furoxano 234. O N C R O N C R R O N O N R La formación del óxido de nitrilo 233, se puede explicar por adición de un ión nitronio a la forma abierta de la sal 221c (el ácido nítrico fumante se disocia espontáneamente dando iones nitronio) formándose la especie intermedia 230, especie que puede dar un cierre electrocíclico intramolecular para dar un intermedio 231, que evolucionaría perdiendo un protón para dar 232. Este intermedio puede sufrir una pérdida de oxido de dinitrogeno (N2O) para dar lugar al óxido de nitrilo protonado 233 que generaría el furuxano 234 como ya se ha comentado anteriormente. Resultados y discusión 123 III.1.2.3- REACCIONES CON NUCLEOFILOS La única referencia bibliográfica sobre la reactividad de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 con nucleófilos es la reacción con agua que habían observado Maury y colaboradores y que hemos comentado anteriormente. (apartado III.1.2.1). N 5 N N N HN HO 47 N H N N H O NH N 48 N N H En esta tesis hemos comprobado que este tipo de reacción se da con mayor facilidad cuando en posición C3 hay un grupo electrón atractor como el grupo NO2.(ver pg 113). O N O N O N O N H2O H O NH N 218 NO2 N NH N N 217 N N N N La facilidad con que se llevaban a cabo estas reacciones nos hizo pensar que la posición 7 del núcleo de la triazolopirimidina debería estar activada frente a nucleófilos. Para confirmar esta posibilidad comenzamos a estudiar las reacciones con los siguientes nucleófilos: con alcoholes con fenol y tiofenol con metóxido sódico con aminas -primarias -secundarias -aromáticas con cianuro potásico. 124 Resultados y discusión III.1.2.3.1- Reacciones con alcoholes, fenol y tiofenol A pesar de la rápida reacción de la triazolopirimidina con agua, con alcoholes anhidros no hay reacción, tanto con etanol, metanol como con alcohol isoamílico a reflujo. Tampoco se observó reacción con fenol ni con tiofenol en acetonitrilo seco en reacciones a reflujo. En todos los casos se recuperó el producto de partida inalterado. III.1.2.3.2- Reacción con metóxido sódico La reacción con metóxido sódico en metanol dio un crudo de reacción que no era soluble en las disolventes orgánicos habituales, cuando se disolvió en D2O se observo que el producto era la N-[2-(2H1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil]metanamida 48. Este resultado puede interpretarse como un ataque nucleofílico del metóxido sódico para dar el intermedio 235 en equilibrio con el hidrato 48. MeO Na MeOH HN MeO 235 N H N H2O N 5 N N N N H O NH N 48 N NH III.1.2.3.3- Reacciones con aminas III.1.2.3.3.1- Reacción con aminas primarias Aunque se realizaron experiencias con otras aminas primarias, los resultados complejos y las mezclas de difícil manipulación encontradas hacen que describamos únicamente la reacción con bencilamina. Así, la reacción de la triazolopirimidina con bencilamina en cantidades equimoleculares y en acetonitrilo seco se llevó a cabo en tubo de acero cerrado a 120ºC durante dos días. El crudo de reacción se purificó por cromatotrón y se aislaron dos productos, el primero era producto de partida sin reaccionar y la segunda fracción se identifico como la Nbencilformamida 237, con un 50% de rendimiento. Este resultado puede interpretarse en función del mecanismo que implica la formación del compuesto 236 por ataque nucleofílico sobre la posición C7 de la triazolopirimidina con apertura posterior del anillo de pirimidina de forma similar a la planteada para la reacción con agua. Luego, (y Resultados y discusión 125 probablemente en el curso de la purificación) se hidroliza dando lugar a la N-bencilformamida 237. Sus espectros de RMN 1H y 13C indican la presencia de rotámeros en disolución. CH2NH2 N N N N CH3CN seco HN N N N N H H2O HO HN NH N N N H 5 236 O HN H 237 III.1.2.3.3.2- Reacción con aminas secundarias La reacción de la triazolopirimidina con morfolina en acetonitrilo seco en cantidades equimoleculares y a reflujo (24h) dió un sólido que se identificó, por sus propiedades analíticas y espectroscópicas, como N[(Z)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil]morfolinometanimina 238 con un 41% de rendimiento, aislándose también producto de partida sin reaccionar (9%) y el hidrato de la triazolopirimidina 48 (10%). H N O CH3CN seco 6 5 1' 3' 2' N N O 2 3 238 4' 4'' 5'' N 1'' N 2'' H N 5 N N N 3'' N 126 Resultados y discusión La N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil]morfolinometanimina 238 se presentó como un sólido que cristalizó en una mezcla de cloroformo y hexano y dio un punto de fusión de 105ºC. El espectro de masas de alta resolución mostró una masa de 207.1118 que indica una fórmula molecular C9H13N5O (masa calculada 207.1120). En el espectro de IR se ven claramente dos bandas anchas de NH a 3312cm-1 y 3184 cm-1 y en 1666 cm-1 la banda de la vibración de tensión de C=N. El espectro de RMN 1H presenta un singulete ancho a δ 8.55 correspondiente al protón NH, dos singuletes a δ 7.55 y 7.52 que pueden asignarse a los protones H1’ y H5’’. A δ 6.70 y 5.56 salen dos dobletes con una constante de acoplamiento Jcis=7.6Hz correspondiente a los dos protones H3’ y H4’ respectivamente. Los protones de la morfolina aparecen en la zona alifática como multipletes, uno entre δ 3.80-3.68 que integra 4 protones asignables a los protones H2 y H6, otro a δ 3.3 y otro a 2.8 que integran dos protones cada uno, asignables uno a los protones axiales H3 y H5 y el otro a los ecuatoriales H3 y H5. El espectro de RMN 13C presenta siete carbonos, un carbono cuaternario sale a δ 137.00 asignable al carbono C4’’, cuatro carbonos CH salen a δ 157.00, 141.89, 129.79 y 99.23 correspondientes a los carbonos C1’, C5’’, C3’, y C4’ respectivamente y por último los carbonos de la morfolina C2, C6 son equivalentes y salen a δ 67.64 lo mismo por los carbonos C3 y C5 que salen a δ 45.98. El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico confirman esta estructura ya que en base a ello se puede explicar sus fragmentaciones más importantes. El ión molecular a m/e 207.1118(16) sufre una curiosa pérdida de HCN para dar lugar al ión a m/e 180.1004(8). N N O N N N H -HCN N O N N N H C9H13N5O m/e 207.1118(16) C8H12N4O m/e 180.1004(8) Resultados y discusión 127 Por otra parte una transposición del ión molecular produce un nuevo catión radical cuya fragmentación puede dar el catión radical de la triazolopirimidina a m/e 120.0426(28) y el de la morfolina a m/e 87.0681(17). A su vez la triazolopirimidina puede evolucionar generando los fragmentos a m/e 92.0376(10) y a m/e 65.0268(29) como esta descrito anteriormente (ver pagina 99). H N N N O C9H13N5O m/e 207.1118(16) [C4H3N] H N O m/e 87.0681(17) m/e 65.0268(29) [C5H4N2] m/e 92.0376(10) N N N H N H N O C5H4N4 m/e 120.0426(28) N N N O N N N N Además, sucesivos cambios del ión molecular generan el pico base a m/e 110.0593(100). N N O N N N H NH2 N N N H C4H6N4 m/e 110.0593(100) C9H13N5O m/e 207.1118(16) 128 Resultados y discusión En otra experiencia en la que se sustituyo el disolvente (acetonitrilo) por morfolina, se aisló un único producto, la Nformilmorfolina 240. N N N N N H H2 O HO N O NH N N N H 238 O CHO N NH2 N 239 N N H + O 240 Curiosamente el producto 239 no se aisló ni se observo como producto en RMN del crudo de reacción por lo que presumiblemente se descompone. Cuando se hizo reaccionar la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 con pirrolidina en cantidades equimoleculares y en acetonitrilo seco, se obtuvo un crudo de reacción que con éter dió un sólido amarillo de punto de fusión 75-77ºC que fue identificado mediante métodos analíticos y espectroscópicos como la N[(Z)-2-(2H-1,2,3triazol-4-il)-1-etenil] pirrolidinmetanimina 241. H N 2' N N N N CH3CN seco 5'' 4'' 4' N 3' N 2'' 3'' 241 1' 5 4 N1 3N N2 H 5 El espectro de masas de alta resolución mostró una masa de 191.1174 (masa calculada 191.1170) que indica una formula molecular Resultados y discusión 129 C9H13N5, lo que implica la incorporación de la pirrolidina a la estructura de triazolopirimidina. El espectro de IR presenta la banda ancha de NH a 3191 cm-1 y la banda de la vibración de tensión de C=N a 1660 cm-1. El espectro de RMN 1H presenta un singulete a δ 7.71 asignable al protón H5 otro singulete a δ 7.45 asignable al protón H4’, dos dobletes que salen a δ 6.74 y 5.49 con una constante de acoplamiento Jcis=7.3Hz correspondiente a los protones H2’y H1’ respectivamente. Por otra parte los protones de la pirrolidina aparecen en la zona alifática como un multiplte entre δ 3.52-3.43 que integra 5H correspondiente a los cuatro protones H2’’ y H5’’ y el protón NH del anillo triazólico que no se ve en la zona aromática, otro multiplete entre δ 1.98-1.86 que integra 4H asignables al H3’’ y H4’’. El espectro de RMN 13C presenta nueve carbonos, uno cuaternario C4 que sale a δ 136.23, cuatro CH a δ 154.52, 142.63, 129.27 y 97.70 asignables a los carbonos C4’, C5, C2’ y C1’ respectivamente. Por ultimo en la zona alifática se presentan los carbonos de la pirrolidina a δ 49.02 y 45.97 que pueden asignarse a los carbonos C2’’ y C5’’ y a δ 25.08 y 24.41 se asignan a los carbonos C3’’ y C4’’. El espectro de masas e impacto electrónico presenta el ión molecular a m/e 191.1174(55). La ruptura del enlace triazólico con pérdida de nitrógeno genera un fragmento a m/e 163.0872(8). El fragmento más importante del espectro aparece a m/e 120.0445(100) como pico base con una fórmula molecular C5H4N4. La formación de este fragmento se puede explicar por una pérdida de pirrolidina nos da la triazolopirimidina a m/e 120.0445(100), este fragmento puede evolucionar como está descrito anteriormente (pagina 104) en las fragmentaciones de la triazolopirimidina para dar lugar al ión a m/e 92.0472(30) y el ión a m/e 65.0434(94). Otras pérdidas a partir del ión molecular de una agrupación de [C5H7N] formando el ión a m/e 110.0580(84) y la perdida de una agrupación [C5H5N4] da lugar al ión a m/e 70.0606(79). 130 Resultados y discusión NH2 N N N H -[C5H7N] N N N N N H HN N N N N C4H6N4 m/e 110.0580(84) C9H13N5 m/e 191.1174(55) -[C5H5N4] H N CH HN N N -N2 N C4H8N m/e 70.0606 (79) N N C5H4N4 N N m/e 120.0445(100) -N2 m/e 92.0472(30) -HCN m/e 65.0434(94) C9H13N3 m/e 163.0872(8) III.1.2.3.3.3- Reacciones con aminas aromáticas Cuando se llevo a cabo la reacción con aminas aromáticas como la anilina, p-toluidina y ortofenilendiamina en acetonitrilo seco y a reflujo durante varios días, no hubo reacción, recuperándose en todos los casos el producto de partida. Este resultado se puede entender ya que las aminas aromáticas son menos nucleófilicas que las alifáticas. III.1.2.3.4- Reacción con cianuro potásico Para completar el estudio con nucleofílos se realizó la reacción de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 con cianuro potásico en acetonitrilo seco, calentando la mezcla a 120ºC en un tubo de acero cerrado herméticamente durante tres días. Posteriormente se evaporó el disolvente, y el crudo se purificó por cromatografía de columna Resultados y discusión 131 aislándose un producto sólido, que se recristalizó de acetato de etilo, dando un punto de fusión de 234-235ºC. Un análisis elemental y un masas de alta resolución dieron una formula C10H8N8. Teniendo en cuenta que la triazolopirimidina tiene una fórmula C5H4N4 nuestro compuesto poseía dos unidades de triazolopirimidina. El espectro de UV (EtOH) mostró absorciones a 220, 224, 234, 240 y 281 nm con coeficientes de extinción similares (logε=4.00). El espectro de IR (KBr) presenta una banda ancha a 3438cm-1 atribuible solo a vibraciones de tensión NH no apareciendo vibraciones en la zona de 2000-2500cm-1 correspondientes a la agrupación CN. Una banda intensa a 1600cm-1 podía deberse a vibraciones de tensión C=C o C=N. El resto de las bandas de IR era poco significativo. El espectro de RMN 1H (300 y 500MHz) y el espectro 1H-1H COSY mostraban un protón de NH a 15.4ppm y dos agrupaciones muy claras (ver paginas 134 y 135): -un anillo de pirimidina 4-sustituida con señales a δ9.2 (doblete, J=1.3Hz); δ8.9 (doblete con J=5.2Hz) y δ8.12 (doble doblete J1=5.2Hz y J2=1.3Hz). -un sistema de 2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil, formado por un sistema AB a 7.49 y 6.78ppm con una J=5.2Hz (configuración cis) correspondiente a un doble enlace y un singulete a 7.8ppm asignable a un protón de anillo de triazol. Cabe destacar que en este caso hay un mayor desapantallamiento de los protones del sistema AB en relación con sistemas similares observados anteriormente (reacción con morfolina, agua y pirrolidina). Además, la constante de acoplamiento es visiblemente menor 5.2Hz frente a 7.6Hz en estos sistemas. Y además un singulete muy desapantallado a 9.6ppm (este último era desconcertante, dado su desplazamiento químico inusual). El espectro de 13C mostró diez señales de las cuales solo tres eran cuaternarias a 156.46, 145.35, 139.71ppm mientras que los otros siete señales correspondían a CH: 159.32, 158.64, 130.58, 125.77, 122.62, 116.91, 113.16ppm. Especialmente curiosa era la señal a 130.58ppm que para ser un CH era una señal muy débil y ancha. El espectro de correlación HSQC (pagina 134) permitió asignar los carbonos de las unidades estructurales antes descritas tal como se puede ver en la figura. 113.16 116.91 158.64 156.46 N N 159.33 122.62 139.71 130.58 N N N H 132 Resultados y discusión Quedaban por asignar únicamente dos carbonos 145,35(C) y un CH a 125.77ppm que estaba unido al H que está tan desapantallado (9.6ppm). Por otra parte había que tener en cuenta que faltaban tres nitrógenos por asignar. Únicamente el carbono a 130.58ppm que aparecía en DEPT como un CH y que en el espectro completamente desacoplado era una señal ancha y débil, en HSQC no correlacionaba con ningún protón. Este efecto pudiera estar relacionado con la existencia de un prototautomerismo en el anillo de triazol que haría que ese carbono apareciese como un promedio y por tanto como una señal ancha. La proximidad del nitrógeno también afectaría al tiempo de relajación de esta señal y por tanto a que apareciese como una señal pequeña y ancha, (efectos similares a este están descritos que en espectros 2D suelen no correlacionar ). > H N N N H N N NH H HN N N H δ1 δ2 δ3 En base a estos resultados, se propuso la estructura de (Z)-1-[4-(4pirimidil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-eteno 242, donde el H a 9.6ppm sería un protón del anillo triazólico, desapantallado por efecto anisotrópico del anillo pirimidinico. N N N N H 242 N H N N H N Resultados y discusión 133 Para confirmar esta estructura, se procedió a realizar un espectro NOESY en un aparato de 500MHz (pagina 135). Así, se observaron los siguientes NOE positivos que están de acuerdo con la estructura propuesta. H N 8.9(d) H N N N 8.1(dd) H N H 9.6(s) N N H N H 7.8(s) H 7.5(d)H 6.8(d) Una vez dilucidada la estructura se estudió el espectro de fragmentaciones del espectro de masas. El espectro de masa de alta resolución e impacto electrónico indicó el ión molecular a m/e 240.0871(24) que sufre una pérdida de nitrógeno para da lugar al ión a m/e 212.0820(24), siguiendo otra pérdida de nitrógeno para dar el fragmento a m/e 184.0711(16). Por otro lado fragmentaciones y protonaciones sucesivas desde el ión molecular pueden conducir al ión a m/e 106.0526(76) que posteriormente pierde un hidrógeno radical para dar lugar al pico base a m/e 105.0453(100). N N N N N C10H8N8 m/e 240.0871(24) N H N N N -N2 N N N N m/e 212.0820(24) H N -N2 N N H N N m/e 184.0711(16) N N H H H -H N N H H m/e 106.0526(76) m/e 105.0453(100) 134 Resultados y discusión Espectro de RMN 1H del compuesto 242 (DMSO-d6) Espectro de HSQC del compuesto 242 Resultados y discusión 135 Espectro de 1H-1H COSY del compuesto 242 Espectro NOESY del compuesto 242 136 Resultados y discusión La formación del compuesto 242 se puede explicar de la siguiente manera. NC N H N N N H N N N 5 N N N CN N H N CN 243 N N CN N N N N H 5 N N 244 245 -CN, -H+ N N N N N N 247 N N H N N N N N N N 246 N H N N N N 242 N N N H N El ión cianuro ataca a la posición C7 deficiente de electrones generando el intermedio 243 que sufre una apertura del anillo de pirimidina para dar el compuesto 244. Este intermedio es un electrófilo que puede reaccionar con la triazolopirimidina por la posición C3 (posición rica en e-) para dar el intermedio 245 que puede perder el ión CN y un protón generando 246. Este intermedio, se encuentra en equilibrio con la forma abierta 247 del anillo de triazolopirimidina, equilibrio que ha sido propuesto en varias ocasiones, <57JA678>. El > cierre generando un nuevo anillo de triazol en un nuevo tautomerismo de cadena-anillo da lugar finalmente al compuesto 242. Este tipo de reagrupamiento tiene un precedente en la química de las triazolopiridinas <99T12881>. Así, podemos concluir que la reacción > de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 con cianuro potásico en acetonitrilo genera el compuesto 242 con esta curiosa y compleja estructura. Resultados y discusión 137 III.2.1- PLANTEAMIENTO DEL TEMA El descubrimiento de una nueva síntesis de 2,2’-bipiridinas-6,6’disustituidas <98T15287, 97T8257> basada en la química de las triazolopiridinas, supuso un nuevo interés en el estudio de este tipo de compuestos al poderse utilizar como “building blocks” para la construcción de ligandos polínitrogenados interesantes en la química supramolecular, macromolecular así como en la nanociencia ya que las bipiridinas y polipiridinas presentan estas propiedades. En el contexto de estos trabajos se observó que cuando se litia la 3-(2-piridil)-[1,2,3]traizolo[1,5-a]piridina 1c y se hace reaccionar con 2piridilcarbaldehido se obtiene directamente la 7-piridilcarboniltriazolopiridina 9c (con un 35% de rendimiento), a través de un intermedio alcóxido de diarilmetilo 248c que se hidroliza a 249c y por oxidación espontánea con oxígeno del aire da 9c. La reacción de 9c con H2SO4/SeO2 produce la apertura del anillo de triazol para dar la dicetona 10 con un 90% de rendimiento. N 2-PyCHO N Py H3O+ N N Li 8c N N N N O- Li+ 248c N N [O] aire Py 9c N O N 10 N H2SO4/SeO2 N O N N O N Py 249c OH N N Py= 2-piridil 138 Resultados y discusión La dicetona 10 es el primer termino (n=1) de compuestos de la serie con estructura genérica de 2-oligocarbonilpiridinas. N O N n O N Las 2-oligocarbonilpiridinas son ligandos homotópicos, con repetición de unidades estructurales iguales de gran interés ya que pueden formar un sistema helicoidal múltiple al poder coordinar con metales sólo con alguno de los átomos potencialmente dadores por poderse formar una distribución no planar de enlaces C-C entre anillos coordinados y no coordinados. Teniendo en cuenta la facilidad de la síntesis de 10 a partir de 3(2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina se pensó en la posibilidad de sintetizar otras 2-oligocarbonil piridinas de grado superior n=2,3... usando una metodología análoga. Estos nuevos compuestos pueden ser muy interesantes como helicatos potenciales y sus productos de coordinación pueden además presentar propiedades magnéticas y/o fotoquímicas singulares. Así, se diseñó una estrategia de construcción “tipo LEGO”, según el termino acuñado por Sauer <98TL6691>, basada en la química de las triazolopiridinas, tal como se esquematiza seguidamente Partiendo de la dipiridilcetona, producto comercial, sintetizar el compuesto 1c que ya sabemos es el precursor de 9c. Después a partir de la 7-piridilcarboniltriazolopiridina 9c, generar un nuevo anillo de triazol lo que llevaría a la formación de 11c. La síntesis de este nuevo anillo se plantea llevar a cabo, en principio, por el método tradicional de obtención de triazolopiridinas, reacción con hidracina y oxidación posterior con dióxido de manganeso. Por litiación regioselectivamente en C7 del anillo nuevo y tratamiento posterior similar al de los primeros pasos se podría generar la bitriazolopiridina 250c, esta por reacción de apertura (H2SO4/SeO2) debería generar la oligocarbonil piridina (n=2) 12. La repetición de esta secuencia sobre 250c podría generar oligocarbonilpiridinas superiores 13 n=3,4.... Resultados y discusión 139 N i) N2H2 O N ii) MnO2 N 1c N N N iii) n-BuLi/tolueno -40ºC iv) 2-PyCHO N O N 9c N N N i) ii) N N N N N N N 11c iii) iv) N O N O N O N 12 H2SO4 SeO2 N O N 250c N N N N i) ii) N N N O N n 13 O N Cierto es que esta estrategia es lineal y eso hace pensar que los rendimientos totales serán más pequeños que si fuera convergente, máxime cuando ya el primer paso importante, la síntesis de la triazolopiridina 9c tiene un rendimiento bajo (35%), pero implica la síntesis de compuestos muy interesantes desde un punto de vista estructural como las 3,7-bitriazolopiridinas, productos no conocidos. Además, todos los productos intermedios que se obtengan con el desarrollo de esta estrategia poseen un indudable interés como ligandos polinitrogenados con potenciales aplicaciones interesantes como se indicó anteriormente. 140 Resultados y discusión Otro problema inicialmente previsto era la posible disminución de la solubilidad en los disolventes habituales para las reacciones de litiación, de los nuevos productos conforme se incrementa el tamaño de las moléculas y en consecuencia un aumento de la dificultad de manipulación. No obstante la idea era sugerente y comenzamos estudiando la mejora del rendimiento del primer paso, con el fin de evaluar la viabilidad de la estrategia “LEGO” planteada. Para ello se han estudiado dos alternativas a la síntesis de 9c descrita <98T15287> que solo proporciona un 35% de rendimiento (vía “a”). Las vías “b” y “c” que utilizan, como agentes electrófilicos para la introducción del radical piridilacil, la 2-cianopiridina y el picolinato de etilo respectivamente, tal como se esquematiza a continuación. R N N via a 1) 2-PyCHO 2) H3O+ R N N [OX] N R N N N Li N OH N R via b 2-PyCN N O via c N NH N N N H3O+ 1) 2-PyCOOR 2) H3O+ Resultados y discusión 141 III.2.2- LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y REACCIÓN CON 2-CIANOPIRIDINA Los mejores resultados descritos para la reacción de litiación de triazolopiridinas <98T15287> se obtienen con LDA/eter o LDA/THF a – 40ºC y es muy importante el control de la temperatura, aunque en muchas reacciones los rendimientos de litiación no superan el 70% <82JCS(P1)967, 82TH-01, 2002ARK9>. Por ello se han reestudiado las distintas reacciones descritas y se ha llevado a cabo un extenso trabajo experimental buscando mejorar los resultados, cambiando disolventes, temperatura, tiempos de reacción y reactivos litiantes. El grado de lítiación obtenido en cada caso se ha determinado por análisis cuantitativo de RMN de 1H sobre muestras hidrolizadas con D2O, observando la disminución o desaparición de la señal correspondiente al hidrógeno H7 en todos los casos. Finalmente los mejores resultados se han obtenido utilizando tolueno seco como disolvente, n-BuLi como agente de litiación, una temperatura de –40ºC y tiempos de reacción de 4 horas, con un grado de litiación superior al 90% en todas las triazolopiridinas estudiadas. R N N n-BuLi tolueno -40ºC Li N 8 R N N N 1 a b c e R=H R=CH3 R=2-Py R=2-Th A.- Con estas condiciones y utilizando el litio derivado 8c como intermedio sintético, se pensó que con la 2-cianopiridina como correactivo electrofílico, podríamos obtener un mejor rendimiento del compuesto 9c. Sin embargo, la nueva reacción da, como único compuesto identificado, el 9c con un rendimiento similar al descrito (38%). Según los datos de la literatura el compuesto 9c funde a 194195ºC, en nuestro caso al determinar el punto de fusión se observó que se forman dos fases cristalinas. A 194-195ºC hay una transición de fase y se forman agujas que funden a 220-221ºC. Se trata pues de un proceso de polimorfismo. 142 Resultados y discusión N n-BuLi Tolueno -40ºC Li 8c N N 2-py-CN N N Tolueno py N O N N N N N N 1c 9c py= 2-piridil Con el fin de estudiar la generalidad de la reacción de un litio derivado de triazolopiridina con 2-cianopiridina, se ha llevado a cabo con las tres triazolopiridinas (1a,b,e) como productos de partida. En las condiciones antes indicadas, se obtuvieron los 7-litio derivados 8. La reacción con 2-cianopiridina da lugar a los derivados 7-piridilcarbonilos correspondientes (9a,b,e) pero se obtienen junto a otros compuestos secundarios de gran interés y que pasamos a describir detalladamente. B.- La reacción de 8b con 2-cianopiridina, seguida de hidrólisis con HCl dió un crudo que se purificó por cromatotron. Se aisló en primer lugar un 15% del producto de partida 1b, seguidamente se aisló un aceite que se identificó como la amina 251 con 6% de rendimiento. Aumentando la polaridad se aisló un sólido amarillo que se identificó como el producto 9b con 40% de rendimiento, se aisló también el dimero 104b con 6% de rendimiento y finalmente se aisló un producto con un sistema nuevo de triazolopiridopirimidina 252b con 28% de rendimiento. CH3 N N + CH3 N N N CH3 N N CH3 N N PyCN Tolueno + N N Py 251 N Py 9b O n-BuLi tolueno -40ºC 4h Li 8b N NH2 CH3 N N N N CH3 N CH3 N N 1b + Py N N N Py 252b Py= 2-piridil 104b Resultados y discusión 143 El compuesto 251 es un aceite que en su espectro de masas de alta resolución reveló el ión molecular a 239.1171 que concuerda con una fórmula de C13H13N5. El espectro de I.R mostró una banda ancha a 3367 cm-1 como absorción más característica sugiriendo la existencia de una amina. El espectro de RMN 1H presentó 3 señales características de una triazolopiridina-3,7-disustituida junto con otras señales características de un sistema piridínico 2-sustituido. En la zona alifática hay tres señales, una a δ5.95 como un singulete que integra 1 protón, otra a δ4.75 como un singulete ancho que integra 2 protones que puede corresponder a un grupo NH2 y una señal de metilo a δ2.53. El espectro de RMN 13C presenta 13 carbonos 4 de ellos son cuaternarios, la señal más significativa es un CH a δ56.10 asignable a un grupo -CHNH2. Estos datos espectroscópicos hicieron que se propusiera tentativamente la estructura de 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il(2piridil)metilamina 251. EL espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico presenta el ión molecular a m/e 239.1170(3) que sufre una pérdida de nitrógeno característica de triazolopiridina <99TH-03> para dar lugar al ión a m/e 211.1126(59). CH3 N N CH3 N N -N2 N N NH2 NH2 C13H13N5 m/e 239.1170(3) m/e 211.1126(59) El compuesto 9b es un sólido amarillo de punto de fusión 165167ºC que presenta un ión molecular a 238.0853 correspondiente a una fórmula C13H10N4O. Su espectro de I.R mostró una banda a 1692 cm-1 correspondiente a un carbonilo de cetona conjugado. El espectro de RMN 1H confirmó la presencia de un sistema de triazolopiridina 3,7-disustituida y un sistema piridínico 2-sustituido. El espectro de 13C presentó 13 señales 5 de ellas corresponden a carbonos cuaternarios, la señal más característica es la del carbonilo a δ188.71. 144 Resultados y discusión El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico presenta numerosas fragmentaciones. La primera de ellas y más característica es la pérdida de nitrógeno desde el ión molecular a m/e 238.0852(42) para dar lugar el pico base a m/e 210.0791(100), posteriormente este mismo ión sufre por un lado la pérdida de un H· dando lugar al ión a m/e 209.0722(57) y por otro lado la pérdida de monóxido de carbono dando lugar al ión a m/e 182.0807(22). CH3 N N N N O C13H10N4O m/e 238.0852(42) -N2 CH3 -CO N CH3 -H N CH2 N N N O C13H10N2O m/e 210.0791(100) N O m/e 182.0807(22) m/e 209.0722(57) Una fracción posterior en el cromatotron dió el dímero 7,7-bi(3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina) 104b como un sólido amarillo fluorescente de punto de fusión 238-240ºC Lit. 238-240ºC <97T8257>. El siguiente producto obtenido 252b es de color amarillo fluorescente de punto de fusión 255-257ºC (AcOEt), presentó un ión molecular a 339.1233 correspondiente a una fórmula C19H13N7. El espectro de RMN 13C registrado en CDCl3 confirma la presencia de 19 señales, 8 de ellas corresponden a carbonos cuaternarios, y presenta un CH3 a δ10.36. En los espectros de RMN 1H y 13C se observa la presencia de dos piridinas 2-sustituidas diferentes, en el espectro de RMN 1H destaca un sistema AB formado por dos dobletes a δ8.65 y δ7.51 con una constante de acoplamiento de 9.6Hz correspondiente a los protones H4 y H5 de un anillo de triazolo[1,5-a]piridina. Todos los acoplamientos fueron Resultados y discusión 145 establecidos por HH-COSY y para este producto también se hicieron espectros de correlación GHMQC y NOESY como se comentará en la pagina 203-204 de esta memoria. Estos datos espectroscópicos permitieron postular la estructura de 3-metil-7,9-di(2-piridil)[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252b, un sistema heterocíclico nuevo no descrito en la literatura. El espectro de masas de alta resolución y de impacto electrónico está de acuerdo con esta estructura ya que se pueden explicar sus fragmentaciones más importantes. El ión molecular a m/e 339.1233(13) sufre la pérdida de nitrógeno para originar el fragmento más importante como pico base a 311.1135(100), este último puede evolucionar perdiendo un H· para dar lugar al fragmento a m/e 310.1054(51) tal y como se refleja en el esquema siguiente. CH3 N N N -N2 N N N N CH3 CH2 N N N C19H13N7 N -H N N N N N N m/e 339.1233(13) m/e 311.1135(100) m/e 310.1054(51) Para explicar la formación de este producto proponemos el mecanismo siguiente. La reacción del derivado litico 8b con un mol de 2cianopiridina da el intermedio 253b, este intermedio reacciona con otra mol de 2-cianopiridina formando un nuevo intermedio 254b, que puede atacar nucleofílicamente la posición C6 de la triazolopiridina para producir el intermedio 255b que está estabilizado por resonancia. Una pérdida de hidruro genera el nuevo sistema heterocíclico 252b. 146 Resultados y discusión R n-BuLi,-40ºC N N N Toluene Li 8b N R PyCN N N N Py C N N Py 253b R N N 1a R=H b R = CH3 e R = 2-Thienyl R N N Py H N N 255b R N N Py N N 254b N Py R N N N Py N 252b N Py N Py Py = 2-pyridyl Una alternativa mecanística podría formularse por protonación del intermedio 254b seguido de un cierre electrociclico (6π) y posterior oxidación. El subproducto 251, la amina se puede explicar a partir del intermedio inicial 253b por medio de una reducción por hidruro, mientras que el mismo intermedio 253b tras protonación genera la imina que por hidrólisis da lugar a la cetona 9b. La formación en esta reacción del dimero de la 3metiltriazolopiridina, puede explicarse por una reacción como la descrita con anterioridad en LDA/THF a –70ºC <98T15287> y su formación puede deberse a un error en el control de la temperatura. C.- La aplicación de las mismas condiciones de reacción mencionadas anteriormente a [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a dió lugar a la correspondiente 7,9-di(2-piridil)-[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d] pirimidina 252a con un rendimiento menor 8% junto con otros compuestos. Resultados y discusión 147 N Py 9a O N N + Py 256 OH N O 1) PyCN7tolueno N Li 8a Py= 2-piridil N N 2) HCl/H2O + Py N N 259 N py + Py N N 252a N Py N N La purificación del crudo de la reacción por cromatografía en columna de alúmina de actividad IV permitió en primer lugar recuperar el producto de partida 1a con 15% de rendimiento, posteriormente se aisló un sólido amarillo con 18% de rendimiento de punto de fusión 158160ºC (AcOEt), su espectro de masas de alta resolución dio el ión molecular a 224.0691 correspondiente a una fórmula C12H8N4O. La presencia de un carbonilo de cetona se observó por IR 1688 cm-1 y por RMN 13C δ188.60. Todas las señales en RMN 1H y 13C se ajustan a la estructura 9a. El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico indicó el ión molecular a m/e 224.0691(45), que sufre una pérdida de nitrógeno para dar lugar el ión a m/e 196.0637(80), como se refleja en el esquema, lo que corresponde a una triazolopiridina, posteriormente la pérdida del monóxido de carbono da lugar al ión a m/e 168.0696(22). H N N -N2 O N H N N N -CO O N N C12H8N4O m/e 224.0691(45) m/e 196.0637(80) m/e 168.0696(22) En la tercera fracción se aisló un sólido amarillo con un 6% de rendimiento de punto de fusión 211-212ºC (DMSO), el espectro de 148 Resultados y discusión masas de alta resolución dió el ión molecular a 214.0744 para una formula molecular C12H10N2O2. En el espectro de I.R se ven dos bandas, a 3434 cm-1 una banda ancha característica de un enlace del grupo OH y a 1669 cm-1 una banda intensa característica del grupo carbonilo. En el espectro de RMN 1H los señales más significativas son del OH que sale a δ7.06 como un singulete ancho y un CH2 a δ6.64 como un singulete. El espectro de 13C tiene dos señales destacables, una de carbonilo a δ193.64 y otra de CH2OH a δ60.52. Todos los datos de RMN 1H y 13C están de acuerdo con la estructura 256, un alcohol derivado de la cetona 9a por apertura del anillo triazólico. 2-PyCN N Li N N N N N N H3O+ N N H3O+ N NH N N OH N O N H3O+ N O N N N Es conocido (ver paginas 39-40) que las triazolopiridinas sufren ruptura del anillo triazólico en condiciones ácidas generando alcoholes <85JCS(P1)2719, 86TL3543, 98T15287>. El espectro de masas e impacto electrónico presenta el ión molecular como pico base a m/e 214(100), este ión puede evolucionar perdiendo un hidrógeno radical para generar el ión a m/e 213(18), también puede perder una agrupación [C6H4NO] para dar lugar al ión a m/e 108(34), fragmentación característica de las cetonas, o una agrupación [C7H6NO2] dando lugar al ión a m/e 78(93). Resultados y discusión 149 H N O N m/e 108(34) -[C6H4NO] N O H OH -H N H OH N O C12H10N2O2 m/e 214(100) -[C7H6NO2] m/e 213(18) N m/e 78(93) Por otro lado el ión a m/e 213(18) pierde monóxido de carbono para dar lugar al ión a m/e 185(33). H OH -CO H OH N N m/e 185(33) N N O m/e 213(18) Aumentando la polaridad se aisló un aceite amarillento con un 2% de rendimiento. El espectro de masas de alta resolución dio el ión molecular a 299.1177 correspondiente a una fórmula molecular C18H13N5. Los estudios de RMN 1H y 13C mostraron la presencia de dos piridinas 2-sustituidas y una piridina 2,3,6-trisustituida que presenta en RMN 1H un sistema AB de dos dobletes a δ9.25 y δ7.42 con una constante de acoplamiento de 8.5Hz, además un grupo metilo (RMN 1H δ2.8, RMN 13C δ26.41). Con estos datos espectroscópicos proponemos la estructura 259 par este compuesto. 150 Resultados y discusión La formación de este compuesto se puede explicar a partir de un intermedio del tipo 254a propuesto en el mecanismo de la formación del compuesto 252b. Este anión sufre un proceso de cierre del anillo pirimidínico y apertura del anillo triazolico dando lugar al diazo anión 257, la transferencia 1,5 de hidrógeno en este anión da el intermedio 258 que por eliminación de nitrógeno y protonación da lugar al compuesto 259. H N N Py H N N 255a H N N Py H N N 257 N Py H N N N Py N 254a N Py N Py CH3 N Py N 259 N Py HH H+ -N2 Py N N 258 N Py N N Finalmente se aisló un producto al que se ha asignado la estructura 252a, es un sólido amarillo fluorescente de punto de fusión 256-258ºC (EtOH). El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico mostró una masa de 325.1078 para una fórmula molecular de C18H11N7. Una fragmentación observada en el espectro es la pérdida de nitrógeno para dar lugar al pico base a m/e 297.1007(100). En el espectro de RMN 1H este compuesto presenta un sistema AB formado por dos dobletes a δ7.64 y δ8.77 con una constante de acoplamiento de 9.60Hz. El color amarillo del producto está de acuerdo con una absorción en UV a 359nm y con la conjugación del nuevo sistema heterocíclico propuesto. H N N N N N N N N C18H11N7 N N N N -N2 m/e 325.1078(57) m/e 297.1007(100) Resultados y discusión 151 D.- En el caso de la reacción de la 3-(2-tienil)[1,2,3]triazolo[1,5a]piridina 1e con 2-cianopiridina y tras hidrólisis ácida se obtuvo una mezcla de productos más sencilla. En las primeras fracciones de la purificación con cromatotron se recuperó el producto de partida 1e con 15% de rendimiento, posteriormente se aisló un sólido amarillo fluorescente con 18% de rendimiento, de punto de fusión 172-174ºC (AcOEt), que fue identificado como la correspondiente cetona 2-piridil3-(2-tienil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 9e, fácil de caracterizar por la presencia del CO en IR a 1679cm-1 y en RMN 13C a δ188.24. La presencia del grupo 2-tienilo en C3 de la triazolopiridina provoca un desplazamiento batocrómico en el espectro de UV en relación con los productos 9a,b,c apareciendo la banda más significativa a 401nm. El espectro de RMN 1H y H-H COSY permiten la asignación de las señales. El espectro de RMN 13C presenta 16 señales siendo solo 10 CH. S S S N Li 8e N N Tolueno PyCN Py 9e Py= 2-piridil N O N N + N Py N 252e N Py N N El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico presenta el ión molecular a m/e 306.0575(9). La reptura del enlace triazólico con pérdida de nitrógeno genera el pico base a m/e 278.0515(100) entre otras fragmentaciones más complejas. S S N O N N N -N2 N O N m/e 278,0515(100) C16H10N4OS m/e 306.0575(9) 152 Resultados y discusión Finalmente se aisló el compuesto 7,9-di(2-piridil)-3-(2-tienil)[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252e que fue identificado por estudios analíticos y espectroscópicos. Es un sólido amarillo fluorescente y se obtuvo con 18% de rendimiento, tiene un punto de fusión 248-250ºC (ciclohexano). Su espectro de UV presenta una absorción a 408nm que justifica su color amarillo. Su espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico confirman esta estructura presentando el ión molecular a 407.0968 correspondiente a una formula de C22H13N7S. El ión molecular a m/e 407.0968(8) sufre una pérdida de nitrógeno generando el pico más importante como pico base a m/e 379.0851(100). S S N N N N N N N -N2 N N N N N C22H13N7S m/e 407.0968(8) m/e 379.0851(100) Nuevamente, se observa en RMN 1H un sistema AB formado por dos dobletes, uno a δ8.53 y el otro a δ7.86 con una constante de acoplamiento grande 9.60Hz. El resto de las señales de RMN 1H son semejantes a las de los productos 252a,b descritos con anterioridad y la asignación pudo realizarse con ayuda de H-H COSY. El espectro de RMN 13C muestra 22 señales siendo 8 carbonos cuaternarios. El nuevo sistema de triazolopiridopirimidina 252 da lugar a compuestos fluorescentes que tienen una clara relación estructural con las terpiridinas 207a, compuestos de extraordinario interés en la química de coordinación por sus aplicaciones en el campo de los nuevos materiales ópticos y magnéticos y como sensores luminiscentes <95CRV2725, 92T10013>, también un compuesto análogo ha sido descrito recientemente como un sensor molecular con selectividad por el aspartato <2001JA11296>. Resultados y discusión 153 Nuestro compuesto presenta otros átomos dadores adicionales que pueden cambiar la estequiometría de la coordinación y amplían las potencialidades. Por ello consideramos interesante hacer un estudio de la química de coordinación de estos sustratos. En una primera etapa hemos estudiado las propiedades fotoquímicas de un complejo con Zn, lo que nos ha permitido descubrir un nuevo sensor multifuncional para iones metálicos y aniones, ya que presenta propiedades ópticas muy interesantes desde el punto de vista de la interacción con sustratos de diferente naturaleza. Este estudio se discutirá más adelante (ver pagina 197). R N N N N R 207a R=H N N R N N N N 252 a R=H b R=CH3 c R=2-Th 154 Resultados y discusión III.2.3REACCIÓN DE 7-LITIO-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINAS CON PICOLINATO DE ETILO. En vista de que la reacción de los 7-litio triazolopiridinas con cianopiridina no mejora los rendimientos en la obtención de la piridilacilpiridina 9 se pensó en utilizar el picolinato de etilo como reactivo electrofílico. En primer lugar se llevó acabo la reacción de metalación de 3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1b utilizando n-BuLi como agente litiante, tolueno como disolvente a una temperatura de –40ºC tal como se ha descrito en el apartado anterior. La litiación dura 4 horas observándose el desarrollo de un color rojo intenso característico del derivado lítico. Utilizando éste litio derivado como intermedio sintético y el picolinato de etilo como correactivo electrófilico, se obtuvo la triazolopiridina-3,7-disustituida 9b con rendimiento del 75%. Cabe destacar que el producto se obtiene puro tras la adición de acetato de etilo al crudo de reacción, precipitando y aislándose por filtración, lo que mejora indudablemente el procedimiento sintético. A la vista de que los resultados eran interesantes, se aplicó ésta síntesis sobre las otras triazolopiridinas 1a,c,d, obteniéndose los productos esperados con rendimiento del orden de 77-90%. R N N 1) n-BuLi / Tolueno -40ºC 2) N CO2Et 5 6 3' 4' 5' N 4 N R N N 9 a R = H (77%) b R = CH3 (75%) c R = 2-Py (90%) d R = Ph (78%) N 7 O 1aR=H b R = Me c R = 2-Py d R = Ph 6' Un estudio detallado de los espectros de RMN 1H de 300MHz, registrados en CDCl3, de estos compuestos puso de manifiesto que el compuesto 9c presenta diferencias significativas en los valores de los desplazamientos en comparación con los de los otros compuestos análogos 9a,b,d (ver tabla III.4). Resultados y discusión 155 Tabla III.4: RMN 1H para los compuestos 9a-d. 9a H4 7.84 dd J1=8,85 J2=1.50 7.73 dd J1=8,85 J2=1.50 8.01 ddd J1=9.0 J2=1.1 J3=0.9 7.90-7.87 m, 3H* H4' 7.88 ddd J1=J2=7.71 J3=1.68 H5 H6 7.37 dd 7.29 dd J1=8.85J2=6.78 J1=6.78 J2=1.50 7.23 dd J1=8.85 J2=6.78 7.10 ddd J1=6.0 J2=9.0 J3=0.9 7.37-7.35 m, 3H** 7.34 dd J1=6.78 J2=1.50 6.95 ddd J1=6.9 J2=6.0 J3=1.1 7.90-7.87 m, 3H* H6' 8.44 ddd, J1=4.71 J2=1.68 J3=0.93 8.45 ddd, J1=4.71 J2=1.68 J3=0.93 8.73 ddd, J1=4.8 J2=1.6 J3=0.9 H7 H3' 8.15 ddd __ J1=7.71 J2=1.10 J3=0.93 8.15 ddd __ J1=7.71 J2=1.10 J3=0.93 8.65 ddd, 8.01 ddd J1=6.9 J1=7.5 J2 = J2=1.3 J3=0.9 J3=0.9 8.17 ddd J=7.92 9b 9c 9d __ 9a 9b 9c H5' 7.43 ddd, J1=7.71 J2=4.71 J3=1.10 7.88 ddd, 7.43 ddd, J1=J2=7.71 J1=7.71 J3=1.68 J2=4.71 J3=1.10 7.85 ddd, 7.47 ddd, J1=7.3 J1=7.3 J2=7.5 J2=4.8 J3=1.6 J3=1.3 Otros 8.37, s, H3 2.57, s, CH3 9d 7.90-7.87 m, 3H* 7.44-7.41 m, 3H*** 8.46 d J=4.71 8.40 dd J1=7.6, J2=1.3, H3'' 7.92 dd J1=7.6, J2=7.7, H4'' 7.98 dd J1=7.7, J2=1.3, H5'' 8.11-8.08, m, 1H, (Hp) 7.44-7.41, m, 3H, (2Ho***) 7.37-7.35, m, 3H, (2Hm**) *, **, *** asignados por HH-COSY. 156 Resultados y discusión Los valores de los desplazamientos y de las constantes de acoplamientos de los protones en el fragmento de acylpiridina (H3’, H4’, H5’, H6’) y de triazolopiridina (H4, H5, H6) de los compuestos 9a,b,d presentan la esperada semejanza. Sin embargo para el compuesto 9c los protones correspondientes al radical acylpiridil son similares pero hay diferencias interesantes en el resto de los datos. Los señales a δ8.65 (ddd, J1=6.9, J2=J3=0.9Hz, 1H, H7), 6.95 (ddd, J1=6.9, J2=6.0, J3=1.1Hz, 1H, H6), 7.10(ddd, J1=9.0, J2=6.0, J3=0.9Hz, 1H, H5), 8.01 (ddd, J1=9.0, J2=0.9, J3=1.1Hz, 1H, H4) corresponden a un sistema triazolopiridina-3sustituida (no 3,7 disustituida) y las señales a δ8.40 (dd, J1=7.6, J2=1.3Hz, 1H, H3’’), 7.92 (dd, J1=7.6, J2=7.7Hz, 1H, H4’’), 7.98 (dd, J1=7.7, J2=1.3Hz, 1H, H5’’) corresponden a una piridina 2,6-disustituida (no 2 sustituida). Todos estos datos están más de acuerdo con la estructura 261. También, revisando los datos de RMN 13C podemos observar que solo se presenta una señal (CH) a δ148.98 correspondiente al C6 de un grupo 2-piridil. N N N N O N 261 La formación de 261 puede explicarse si el compuesto 9c formado en primer lugar, está en equilibrio con la forma diazo 260, este intermedio sufre una nueva isomerización cadena-anillo para dar 261. Ya hemos visto que este tipo de equilibrio entre la forma cíclica y la forma abierta está descrito por Boyer y colaboradores <57JACS678> en otras > triazolopiridinas. También nuestro grupo ha descrito algunas “tautomerías” de este tipo o transposiciones, como se vio en las páginas 47 y 96. Resultados y discusión 157 N N N N O N 260 N N N N N O N 261 N N N N 9c O Para confirmar la estructura propuesta se está haciendo un estudio por Rayos X. Dado que no se han conseguido monocristales del compuesto 9c, su estructura está siendo estudiada a partir del diagrama de polvo por el grupo del Dr. Luis Ochando de la Universidad de Valencia. Por otro lado, se ha formado un complejo de coordinación entre este ligando y Cu(II) que presenta cristales verde esmeralda y cuya estructura ha podido ser resuelta por difracción de Rayos X. En estado sólido, en el complejo, el ligando tiene la estructura propuesta. En la pagina 233 describiremos detalladamente la estructura cristalina. Así como conclusión podemos establecer que el mejor método de los estudiados para la síntesis de las cetonas 9 es sin duda la reacción entre el correspondiente 7-litio derivado de las triazolopiridinas y el picolinato de etilo, obteniendo de esta forma rendimientos que oscilan entre 75 y el 90%. Es un procedimiento experimental rápido y que únicamente requiere para la purificación de los productos la precipitación de las cetonas con acetato de etilo y la posterior filtración. Por otra parte, la reacción con 2-cianopiridina nos ha proporcionado un procedimiento sintético para la obtención de un nuevo sistema heterocíclico con interesantes propiedades, como la fluorescencia y su capacidad de formación de complejos como describiremos más adelante. 158 Resultados y discusión III.2.4- SÍNTESIS DE 3,7’-BI-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS. La siguiente etapa planteada es la síntesis de 3,7’-bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas 11 a partir de las piridilcarboniltriazolopiridinas 9. R N N R N N N O N 9a,b,c N N 11 N N Las rutas sintéticas para la obtención de triazolopiridinas más utilizadas en nuestro grupo de investigación y que dan mejores resultados se pueden agrupar de forma resumida en dos procedimientos distintos. A) Condensación de arilcarbaldehidos o cetonas con hidracina y posterior oxidación de las hidrazonas resultantes con Ag2O, K3Fe(CN)6, MnO2, ó NiO2 <57JA678, 57JCS4506, 70LA(734)56, 76SC69> > B) Condensación de arilcarbaldehidos o cetonas con tosilhidrazina seguida de tratamiento con una base <64CB339>. > R Método A 67 R Método B N 67 O TsNHNH2 N 74 O N N2H4 H2 O 68 R N NHTs 1 BN N N R N NH2 1 R N [O] N N R N Y estos son los dos métodos que se han intentado para la síntesis de 11. Resultados y discusión 159 III.2.4.1- MÉTODO A: REACCIÓN CON HIDRAZINA HIDRATADA En primer lugar se estudió la reacción con hidrazina hidratada siguiendo el método clásico utilizado en la síntesis de las triazolopiridinas, reacción de una arilpiridina con N2H4 2H2O y posterior oxidación. La primera reacción se hizo con la 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanona 9b como producto de partida. En un primer ensayo se hizo la condensación con hidrazina hidratada en EtOH a 80ºC dando un crudo de reacción, que sin aislar la correspondiente hidrazona, se oxidó con dióxido de manganeso <70LA(734)56>. La reacción dió > lugar a una mezcla compleja, tras purificación por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano, se obtuvo el producto buscado 11b con un 20% de rendimiento, el inesperado alcohol 249b con un 20% de rendimiento y el producto de partida 9b con un 25% de rendimiento. CH3 N N 1) NH2NH2, H2O/EtOH exceso 2) MnO2/CHCl3 5' 6' 7' 5 6 7 4' N 11b CH3 N N + CH3 N N + 9b 4 N N N N O N 9b N OH N H 249b El primer compuesto aislado es un sólido amarillo de punto de fusión 218-220ºC (AcOEt), su espectro de masas de alta resolución mostró el ión molecular a 250.0971 para una fórmula molecular C13H10N6. El espectro de RMN 1H y la correlación H-H COSY presentó dos sistemas triazolopiridinicos, uno 3,7-disustituido y otro 3-sustituido. Se observa un doblete a δ8.41 con una constante de acoplamiento grande 9.24Hz que corresponde al H4, un multiplete a δ7.31 que integra por 2H (H5, H5’) y un doble doblete a δ7.68 con J1=7.75Hz y J2=1.14Hz (H6). El espectro COSY correlaciona estas tres señales. Las señales a δ8.74 (H7’) δ7.62 (H4’) δ7.31 (H5’) y δ7.04 (H6’) corresponderían a la triazolopiridina 3-sustituida. El apantallamiento observado para la señal del proton H4’ δ7.62 parece indicar el efecto anisotrópico diamagnético del anillo de 160 Resultados y discusión triazolopiridina 3,7-disustituida sobre ese protón. El metilo se presenta a δ2.63. Cálculos MM2 muestran que la conformación más estable no es plana, tal como se representa a continuación. CH3 N N N N N N El espectro de RMN 13C confirma la estructura al presentar 13 señales, 12 aromáticos (7CH y 5C) junto al metilo a δ10.51. El espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico corrobora esta propuesta. El ión molecular aparece a m/e 250.0971(29), sufre una pérdida de nitrógeno para generar el ión a m/e 222.0917(12), este último pierde otra vez nitrógeno para dar lugar al ión a m/e 194.0878(33), este fragmento puede evolucionar perdiendo un H· para dar el fragmento más importante como pico base a m/e 193.0827(100). CH3 N N -N2 CH3 CH3 N CH2 N N N N N N N N -N2 N -H N m/e 194.0878(33) N m/e 193.0827(100) C13H10N6 m/e 250.0971(29) m/e 222.0917(12) Resultados y discusión 161 El alcohol 249b es un producto conocido, había sido descrito a partir de la 3-metiltriazolopiridina tras litiación (LDA/THF, -40ºC) y reacción con 2-piridilcarbaldehido <2002ARK9>. La formación del alcohol 249b no es fácil de explicar en nuestra reacción teniendo en cuenta que proviene de una oxidación. Así para comprobar si el alcohol se formó en la primera etapa en la formación de la hidrazona o en la segunda etapa en la reacción con MnO2, se hizo un segundo ensayo de la reacción de 9b con hidrazina hidratada y se intentó captar la hidrazona correspondiente, observándose solo la formación del alcohol 249b como producto único y con rendimiento cuantitativo. La formación de un alcohol en condiciones de formación de una hidrazona no es una reacción usual y menos con rendimiento cuantitativo. Se ha repetido la reacción cambiando condiciones de reacción, temperatura, tiempo, disolventes (n-butanol, etanol, sin disolvente, e incluso tolueno) y siempre se ha observado la formación del alcohol 249b junto a trazas de la bitriazolopiridina 11b. Hemos estudiado también esta reacción con otros productos de partida. Cuando se hizo la reacción con el compuesto 261, se obtuvo el correspondiente alcohol, en la forma isomérica 262, con rendimiento cuantitativo, como un sólido amarillo de punto de fusión 124-126ºC (ciclohexano). El espectro de masas de alta resolución mostró una masa de 303.1122 que corresponde a una fórmula molecular de C17H13N5O. Tanto el RMN 1H, H-H-COSY como el espectro de RMN 13C, están de acuerdo con la estructura 262 frente al “tautomero” 249c destacando la presencia en RMN 1H del CHOH a δ5.98 y un singulete ancho a δ2.1 (OH), en RMN 13C el CHOH se presenta desapantallado por el OH a δ75.63. En IR aparece una banda ancha a 3324cm-1. N N N N O N 261 N 262 N2H4, H2O exceso N OH H N N N N OH N 249c H N N N 162 Resultados y discusión El estudio de fragmentaciones del espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico indicó que el ión molecular a m/e 303.1122(35) sufre una pérdida de nitrógeno, dando lugar al pico base a m/e 275.1019(100) entre otras fragmentaciones. N N N OH N C17H13N5O N -N2 N N OH N m/e 275.1019(100) m/e 303.1122(35) De forma análoga se obtiene el alcohol 249d en la reacción de la cetona 9d en las condiciones descritas para la formación de la hidrazona. N O N 9d N N N2H4, H2O exceso N H OH N 249d N N Este alcohol es un sólido amarillo de punto de fusión 157-158ºC (hexano), su espectro de masas de alta resolución mostró una masa de 302.1163 para una fórmula molecular de C18H14N4O. Tanto los datos analíticos como espectroscópicos confirman plenamente esta estructura. Se observa pues una generalidad de esta reacción inusual. Resultados y discusión 163 Para explicar este resultado, creemos que se forma la hidrazona correspondiente, está puede oxidarse en presencia de aire para generar el diazo compuesto 264, reacción descrita por Battaglia y colaboradores <94JCS(D)2651>, que pierde nitrógeno para dar un carbeno <68TL6149>, que puede hidratarse, tal como han descrito para otros carbenos Batlell y colaboradores <69JCS(B)749>, generando un iluro que se reordena al alcohol 249, como se presenta en el esquema. 11b R=CH3 R N N NH2-NH2 N N N 263 NH2 N 264 R N N N R N [O] O2 N N N R N -N2 N N R N N O N 9b R=CH3 c R= 2Py d R=Ph N N 265 H2O R N N N OH N N 249 H OH2 N La presencia de agua se debe al empleo de hidrazina hidratada y no nos ha sido posible emplear hidrazina pura. Este agua junto con la que se forma en la condensación son la clave para entender la formación del alcohol. 164 Resultados y discusión III.2.4.2- MÉTODO B: REACCIÓN CON TOSILHIDRAZINA A la vista que los resultados eran diferentes a los esperados y que las 3,7’-bi-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas 11 se obtienen con muy bajos rendimientos en la reacción con hidrazina hidratada, se intentó otra vía sintética utilizando el proceso (B) descrito anteriormente en la síntesis de las triazolopiridinas (1a-d) <64CB3493, 58CB1411>, utilizando en este > caso la tosilhidrazina como co-reactivo. Al aplicar este procedimiento sobre los sustratos de partida (9a,b,d) y 261 se obtuvieron los compuestos esperados (11b,d) y 270 con bajo o excelente rendimiento, junto con diferentes compuestos secundarios, dependiendo del producto de partida, que pasamos a describir seguidamente. Con el compuesto 9a se formó una mezcla compleja de la que se pudo identificar solo el compuesto 266. N O N 9a N N 1)TsNHNH2/EtOH 2)NaOH/H2O N 266 N N N OEt + mezcla compleja El espectro de masas de alta resolución del compuesto mostró el ión molecular a 254.1127 correspondiente a una fórmula molecular C14H14N4O, fórmula que nos sorprendió por el incremento del número de carbonos. El espectro de RMN 1H presentó en la zona aromática un sistema triazolopiridínico-3-sustituido, una piridina-2,6-disustituida y en la zona alifatica un sistema formado por un singulete a δ4.65 de CH2-OEt, un cuadruplete a δ3.60 de OCH2CH3 y un triplete a δ1.35 de OCH2CH3, indicando claramente la presencia de un grupo etoxilo. En RMN 13C se constató la presencia de 2CH2 a δ73.82 y δ66.44 junto a un CH3 a δ15.32. Con estos datos espectroscópicos se propuso la estructura del compuesto como 3-(6-(1-etoxietil)-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 266. Usando como producto de partida el compuesto 9b la reacción dió el producto esperado 11b con tan solo con 15% de rendimiento (descrito anteriormente) junto a otros compuesto que han sido aislados e Resultados y discusión 165 identificados como el compuesto 267 con 15% de rendimiento y 268 con 15% de rendimiento. N O N 9b N N 1)TsNHNH2/EtOH 2)NaOH/H2O N 11b N N N N + N N N + OCH3 N N N OH N N 267 N 268 El compuesto aislado 267 es un aceite amarillo cuyo espectro de masas de alta resolución mostró el ión molecular a 254.1130 correspondiente a una fórmula molecular C14H14N4O. El espectro de RMN 1H de este compuestos mostró en la zona aromática un sistema triazolopiridinico 3-sustituido, un sistema piridinico 2,6-disustituido de la misma manera que el compuesto 266, en la zona alifática se observó un cuadruplete correspondiente al CH3CHOCH3 a δ4.46, un singulete a δ3.31 correspondiente al metoxilo y un doblete a δ2.5 correspondiente al CH3. El estudio detenido de estos datos nos llevó a postular la estructura que corresponde al compuesto 3-[6-(1metoxietil)-2-piridil]-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 267. Con esta propuesta estructural se estudió el esquema de fragmentaciones en el espectro de masas. Así el ión molecular se presenta a m/e 254(24) que sufre por un lado la pérdida de nitrógeno característica de triazolopiridinas como primera fragmentación para dar lugar al ión a m/e 226(50) y por otro lado pierde el grupo CH3CHOCH3 originando el pico más importante a m/e 195(100) como pico base. CH3 N -CH3CHOCH3 N N N N N N OCH3 -N2 N m/e 226(50) CH3 N OCH3 N C14H14N4O m/e 254(30) m/e 195(100) 166 Resultados y discusión El tercer compuesto aislado 268 es un aceite amarillo, su espectro de masas de alta resolución mostró el ión molecular a 240.1022 para una fórmula molecular C13H12N4O y se identificó con la estructura de 3-[6(1-hidroxietil)-2-piridil]-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 268, observándose en RMN 1H un grupo OH a δ3.6 como un singulete ancho, un CH a δ4.94 como un cuadruplete acoplado a un doblete que integra 3 protones a δ1.54. La formación de los compuestos 266, 267 y 268 se puede explicar a partir de las bitriazolopiridinas 11a o 11b formadas inicialmente por el equilibrio con la forma abierta 269 de diazo alcano que puede perder nitrógeno para formar un carbeno que sería atrapado por los disolventes (etanol, metanol, agua). R R N O N 9 N N N 1)TsNHNH2/EtOH 2)NaOH/H2O N N N N N N 269 -N2 N N N R N N 11 a R=H b R=CH3 H N N N R OR' R'OH -N2 N N N R N N 266 R=H, R'= CH3CH2 267 R=R'=CH3 268 R=CH3, R'=H La razón por la que se abre el anillo de triazolopiridina superior y no el inferior debe estar asociada a la mayor estabilidad del intermedio 269, aunque este extremo está todavía en estudio. El mejor resultado se obtuvo con el compuesto 261 como producto de partida. La reacción con tosilhidrazina dio un único compuesto con excelente rendimiento (96%). Hay que destacar que este compuesto presenta aspectos interesantes en su estructura, el estudio de masas de alta resolución Resultados y discusión 167 mostró el ión molecular a 313.1039 con una fórmula molecular de C17H11N7. El estudio de RMN 1H, H-H-COSY y 13C sugiere una estructura muy simétrica con dos triazolopiridinas 3-sustituidas y una piridina-2,6-disustituida. Estos datos están más de acuerdo con la estructura que corresponde a la forma isómera 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-3-il-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 270 que con la del isomero 11c. N N O N N 1)TsNHNH2/EtOH 2)NaOH/H2O N N N N N N o N N N N N 261 N 270 N N N 11c La molécula presenta un eje de simétrica C2 y por tanto un sistema AB2 en RMN 1H apareciendo un doblete de HA a δ8.19 y los dos protones HB como un triplete a δ7.88. Es de destacar el desapantallamiento producido por el par electrónico de la piridina sobre el H4’ desplazándolo a 8.54. En RMN 13C solo se observaron 9 señales aromáticas (3 C y 6 CH) como corresponde a la simétrica C2 propuesta. El espectro de masas es coherente presentando las pérdidas secuenciales de dos moléculas de nitrógeno. 7.01 8.54 H HB H H 7.30 H 8.74 8.19 HA 7.88 H B N N N N N N N C2 168 Resultados y discusión Esta estructura es semejante a la estructura de las terpiridinas y las propiedades quelantes podrían ser similares <92T10013>. > N N M N N N N N M N N N Posteriormente comentaremos los estudios preliminares llevados a cabo sobre esta capacidad coordinante (ver pagina 219). Cabe destacar una vez más el alto rendimiento, 96%, obtenido para este compuesto, lo cual permitirá la obtención de cantidades altas (escala gramos) para estudios de complejación. Finalmente hemos estudiado la reacción con tosilhidrazina del compuesto 9d. De la mezcla de reacción precipitó un sólido amarillo fluorescente, de punto de fusión 218-220ºC (EtOH/H2O). Su espectro de masas de alta resolución mostró el ión molecular a 312.1077 para una fórmula molecular de C18H12N6. Estudios de RMN 1H y 13C permitieron postular para este compuesto la estructura 11d. N N N + N 271d N N N 11d N O N 9d N N 1) TsNHNH2/EtOH 2) NaOH/H2O N N N OH N 249d N N + N 1d N N Resultados y discusión 169 El filtrado se purificó por cromatotron aislando en la primera fracción el producto 1d con 15% de rendimiento. Posteriormente se aisló un sólido amarillo de punto de fusión 100-102ºC (hexano), cuyo espectro de masas de alta resolución presentó el ión molecular a 197.0870 para una fórmula molecular de C12H11N3. El espectro de RMN 1H mostró en la zona alifática un sistema formado por un triplete a δ4.45 y un multiplete a δ2.67 integrado cada uno dos hidrógenos, un sistema olefínico formado por un doble doble doblete a δ6.78 otro doble doble doblete a δ6.19 con una constante de acoplamiento de 9.99Hz y finalmente en la zona aromática un grupo fenilo. En el espectro de RMN 13C se ven claramente dos carbonos secundarios 2(CH2) en la zona alifática a δ44.09 y 23.92 (puestos en evidencia por una experiencia DEPT). Estos datos junto con la fórmula molecular nos llevaron a proponer la estructura 271d. El espectro de fragmentaciones del espectro de masas de alta resolución e impacto electrónico indicó que el ión molecular a m/e 197.0870(58) sufre la habitual pérdida de nitrógeno para dar lugar al pico más importante a m/e 169.0787(100) como pico base, tal y como se refleja a continuación. N C12H11N3 m/e 197.0870(58) N N -N2 N m/e 169.0787(100) La formación de este compuesto supuso una sorpresa ya que las 6,7-dihidro [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas no son conocidas. Finalmente se aisló un sólido amarillo con un rendimiento de 45% y de punto de fusión 157-158ºC (hexano), que fue identificado por sus datos analíticos y espectroscópicos como el alcohol 249d producto obtenido ya anteriormente en la reacción de la triazolopiridina 9d con hidrato de hidracina (ver pagina162). La formación de este producto 249d se debe a que probablemente el producto 11d esta en equilibrio con la forma abierta 272 que por la pérdida de N2 generaría un carbeno que podría ser captado por el H2O presente en el medio generando el alcohol 249d de forma análoga al mecanismo propuesto en la pagina 163. 170 Resultados y discusión N N N N N N 272 N N -N2 N N N N 11d N N N N H2O 249d La formación de la 3-fenil-6,7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 271d merece un comentario especial. Se ha comprobado que se forma por reacción con hidróxido sódico del correspondiente alcohol 249d formado en la misma reacción. Este resultado nos planteó el reto de investigar esta conducta en la química de las triazolopiridinas y elucidar el mecanismo de la reacción. Para estudiar la generalidad de la reacción, nos planteamos realizarla con alcoholes similares sintetizados por otros procedimientos. Así la primera reacción llevada a cabo fue con el alcohol 2-piridil3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanol 249b con hidróxido sódico en EtOH, a reflujo que dió lugar a la formación del compuesto esperado 3-metil-6,7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 271b con 48% de rendimiento junto con la 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1b y la sal sódica del ácido picolínico. CH3 N N NaOH/H2O EtOH N N CH3 N + CH3 COO Na N + N 1b N N N OH N 249b 271b Resultados y discusión 171 La 3-metil-6,7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 271b se aisló en forma de aceite, su espectro de masas de alta resolución indicó una masa de 135.0769 correspondiente a una formula molecular de C7H9N3. Los espectros de RMN 1H y 13C muestran claramente este estructura presentando una gran similitud con las señales alifáticas del producto 271d, tanto en RMN 1H como RMN 13C, siendo obviamente más sencillo el espectro al no presentarse señales aromáticas. Espectros de RMN 1H, H,H-COSY del compuesto 271b ppm (t1) 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 172 Resultados y discusión El análisis de las fragmentaciones del espectro de masas indicó que el ión molecular que se presenta como pico base a m/e 135(100), sufre la pérdida de nitrógeno dando lugar al ión a m/e 107(70) que posteriormente pierde un H· generando el ión a m/e 106(81) como fragmentaciones más importantes. CH3 N N -N2 N CH3 -H N CH2 N C7H9N3 La segunda reacción llevada a cabo fue con el fenil-3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanol 273, obteniéndose el mismo compuesto esperado 271b con 86% de rendimiento junto con la triazolopiridin 1b, obteniendose en la fase acuosa de la reacción la sal sódica del ácido benzoico CH3 N N NaOH/H2O EtOH N N CH3 COO Na N + + N 1b N N CH3 N OH 271b 273 Finalmente se estudió la reacción con el 4-nitrofenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanol 274, sin embargo en este caso solo se aislo la [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a con rendimiento cuantitativo. N N NaOH/H2O EtOH N 1a N N OH O2N N 274 El curso de estas reacciones puede explicarse en base a la siguiente propuesta mecanística: Resultados y discusión 173 R1 N N O OH N R2 R1 N N H O R2 H2O R1 N N H O H R2 OH N H R1 N N N HO 249d 249b 273 274 R2 R1=Ph, R2=Py R1=Me, R2=Py R1=Me, R2=Ph R1=H, R2=p-NO2Ph H 275 R1 N N N R2-COOH + R2CH2OH NaOH/H2O N H 1 + R2CHO 276 R1 H H H N N H H + R2COOH N H R1 N N H O HO R2 R1 N N N H 271 N H H El correspondiente alcohol en presencia de NaOH/H2O puede desprotonarse en una reacción de equilibrio generando el alcóxido 275 y este puede dar un ataque sobre la posición C6. Esta posición es susceptible de ataque nucleofilico intramolecular como hemos descrito en la formación de las triazolopiridopirimidinas (ver pagina 146). Este ataque intramolecular, genera un anión α nitrogenado que capta un proton (el disolvente es H2O) dando lugar a un oxetano 276. La ruptura térmica de los oxetanos a través de una retro [2+2] es una reacción conocida <96CHEC-II(1B)728> que generaría las triazolopiridinas encontradas 1. El aldehído formado daría mediante la reacción de Cannizaro los correspondientes alcohol y ácido este último aislado también. Los oxetanos reaccionan con nucleofilos rápidamente (OH del medio) abriéndose el anillo debido a la tensión de este, generando un intermedio iónico que evolucionaría hasta la 6,7-dihidrotriazolopiridina 271. 174 Resultados y discusión III.2.5- SÍNTESIS DE 3,3’-BI[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA En el contexto en el que estamos trabajando de obtención de ligandos polinitrogenados basados en las triazolopiridinas, se consideró interesante la síntesis de la 3,3’-bitriazolopiridina, compuesto que había sido sintetizado previamente <57JA678, 60JOC304> a partir de 1,2di(2-piridil)-1,2-etanodiona 277 por reacción con tosilhidrazina. No se han encontrado más referencias bibliográficas sobre este compuesto y no están descritas sus propiedades espectroscópicas. Para ello se llevó a cabo en primer lugar la reacción de la 1,2-di(2-piridil)-1,2-etanodiona 277 con dos moles de tosilhidrazina en EtOH, calentando a reflujo durante 8 horas. Posteriormente se diluyó con una solución acuosa de NaOH y se agitó durante 1 hora, se redujo el volumen de la solución concentrando a vacio, precipitando unos cristales que se filtraron y se identificaron como 279, el filtrado se extrajo con diclorometano el extracto se concentró dando lugar a una mezcla que se purificó por cromatotron obteniéndose una cantidad adicional de 279 (rendimiento total de 48%) y 278 con 8%. N O N N 1)TsNHNH2/EtOH 2) NaOH/H2O N N N N O + N N 278 N N 277 O N 279 Es interesante comparar los datos espectroscópicos del dímero de la triazolopiridina el (3,3’) 279 con los de los otros dimeros la 7,7’bitriazolopiridina 104 <97T8257> y las 3,7’-bitriazolopiridinas 11. Así, en RMN 1H cabe destacar el desapantallamiento del proton H4 a δ8.62 (J1=9.03Hz, J2=J3=1.11Hz) que puede ser explicado por el efecto anisotrópico del par electrónico del nitrógeno 2, lo que nos hace proponer la conformación representada en la figura. H 1N 2N 3 N N N N 7 8.71 6 H 7.01 5 H 7.32 4 H 8.62 Resultados y discusión 175 En RMN 13C presenta los desplazamientos análogos a las señales correspondientes en triazolopiridinas 3-sustituidas por grupos aromáticos (Ph, Th, Py). En cuanto al espectro de masas igual que en los dímeros (7,7’) y (3,7’) las fragmentaciones más importantes son la pérdida secuencial de dos moléculas de N2 para dar el pico base a m/e 180(100). 176 Resultados y discusión III.2.6- REACCIÓN DE 7-LITIO-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS CON 2,6-PIRIDINDICARBOXILATO DE DIETILO Los buenos resultados obtenidos en la reacción de las 7-litiotriazolopiridinas con picolinato de etilo nos alentaron a estudiar la reacción con 2,6-piridindicarboxilato de dietilo y así poder obtener los ligandos (280a-d) en una etapa, simplificando de este modo el planteamiento inicial del tema para la obtención de oligocarbonilpiridinas R N N N R N N R EtOOC N COOEt N N N O 280a-d O N N Li 8 Existen antecedentes en la literatura de la utilización de 2,6piridindicarboxilato de dietilo en la obtención de poli-2-piridilcetonas a partir de litio piridinas, como la síntesis de 1,3,5-tri[2,6]piridociclohexafano-2,6,6-triona 281 desarrollada por Newkome en el año 1978. Sin embargo aunque la triona 281 se obtuvo con éxito el rendimiento fue bastante bajo 3.5%, obteniéndose la dicetona 282 con un 49% de rendimiento <78H1555>. Resultados y discusión 177 1) EtOOC Br N Li 2) H3O+ N COOEt Br N O N 282 O N Br BrCH2CH2OH Li2co3 O N N N O 1) nBuLi 2) ClCOOEt 3) H3O+ Br N N N Br O O O O O 281 Muy recientemente Cavlton y colaboradores <2003JOC4806> han desarrollado una síntesis de [2.n.1]-(2,6)-piridinofanos 283 usando el mismo reactivo. 1) EtOOC R N CH2Li N + COOEt N N OH OH N CH3 N2H4 2) H3O N N N 1) n-BuLi 2) MeOH N N N CH3 283 Así pues y en base a estos precedentes se ha llevado a cabo un estudio de esta reacción con diferentes litiotriazolopiridinas. En primer lugar se hizo la litiación de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas (1a-d) en las mismas condiciones mencionadas anteriormente. Utilizando éstos litio 178 Resultados y discusión derivados 8 como intermedios sintéticos y 2,6-piridilcarboxilato de dietilo como correactivo electrofilico, se obtuvieron los ligandos (280ad) con rendimientos del orden del 37-75%, compuestos que han sido aislados químicamente puros por precipitación al tratar el crudo de reacción con AcOEt. A.- En un primer ensayo se hizo la reacción con la 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1b como producto de partida dando un crudo de reacción que se trató con AcOEt, precipitándose el compuesto 280b con un 40% de rendimiento como un sólido amarillo fluorescente de alto punto de fusión >300ºC. Este producto, soluble en CHCl3 mostró en su estudio por RMN 1H una estructura muy simétrica con dos triazolopiridinas 3,7-disustituidas y una piridina 2,6-disustituida como un sistema AB2 simple. El espectro de RMN 13C tan solo mostró 11 señales, 5 CH aromáticos 4C cuaternarios aromáticos, un CO y un CH3. El espectro de I.R presentó una banda intensa del carbonilo a 1691cm-1. Con estos datos se ha identificado como la 3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbonil)-2piridilmetanona 280b. Su espectro de masas de alta resolución no mostró el ión molecular pero si dos iones significativos a m/e 369.1178 y 341.1149 que corresponden a fragmentos C21H15N5O2 y C21H15N3O2 lo que implica la pérdida secuencial de N2 desde el ión molecular correspondiente a la fórmula C21H15N7O2. Esta pérdida de N2 es la característica más importante en los espectros de triazolopiridnas tal como se ha comentado con antelación. El filtrado obtenido al separar el compuesto 280b se purificó por cromatografía de Flash 40 eluyendo con AcOEt/hexano, recuperando en la primera fracción producto de partida, posteriormente una mezcla compleja que no pudo purificarse y finalmente una cantidad adicional de la cetona 280b. N N N n-BuLi Toluno -40ºC N Li 8b N EtOOC N COOEt N N N N O O N N N N Tolueno -40ºC + mezcla compleja 1b 280b Resultados y discusión 179 En otro ensayo se aisló además un compuesto que ha sido identificado como el dieno 284. CH3 N N H H H3C N N N H 284 H N H Un detenido estudio del espectro de RMN 1H del compuesto 284 reveló la presencia entre otras de cuatro señales de un dieno a δ7.84 (dd, J1=11.87, J2=11.68Hz), δ7.28 (d, J=11.87Hz), 6.75 (ddd, J1=11.5, J2=11.5, J3=1,14Hz), 6.37(ddd, J1=11.49, J2=1.32, J3=1.14Hz). De acuerdo con las constantes de acoplamiento estas señales corresponden a una configuración (Z,Z) de los dobles enlaces del dieno. Por otra parte aparecen las señales correspondientes a la 3-metiltriazolopiridina 7sustituida y el metilo del triazol. La RMN 13C, I.R y masas de alta resolución confirman la estructura del (1Z, 3Z)-1-(3-metil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-4-(5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1.3butadieno 284. La formación de dienos como subproductos en las reacciones de litiación de las triazolopiridinas es conocida como una reacción secundaria en la litiación, cuando la reacción se lleva a cabo a una temperatura inferior a la habitual. En esta ocasión el dieno se ha formado probablemente por un error en el control de la temperatura (con CO2 sólido en acetona) <97T8257, 2002ARK146>. En estos trabajos se informa de la obtención de dienos con una configuración E,E, sin embargo en este caso el dieno que ha podido aislarse e identificarse presenta una configuración Z,Z, tal vez debido a un mayor control cinético de la reacción. B.- En la reacción con la [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a solo se pudo aislar un compuesto, que fue identificado por sus estudios analíticos y espectroscópicos como [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbonil)-2-piridilmetanona 280a, que precipitó 180 Resultados y discusión al tratar el crudo de reacción con AcOEt como un sólido amarillo de alto punto de fusión >300ºC con un 37% de rendimiento. N n-BuLi Tolueno -40ºC Li 1a 8a N N EtOOC N Tolueno -40ºC N COOEt N N N O O N N N N N N + mezcla compleja 280a Este compuesto presentó en el espectro de masas de alta resolución un pico correspondiente al ión (M-N2)+ a 341.0847 (C19H11N5O2) lo que nos da una formula molecular de C19H11N7O2. Los estudios de RMN 1H y 13C revelan una gran simetría (eje C2) mostrando una triazolopiridina 7-sustituida (sistema AMX) y un sistema AB2 simple para una piridina 2,6-disustituida. El espectro de RMN 13C muestra solo 10 señales de acuerdo con un eje C2 de simetría. El espectro de IR mostró la banda de CO a 1690cm-1. C.- Cuando la reacción se llevó a cabo con la (2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1c, en un primer ensayo se obtuvo un producto puro con 27% de rendimiento, al tratar el crudo con AcOEt donde precipitó como un sólido amarillo fluorescente de alto punto de fusión >300ºC y poco soluble en los disolventes habituales. Los espectros de RMN 1H y H-H-COSY en CDCl3, mostraron la presencia de una estructura muy simétrica con dos triazolopiridinas 3sustituidas y tres piridinas 2,6-disustituidas, (lo que fue corroborado por el espectro de RMN 13C), en lugar de dos triazolopiridinas 3,7disustituidas, dos piridinas 2-sustituidas y una piridina 2,6-disustituida como cabía esperar, si la reacción hubiera dado un compuesto análogo a los obtenidos en los dos casos anteriores (A y B). En base a estos datos se postuló la estructura correspondiente al compuesto 6-[1,2,3]triazolo[1,5a]piridin-3-il-2-piridil-6-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2piridilcarbonil)-2-piridilmetanona 286. El espectro de masas de alta resolución mostró el ión molecular a 523.1489 correspondiente a una fórmula molecular C29H17N9O2. Resultados y discusión 181 Se estudiaron las fragmentaciones, se observa que el ión molecular a m/e 523.1489(10) sufre la pérdida de dos moléculas de nitrógeno seguidas para dar lugar a los iones a m/e 495.1478(26) y a m/e 467.1431(50), tal como cabía esperar. La formación de 286 se puede explicar por la existencia de un equilibrio entre la forma cerrada 280c y abierta 285 de los triazoles, este intermedio didiazoico puede sufrir una nueva isomerización anillocadena para dar la forma 286, de manera análoga a lo ocurrido en la formación de los compuestos 261 y 270. N N N 1) EtOOC 2) H3O N + COOEt N N N Li 8c N N O N O 280c N N N N N N N N O N O 285 N N N N N N N N O N O 286 N N N N El equilibrio puede ser más complejo y podría representarse como un proceso en cuatro etapas, a través de intermedios abiertos como se representa en el esquema siguiente. 182 Resultados y discusión N N N N O N O N N N N N N N2 O N O N N N N N N N2 O N O N N2 N N N N N O N O N N2 N N N N N O N O N N N N Esta transposición aparentemente se da siempre que la 3piridiltriazolopiridina tiene un grupo electrón atractor en la posición C7, mientras que con grupos electrón donores SiMe3 <98T15287>, B(OMe)3 <2004T4887> no sucede. De este hecho podría deducirse que la presencia de un grupo electrón atractor en C7 hace que la formación del nuevo anillo de triazol (favorecida por cuestiones de aromaticidad) se de sobre la piridina con una mayor riqueza electrónica. Si bien esta explicación es razonable se están realizando cálculos MMX y ab-initio para corroborar esta hipótesis. N N N Z N N N N N N N Z N N Z Resultados y discusión 183 El filtrado de esta reacción se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano recuperando en la primera fracción el producto de partida 1c, aislando posteriormente un sólido blanco de punto de fusión 252-254ºC. El espectro de masas de alta resolución presentó el ión molecular a 392.1526 correspondiente a una fórmula molecular de C22H16N8. Este producto, con 22 carbonos, 8 nitrógenos y sin oxigeno podía deberse a un dímero de 1c, pero el número de hidrógenos no es el correcto, ni el color (blanco) ni el punto de fusión coinciden con el del dímero (amarillo) que ya había sido descrito con anterioridad <98T15287>. El espectro de RMN 1H y H-H-COSY, en la zona aromática presentó un sistema triazolopiridina-3-sustituida y dos sistemas piridinícos, una piridina 2,6-disustituida y la otra 2-sustituida, el espectro presentó también otras señales a δ7.43 (m, 1H), δ6.07 (m, 2H) y en la zona alifática un multiplete que integra dos protones que están acoplados entre ellos. En el espectro de RMN 13C entre muchas señales aromáticas destacan las señales que salen a δ59.01 como CH y a δ30.79 como CH2 (puesto en evidencia por una experiencia DEPT). Con estos datos se postuló para este compuesto la estructura de 3-(2piridil)-7-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-4,7-dihidro[1,2,3] triazolo[1,5-a]piridina 287. La formación del 287 puede explicarse si admitimos que en la reacción de litiación se ha producido como reacción secundaria la formación del intermedio 288, análogo al intermedio descrito en la reacción de dimerización de la traizolopiridina 1b <98T15287> (ver pagina 36). Este anión 288 puede tener la carga deslocalizada hacía la posición 7 (289). Este intermedio 289 puede sufrir una isomerización por transformación del anillo de triazol e hidrólisis para dar el compuesto 287. N N N N H Li N N N H N N N N N H N N H Li H 2O N N N N H N N N N H N N H 288 289 287 184 Resultados y discusión El hecho de que el compuesto 287 no presente la coloración típica de los dienos y dímeros puede interpretarse por la interrupción de la conjugación por 2 carbonos sp3 en su estructura. A pesar de lo interesante de este compuesto, su formación es debida a una reacción secundaria y en consecuencia dependiente de factores aleatorios que hace que su formación sea poco reproducible. Continuando con la purificación cromatografía, subiendo la polaridad del eluyente se aisló un sólido amarillo cuyo punto de fusión y datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto 104c descrito por nuestro grupo <98T15287> formado por dimerización de la triazolopiridina 1c. Sin embargo, un estudio más riguroso de los datos espectroscópicos nos han hecho cuestionar ahora la corrección de esta estructura, ya que los desplazamientos encontrados y las constantes de acoplamientos {8.81(d, J=9Hz, 2H, H4), 8.75(d, J=6.9Hz, 2H, H7), 8.39(d, J=7.8, 2H, H3’), 8.38(d, J=7.8Hz, 2H, H5’), 7.97(dd, J1=J2=7.8Hz, 2H, H4’), 7.42(dd, J1=9Hz, J2=6.6Hz, 2H, H5), 7.05(dd, J1=6.9Hz, J2=6.6Hz, 2H, H6)} están más de acuerdo con la presencia de dos triazolopiridinas 3-sustituidas y una 2,2’-bipiridina-6,6’-disustituida como en la estructura 290. 5 N N N N N N 104c N N N N N N N 3' 4' 5' 6' 4 2' 3 6 7 N N1 N2 N N N N N N1' N N 290 En resumen la reacción de 8c con 2,6-piridildicarboxilato de dietilo da lugar a una mezcla de 286 (27%), 287 (10%), 290 (4%). Resultados y discusión 185 N N N n-BuLi Tolueno -40ºC N Li N 8c N N EtOOC N Tolueno -40ºC COOEt N 1c N N N N O N O N N N 286 N 287 290 H N N N N N + N N N N N N N N N + N H N H En otra experiencia similar, controlando la reacción por ccf y cuidando escrupulosamente la temperatura de lítiación se obtuvo el producto 286 con un 58% de rendimiento. D.- En el caso de la reacción del derivado lítico de la 3(fenil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1d, con el 2,6-piridildicarboxilato de dietilo se obtuvo un compuesto identificado por sus datos espectroscopicos como la 3-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-(3fenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbonil-2-piridilmetanona 280d con un buen rendimiento 75%, junto a una mezcla compleja de la que no pudo aislarse ningún otro producto. Este compuesto es un sólido amarillo fluorescente de punto de fusión 235-237ºC poco soluble en los disolventes habituales. Su espectro de masas de alta resolución no 186 Resultados y discusión presenta el ión molecular pero si un ión a 493.1542 (C31H19N5O2) correspondiente a la pérdida de nitrógeno. N n-BuLi Tolueno -40ºC N Li 8d N EtOOC N Tolueno -40ºC N COOEt N N N O O N N N N N N + mezcla compleja 1d 280d Resultados y discusión 187 III.2.7- ESTUDIO DE LITIACIÓN DE 3,3’-BI-[1,2,3]TRIAZOLO [1,5-a]PIRIDINA 279 Y DE 3-(6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN3-IL-2-PIRIDIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 270. REACCIÓN DE LOS LITIO DERIVADOS CON ELECTRÓFILOS. El objetivo de esta parte del trabajo ha sido estudiar la reacción de litiación en los nuevos compuestos sintetizados 279 y 270 para ver sí se comportan de manera análoga a las triazolopiridinas simples y se litian en la posición C7, o bien si la presencia de un nitrógeno dador adicional pudiera orientar la litiación a la posición C4. N N N N N N N N N N N N 279 N 270 En la literatura hay ejemplos de este tipo de comportamiento (orto-litiación) del nitrógeno piridínico <73TL4039>. N S Li N S N Li S En primer lugar se intentó el estudio con el compuesto 279 en las condiciones utilizadas para la litiación de las triazolopiridinas 1, en las que se encuentran los mejores resultados, con n-BuLi en tolueno a –40ºC, pero el compuesto no es soluble en este disolvente. En segundo lugar se estudió la litiación con LDA en THF a –40ºC <98T15287>, controlando la reacción con óxido de deuterio (D2O), no se observó deuteración en ninguna posición recuperándose el producto de partida inalterado. 188 Resultados y discusión Finalmente se llevo a cabo la reacción con n-BuLi y THF a-40ºC, observándose un color rojo intenso característico de un derivado lítico. Después de 2 horas a –40ºC el color cambia al amarillo-naranja, se añadió más n-BuLi dejándolo a –40ºC, controlado la litiación añadiendo D2O a porciones alícuotas y estudiando los espectros de RMN de protón, observándose que las señales correspondientes a los protones en las posiciones 7 y 7’ del producto de partida desminuyen al 50% después de 2 horas. Al añadir más n-BuLi y dejando la reacción más tiempo, la formación de la especie deuterada es prácticamente completa después de 4 horas. La litiación pues, se produce en las posiciones 7 y 7’ del compuesto 279 con un rendimiento del 100%. Li N N N n-BuLi, THF, -40ºC N N Li 291 N N N D2O N N D 292 N N N D N N N N N (100%) 279 Una vez que habíamos constatado que la 3,3’ bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 279 se dilítia regioselectivamente en las posiciones 7 y 7’, se procedió a estudiar la reacción del dilitio derivado con los electrófilos, picolinato de etilo y 2,6-piridinidicarboxilato de dietilo. La primera reacción llevada a cabo fue con el picolinato de etilo utilizando dos moles obteniéndose el compuesto 293 con un 66% de rendimiento. N Li N N N 2) N N N THF -40ºC 3' 4' 5' 6' N O 293 CO2Et 5 6 4 N N N N N O N N Li 291 Resultados y discusión 189 Este compuesto precipitó al tratar el crudo de la reacción con AcOEt como un sólido amarillo de punto de fusión 190-192ºC, su espectro de masas de alta resolución presentó un ión correspondiente a la pérdida de dos moléculas de nitrógeno (M-2N2)+ a 390.1137 correspondiente a un fragmento de C24H14N4O2. El estudió de RMN 1H y 13C sugiere una estructura muy simétrica con dos triazolopiridinas 3,7-disustituidas y dos piridinas 2-sustituidas. Así por RMN 1H se observa la piridina 2-sustituida a δ8.43 (H6’), δ7.487.39 (H5’), δ7.91 (H4’), δ8.18 (H3’). La señal a δ8.43 presenta una constante de acoplamiento de 4.71Hz y el doblete a δ8.18 (J=7.71Hz) asignable a H3’ se encuentra desapantallado por el carbonilo. El sistema ABC de la triazolopiridina 3,7-disustituida presenta una señal a δ8.75 (H4), desapantallado por el nitrógeno triazolopiridinico del sustituyente en C3, y otra señal multiplete a δ7.48-7.39 (H5, H6 que incluye también el H5’). En el espectro de RMN 13C aparecen tan solo 12 señales como corresponde al ser una molécula simétrica. Destacando la señal del CO a δ186.46 que en I.R mostró una banda intensa a 1684 cm-1 indicando su conjugación. Estos datos espectroscópicos indican la formación directa del compuesto 2-piridil-3-(7-(2-piridilcarbonil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin3-il)-[1,2,3[triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 293 por ataque electrófilo del picolinato de etilo a las dos posiciones litiadas en 291. El filtrado se purificó por cromatotrón eluyendo con AcOEt/hexano recuperando en la primera fracción el producto de partida 279 (5mg), posteriormente se aisló una pequeña cantidad del compuesto 293 (17mg) y finalmente se aisló el picolinato de etilo (78mg). Cuando se intentó la reacción con el 2,6-piridindicarboxilato de dietilo como co-reactivo solo se obtuvieron polímeros. Se ha llevado a cabo un segundo estudio con el compuesto 270. Este compuesto tampoco es soluble en tolueno y a la vista de que la litiación del compuesto 279 con n-BuLi en THF a –40ºC daba buenos resultados se llevo a cabo la reacción de litiación de 270 en las mismas condiciones. Así la litiación se produce con un gran exceso de n-BuLi, observándose el color rojo intenso característico del derivado lítico, observándose por RMN 1H que las señales correspondientes a los protones en las posiciones 7 y 7’ prácticamente desaparecen al tratar con D2O después de 4 horas con un rendimiento del 100%. 190 Resultados y discusión Li N N N N N N Li 270 294 N N D 295 n-BuLi, THF, -40ºC N N N N N D2O N N N N N N N D N (100%) Una vez estudiada la litiación se intentó la reacción del dilitió derivado con el picolinato de etilo. Todos los intentos llevados a cabo fueron infructuosos, en todos los casos se obtuvieron mezclas intratables. Resultados y discusión 191 III.2.8- REACCIONES DE APERTURA DE LOS ANILLOS DE TRIAZOL EN LOS LIGANDOS 280a,b,d Y 286: OBTENCIÓN DE 2-OLIGOCARBONILPIRIDINAS. Como hemos visto en la revisión bibliográfica, las triazolopiridinas 1 y las bi-triazolopiridinas 104 sufren una reacción de apertura en el anillo de triazol con liberación de nitrógeno molecular cuando se trata con algunos reactivos de carácter electrófilo, dando lugar a piridinas y bipiridinas mono y disustituidas con buenos rendimientos, sustratos por lo general, de difícil acceso por otros procedimientos. R R' 1a R Y X N N XY R' R Y X N N R N N N N R XY N N N N Y R X 104 En este apartado se discuten los resultados obtenidos en la aplicación de este tipo de reacción de apertura a los compuestos: 280a, 280b, 286 y 280d, productos obtenidos por reacción de litiación de las respectivas triazolopiridinas 1a-d seguida de reacción con 2,6-piridindicarboxilato de dietilo. Las triazolopiridinas se abren fácilmente con soluciones de H2SO4/H2O a reflujo generando alcoholes con altos rendimientos, el procedimiento es sencillo y todas las triazolopiridinas son solubles en H2SO4/H2O al poseer nitrógenos básicos. La apertura con dióxido de selenio genera cetonas o aldehidos en alto rendimiento pero necesita usar xileno o dioxano como disolvente. En la tesis de Mostafa Elmasnaouy <99TH-03> se combinaron ambos métodos alcanzándose excelentes rendimientos de las cetonas, ya que se solventaban los problemas de disolución y los alcoholes formados se oxidaban con el SeO2 presente. 192 Resultados y discusión Así para llevar a cabo este trabajo hemos escogido como reactivos electrófilicos el ácido sulfúrico diluido, el dióxido de selenio y una mezcla de ambos. La primera reacción llevada a cabo fue con el ligando 286, tanto con el dióxido de selenio en ácido sulfúrico como con ácido sulfúrico diluido, se obtiene la cetona 296 con un rendimiento cuantitativo tal como se indica en el esquema siguiente. O N N N N N O SeO2/H2SO4,H2O N N N N O N O N N O N O N 286 296 H2SO4,H2O O N HO N N O N OH N [O] aire 297 El hecho de obtener el mismo resultado, la cetona 296, por ambos procedimientos, indica la predisposición del dialcohol 297 a oxidarse. La oligocarbonilpiridina 296 presento por HMRS el ión molecular a 499.1359 correspondiente a una fórmula C24H17N5O4. En RMN 13C solo aparecen 15 señales (6C/ 9CH) como corresponde a un compuesto simétrico con un eje C2. Dos carbonilos diferentes a δ191.72 y δ191.22 que en IR aparecen en una única banda a 1687cm-1. El espectro de RMN 1H muestra un sistema de cuatro protones piridínicos y dos sistemas AB2 correspondiente a los anillos piridínicos internos, la correlación H,H-COSY permite una fácil asignación. Cuando se sustituye un grupo piridilo por un grupo fenilo, como en el caso del ligando 280d, éste, reacciona con dióxido de selenio en Resultados y discusión 193 ácido sulfúrico diluido lentamente por no disolverse rápidamente, se obtiene una mezcla, que tras purificación por cromatotron se aislaron y se identificaron dos productos con bajo rendimiento, la cetona 298 con 17% de rendimiento y el alcohol 299 con 14% de rendimiento junto con gran cantidad de producto polimérico. Cuando se llevo la reacción con ácido sulfúrico diluido solo se obtiene el alcohol 299 con rendimiento cuantitativo. O N N O N O O N N N N O N N N SeO2 / H2SO4,H2O O 298 + O 280d HO N N O N OH 299 H2SO4,H2O La identificación de la cetona 298 fue fácil ya que muestra una similitud espectroscópica con 296: en RMN 13C dos carbonilos a δ191.72 y δ191.22 y en IR una banda intensa a 1687cm-1. El espectro de RMN 1H / 13C es un poco más complejo debido a las señales del grupo fenilo. El espectro de masas de alta resolución nos proporciona la fórmula molecular. La identificación del compuesto 299 se basa en la fórmula C31H22N3O4 deducida por masas de alta resolución basada en el ión molecular a m/e 501.1670. En RMN 1H destaca la presencia de un doblete a δ5.65 (J=4.2Hz) y un singulete ancho a 4.93 (OH). Estas señales pueden atribuirse a una agrupación CH-OH y el acoplamiento J=4.2Hz a un acoplamiento con el hidrógeno del grupo alcohol. En RMN 194 Resultados y discusión 13 C se observan todas las señales desdobladas, incluso el CHOH que aparece a δ75.06 y δ75.02. Dado que el compuesto 299 tiene simetría (eje C2) este desdoblamiento puede interpretarse debido a la presencia de diastereoisomeros ya que existen dos carbonos asimétricos, así, tendríamos la forma meso (RS/SR) y una mezcla racemica (RR/SS) y por ello probablemente se presente como un aceite en lugar de un sólido de punto de fusión definido. O N R N O N S O N R N O N R H HO H OH H HO OH H (SS) meso enantiomeros Cuando la reacción se ha llevado a cabo con los ligandos 280a y 280b y con dióxido de selenio en ácido sulfúrico diluido se obtienen sorprendentemente los alcoholes 300 y 301 con rendimiento cuantitativo en vez de la cetona/aldehido esperados. R N N SeO2 / H2SO4, H2O R OH N O N O N R OH N O N O N N N R 280 a R=H b R=CH3 300 R=H 301 R=CH3 Resultados y discusión 195 La identificación de estos compuestos se realizó analítica (masas de alta resolución) y espectroscópicamente. En el caso del compuesto 300, cabe destacar en IR la presencia de la banda de OH a 3426cm-1 y la de carbonilo a 1681cm-1 apareciendo el carbonilo en 13C a δ191.73. Es característica de este compuesto la presencia en RMN 1H de un singulete a δ4.66 (CH2OH) y un OH como un singulete ancho a δ3.89. En RMN 13C hay un CH2 a δ64.21. En el caso del compuesto 301 la presencia de dos centros quirales genera diastereoisomeros como en el caso descrito anteriormente. O N HO H R CH3 N O N S H3 C OH H HO H O N R CH3 N O N R H 3C OH H enantiomeros SS meso En este caso en RMN 13C no se observa alguna diferencia entre los distereoisomeros pero en RMN 1H se observa la señal del CH(CH3)OH como dos quadrupletes J=6.6Hz a δ4.81 y δ4.80 así como dos dobletes para las CH3 a δ1.37 y δ1,35 señal inequívoca de la presencia de los diastereoisomeros antes mencionados. La formación de los alcoholes con rendimiento cuantitativo y no de los compuestos carbonilicos correspondientes, solo se puede explicar asumiendo que en estos casos el dióxido de selenio no sea capaz de oxidar a los alcoholes. Como conclusión podemos decir que mediante esta estrategia, hemos conseguido preparar de forma rápida una gran cantidad de ligandos polinitrogenados tanto con el núcleo de triazolopiridina 280a,b,d y 286, como las oligocarbonil-piridinas 296-301, destacando la piridiltetracarbonilpiridina 296. Por otra parte cabe destacar la preparación de los compuestos 300, 301 y 299 donde hay doble funcionalización, grupos alcoholes primarios 300 o secundarios 299, 301 y grupos cetonas. En consecuencia pueden ser ligandos más versátiles. Resultados y discusión 197 III.3.1- DESCUBRIMIENTO DE UN SENSOR DE CATIONES Y ANIONES BASADO EN EL ANILLO DE TRIAZOLOPIRIDINA INTRODUCCIÓN: En los últimos años, se ha llevado a cabo un gran esfuerzo en el desarrollo de los llamados sensores ópticos capaces de detectar pequeñísimas cantidades de analito. Si bien el desarrollo de sensores de cationes ha sido tradicionalmente un intenso campo de estudio <2003OBC4113, 2004EJO76, 2004AG(E)1962, 2001JCS(P2)2108, 99MI-14, 2001JCS(P2)315, B-2002MI-19>, el desarrollo de sensores de aniones es todavía un desafío tanto en química analítica como en química supramolecular <2002AG(E)3811>. Los sensores fluorescentes son una herramienta imprescindible para visualizar iones de un metal en tiempo real a nivel molecular sin ninguna instrumentación especial, y son utilizables en muchos campos tales como diagnóstico médico, control del medio ambiente, células vivas y electrónica. Se pueden distinguir tres clases de sensores moleculares fluorescentes <2000CCR201>: • Fluoróforos que anulan su fluorescencia tras la colisión con el analito (por ejemplo O2, Cl-). • Fluoróforos que pueden unirse reversiblemente el analito. Si el analito es un protón, se usa el término indicador fluorescente de pH. Si el analito es un ión, se les denomina agente quelante fluorescente. La fluorescencia puede verse disminuida por la unión del analito (quenching) o bien aumentada (enhancement). Así pues, habría dos tipos de agentes quelantes fluorescentes: CHEQ (Chelation Enhancement of Quenching) y CHEF (Chelation Enhancement of Fluorescence). En el último caso, al compuesto se le denomina fluorogénico. • Fluoróforos unidos mediante un espaciador o no, a un receptor. El diseño de estos sensores, que están basados en el reconocimiento molecular por un receptor, requiere tener en cuenta los criterios de afinidad y selectividad. Los cambios en las propiedades fotofísicas del fluoróforo tras la interacción con el analito se deben a una perturbación por procesos fotoinducidos como la transferencia electrónica, transferencia de carga, transferencia de energía, formación o 198 Resultados y discusión desaparición de excímero, etc. En el caso de reconocimiento de un ión, al receptor se le denomina inóforo y al sensor molecular completo fluoroionóforo. De nuevo la fluorescencia puede ser disminuida (CHEQ) o aumentada (CHEF). En este apartado estudiaremos la capacidad de la 3-metil-7,9-di(2piridil)-[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252b, compuesto sintetizado por primera vez en esta tesis doctoral, de comportarse como un sensor químico colorimétrico y fluorescente intrínseco para iones metálicos y para detección de aniones. Se muestran los resultados referentes a la coordinación del ligando con los metales Cu(II) y Zn(II). Se ha elegido el Cu2+ (configuración d9) como representante típico de los elementos de transición y el Zn2+ con su configuración de capa cerrada d10 como elemento de post-transición y su utilidad como detector de aniones con nitratos, nitritos, fosfatos, sulfatos, cloruro y aminoácidos como el glutamina, aspártico y fenilalanina. El compuesto 252b tiene una clara relación estructural con las terpiridinas, compuestos de extraordinario interés en la química de coordinación por sus aplicaciones en el campo de nuevos materiales ópticos y magnéticos y como sensores luminiscentes <2000CRV853, 98CCR331, 97TL1107, 96AG(E)1154>. Como es conocido, la terpiridina coordina fuertemente con metales de transición <77JPC948, 98CC2659> actuando la mayor parte de las veces, según Constable, como ligando tridentado. CH3 N N N N 252b terpirdinas N N N N N N Nuestro compuesto presenta otros átomos dadores adicionales que pueden cambiar la estequiometría de la coordinación y por lo tanto amplia su potencialidad. Además, a diferencia de la terpiridina, el compuesto 252b es fluorescente, propiedad que incrementa el interés Resultados y discusión 199 intrínseco de este ligando. Por ello se consideró interesante hacer un estudio de la química de coordinación de este compuesto, y en una primera etapa, hemos estudiado sus propiedades fotoquímicas, lo que nos ha permitido descubrir un nuevo sensor multifuncional para iones metálicos y aniones, ya que presenta propiedades ópticas muy interesantes en su interacción con sustratos de diferente naturaleza. El compuesto estudiado ha sido sintetizado como está descrito anteriormente (ver pagina 146) por litiación de 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5a]piridina 1b y reacción con 2-cianopiridina. CH3 N N CH3 N N 1) n-BuLi/tolueno -40ºC 2) 2-cianopiridina 3) HCl /H2O N N N N 252b N N 1b Se ha estudiado la coordinación de este compuesto con los metales de Cu2+ y Zn2+ observándose cambios de color y por lo tanto cambios en el espectro de absorción. El espectro de UV-Vis del ligando 252b en etanol, consiste en dos bandas centradas a 290nm (ε=16500 L mol-1 cm-1) y 375nm (ε=12430 L mol-1 cm-1) (figura 3). La interacción con cantidades crecientes de Cu2+ produce un cambio en el espectro de UV-Vis que se desplaza hacia el rojo unos 50nm, se observa como va desapareciendo la banda a 375nm y aparece una nueva a 422nm, originando una coloración amarilla, sugiriendo que el ligando 252b es un sensor óptico positivo. El análisis de la estequiometría por el método de Job indica la formación de complejos 1:1. Por otra parte, la molécula es fluorescente por lo que se puede utilizar para detectar metales si su coordinación provoca variaciones significativas en la emisión de fluorescencia. 200 Resultados y discusión JOB LI1 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 275 325 375 NM 252b/Cu2+ (1:1) 375 nm 422 nm ABS 425 475 Figura 3 El ligando 252b presenta una emisión muy intensa de la fluorescencia a 464nm (λexc=398nm). Se estudió la fluorescencia en presencia de cantidades crecientes de Cu2+ y como puede verse en el gráfico (figura 4) se produce desactivación de la emisión por coordinación (CHEQ) (sensor negativo), la adición de 1 equivalente de Cu2+ provoca una disminución de la fluorescencia del 70% y la inhibición completa se produce cuando se le adicionan 2 equivalentes, esto puede ser debido a que el Cu2+ puede participar en procesos de transferencia electrónica, lo que puede producir una desactivación de la fluorescencia por procesos no radiactivos. LI1+Cu 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 550 600 650 +Cu2+ nm Figura 4 Resultados y discusión 201 En la coordinación con Zn2+, estudiado por UV-Vis, se observa también un cambio significativo en la absorción al ir añadiendo cantidades crecientes del metal, este cambio es menos pronunciado (7nm) que en el caso de Cu2+, pasando la banda a 375nm del ligando libre a 382nm cuando está coordinado (figura 5). Este diferente comportamiento en UV-Vis entre el ligando coordinado con el Cu(II) o con el Zn(II), permite clasificar al ligando 252b como un sensor colorimétrico de estos iones. ABS LI1 + Zn 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 300 350 400 A 252b/Zn2+ (1:1) 375 nm 382 nm 450 nm 500 550 600 Figura 5 Se realizó un estudio de la fluorescencia, esperando un efecto CHEF (aumento de la emisión por coordinación) característico del Zn, sin embargo se obtuvo un efecto diferente ya que al añadir el catión se produjo una inhibición de la fluorescencia y un desplazamiento de la banda de 468nm a 510nm (figura 6), de nuevo los diferentes valores de la fluorescencia (∆=42nm) del ligando coordinante con Cu(II) y Zn(II) nos indican que tenemos un sensor fluorométrico. 202 Resultados y discusión LI1+Zn 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 550 600 650 +Zn2+ nm Figura 6 Se ha intentado establecer la estructura de los complejos del ligando 252b con Cu(II) y Zn(II). Aunque se han obtenido cristales verde oscuro del complejo de Cu(II) estos han resultado ser maclas y no han podido ser resueltos todavía por difracción de Rayos X. La naturaleza paramagnética del Cu(II) no permite estudiar el complejo por RMN. En el caso del complejo 1:1 ligando/Zn(II) tampoco se han obtenido monocristales, pero este compuesto si es susceptible de ser estudiado por RMN 1H y 13C. Para ello, se preparó una disolución del compuesto 252b en eter y se añadió en atmósfera de nitrógeno y con agitación una cantidad estequiometrica de ZnCl2 en THF anhidro, posteriormente precipitó un sólido blanco que se filtró y se seco a vacio. A una muestra disuelta en EtOH se le hizo un espectro de masas (electrospray) con detección de iones positivos y se observaron picos a 438, 439, 440, 441, 442, 443, 445 asignables a una estructura [LZnCl]+ donde la serie de picos isotópicos correspondería a las diferentes isótopos del Zn y el Cl [64Zn35Cl] 438, [64Zn37Cl] 440, [66Zn35Cl] 440, [66Zn37Cl] 442 etc, teniendo en cuenta que el Zn presenta los isótopos 64Zn(100), 66 Zn(56), 67Zn(8), 68Zn(37), 70Zn(1.2) y el Cl los isótopos 35Cl y 37Cl. También se observaron picos a 497 minoritarios y a 523. La formación de agregados en ESI es normal, así como especies de carga múltiple y asociaciones con disolventes por cuanto este tipo de espectros de masa, deben analizarse con suma precaución. Resultados y discusión 203 Se han estudiado los espectros de RMN de 1H y 13C del ligando y del complejo de Zn en DMSO-d6, disolvente en el que ambos productos son solubles, y se han comparado los resultados. Para poder hacer las asignaciones inequivocas de los protones, se hicieron espectros COSY y TOCSY y se analizaron las constantes de acoplamiento. Los espectros de carbono se analizaron posteriormente usando correlaciones GHSQC permitiendo asignar todos los carbonos CH. Los protones H4 y H5 del ligando forman un sistema AB con una constante de acoplamiento grande de 9.8Hz y valores de desplazamiento a δ7.98 y 8.70 (figura 7). Para la asignación de los protones piridínicos se ha admitido que los protones H3’ y H3’’ están influenciados por el efecto desapantallante de los pares electrónicos no enlazantes de los nitrógenos vecinos, de tal forma que el H3’’ estará más desapantallado al encontrarse más próximo al N1 triazólico que el H3’ al N3 primidínico. Con este premisa un análisis de la correlación entre los H-H COSY (figura 8) han permitido la asignación completa de todos ellos (ver tabla III.5) H4 H5 H3 ' H4' H5' H6 ' N N N N H6'' N H4 H5 N H4'' H5'' N N H3' H3'' N CH3 N N H3'' CH3 N N N etc El espectro NOESY (figura 10) mostró interacción entre el CH3 y H4 y también se observó un efecto NOE débil entre los protones H3’ y H3’’, mostrando que el conformero con los H3’ y H3’’ enfrentados se encuentra presente. Cálculos MM+ y AM1 (Hyperchem) indican que estos hidrógenos se encuentran a una distancia de 2.4Å aproximadamente. Se hizo la asignación de los CH por GHMQC (figura 9) una vez realizada la asignación de los protones. 204 Resultados y discusión Espectro de RMN 1H del ligando 252b (DMSO-d6) Figura 7 Espectro de 1H-1H COSY del ligando 252b Espectro GHSQC del ligando 252b Figura 8 Figura 9 Resultados y discusión 205 Espectro NOESY 500ms del ligando 252b Figura 10 Espectro de RMN 1H del complejo 302 (DMSO-d6) Figura 11 206 Resultados y discusión Espectro de TOCSY del complejo 302 Espectro 1H-1H COSY del complejo 302 Figura 12 Figura 13 Espectro GHSQC del complejo 302 Figura 14 Resultados y discusión 207 Espectro de NOESY del complejo 302 Figura 15 Los espectros de RMN de 1H (figura 11) y de 13C del complejo 302 de Zn, presentan pequeñas diferencias con los del ligando como puede verse en las tablas III.5 y III.6. La asignación de todas las señales se pudo realizar por COSY (figura 13) y espectros TOCSY (figura 12) donde se muestran las señales de cada una de las piridinas. Así mismo se asignaron los CH en el espectro de GHSQC (figura14). El espectro NOESY del complejo presentó efecto NOE entre el CH3 y el H4 pero, a diferencia del ligando, no aparece NOE entre los protones H3’ y H3’’ (figura 15) lo que sugiere una coordinación tipo terpiridina semejante a las descritas por Anslyn <2001JA11296>, por lo que se propone para el complejo la estructura 302. 208 Resultados y discusión CH3 N N H3'' X N H6'' H3 ' N N N Zn X 302 N H6 ' Un análisis comparado de las señales tanto en RMN de 1H como de C del ligando y del complejo (tablas III.5 y III.6) muestra que hay un mayor despantallamiento de los protones del complejo lo que está de acuerdo con esta estructura al participar los nitrógenos en la coordinación quedando los anillos más deficientes de carga. En RMN 13C se observa un mayor desapantallamiento en el C4 (∆ 3ppm) coherente con la participación en el enlace de coordinación del N pirimidinico conjugado con esta posición. Es de destacar la disminución, en RMN 1H, de los valores de las constantes de acoplamiento de los protones H6’, H6’’, H3’ y H3’’ en el complejo, fácilmente explicable por el hecho de que los nitrógenos de los dos piridinas son ahora más electronegativos y es conocido que elementos electrónegativos presentes disminuyen las constantes de acoplamiento entre protones unidos a carbonos próximos a ellos. Todas estas observaciones, apoyan la estructura propuesta para el complejo de Zn. 13 Tabla III.5: valores de δ de RMN 1H del ligando 252b y el complejo 302 252b H5 8.70 d J=9.6Hz H4 7.98 d J=9.60Hz H6’ H5’ H4’ 8.91 dd 7.71 ddd 8.19 ddd J1=5.20Hz J1=5.20Hz J1=7.92Hz J2=1.74Hz J2=7.78Hz J2=7.78Hz J3=1.02Hz J3=1.74Hz 9.05 d 7.87-8.00 8.31-8.42 J=4.00Hz m 2H m 2H -0.14 ----- 302 ∆δ 8.65 d J=9.60Hz +0.05 8.16 d J=9.60Hz -0.18 Resultados y discusión 209 H3’ H6’’ H5’’ H4’’ H3’’ CH3 8.52 dd 8.90 dd 7.64 ddd 8.11 ddd 8.72 dd 2.65 252b J1=7.92Hz J1=4.58Hz J1=4.58Hz J1=7.97Hz J1=7.97Hz s J2=1.02Hz J2=1.77Hz J2=7.74Hz J2=7.74Hz J2=1.00Hz J3=1.00Hz J3=1.77Hz 8.72 d 8.97 d 7.87-8.00 8.31-8.42 8.88 dd 2.72 302 J=7.24Hz J=4.26Hz m 2H m 2H J=7.74Hz s -0.2 -0.07 -----0.16 -0.07 ∆δ Tabla III.6: valores de δ de RMN 13C del ligando 252b y el complejo 302 252b 302 ∆δ 252b 302 ∆δ C5 122.o 122.0 0 C3’ 126.0 127.0 -1 C4 117.0 120.0 -3.0 C6’’ 150.0 150.0 0 C6’ 149.0 150.0 -1 C5’’ 126.5 127.0 -0.5 C5’ 126.0 127.0 -1 C4’’ 138.0 140.0 -1 C4’ 139.0 140.0 -1 C3’’ 124.0 125.0 -1 CH3 10.5 11.0 -0.5 CH3 N N N N N Zn X 302 2+ N N 210 Resultados y discusión Hemos estudiado también este sistema para saber si podría utilizarse en la detección de aniones. La detección de aniones se puede realizar mediante la formación de complejos ternarios anión-metal-ligando. La complejación del metal con estos ligandos provoca la generación de cargas positivas que permiten la interacción con aniones lo que tiene una aplicación interesante como sensores de aniones de interés biológico como el aspartato, glutamato, aminoácidos etc. La formación de estos complejos ternarios puede provocar desplazamientos en la banda de absorción, lo que permite una fácil detección aniónica. Se ha realizado un estudio de la fluorescencia del ligando en presencia de perclorato de Zn y se le han ido añadiendo los aniones nitrato, nitrito, fosfato, sulfato y cloruro. Se ha realizado la fluorescencia del ligando en presencia de Zn y añadiendo nitrato, obteniéndose los siguientes valores (figura 16) LI1+Zn+nitrate 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm +NO3- 550 600 650 Figura 16 Como se puede ver al ir añadiendo cantidades sucesivas de anión la banda de emisión permanece prácticamente inalterada, lo que indica una baja interacción entre el anión y el complejo. Se repitió este mismo estudio con nitritos, obteniéndose los siguientes resultados (figura 17). Resultados y discusión 211 LI1+Zn+nitrite 1 0.9 0.8 0.7 I (a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm 550 600 650 Figura 17 Como podemos ver la banda aumenta su intensidad y se desplaza hacia su posición original conforme va aumentando la concentración de nitrito en la disolución. Los valores de intensidad de fluorescencia y la concentración de analito se relacionan mediante una ecuación (ver parte experimental) que nos proporciona la constante de interacción (gráfica 1). LI1+Zn+nitrite 0.5 0.45 0.4 0.35 I(a.u.) 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 0.0005 0.001 0.0015 0.002 0.0025 0.003 [nitrite] Gráfica 1 Para el caso del nitrito se obtiene K= 1.45 103 lo que supone que este sensor es capaz de medir selectivamente nitrito en una muestra en presencia de nitratos. Los valores obtenidos para el fosfato fueron (figura 18, gráfica2) 212 Resultados y discusión LI1+Zn+fosfato 1 0.9 0.8 0.7 I (u.a.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm 550 600 650 +PO43- Figura 18 LI1+Zn+phosphate 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.00007 0.00012 0.00017 [phosphate] 0.00022 Gráfica 2 Para el caso del fosfato se obtiene K=4.8 104. Es un valor muy elevado producido probablemente por la elevada carga de este anión. Como podemos ver los efectos que producen la adición de los aniones es el mismo, se recupera la fluorescencia y se recupera la posición de la banda. Se realizó una experiencia similar añadiendo sulfato (figura 19 y gráfica 3). Resultados y discusión 213 LI1+Zn+sulfate 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm 550 600 650 +SO42- Figura 19 Li1 + Zn + sulfato 0.6 0.5 0.4 i (u.a.) 0.3 0.2 0.1 0 0.0001 0.0003 0.0005 [sulfate] 0.0007 Gráfica 3 Para el caso del sulfato se obtiene K=2.5 103. Es un valor inferior al del fosfato ya que posee una carga menos. Se realizó una experiencia similar añadiendo cloruro (figura 20 y gráfica 4). 214 Resultados y discusión LI1+Zn+Cl 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 550 600 650 +Cl- nm Figura 20 LI1+Zn+Cl 0.4 0.35 0.3 I(a.u.) 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 0.0005 0.001 0.0015 [Cl] Grafica 4 Para el caso del Cl se obtiene K=3.2 103. Este anión posee una constante mayor que la del sulfato a pesar de que tiene una carga menos. Este efecto se podría explicar en función del tamaño y la forma del cloruro que hace que se pueda acercar mejor y por lo tanto que pueda interaccionar mejor con el Zn2+. También se realizó el mismo tipo de estudios con diferentes aminoácidos (figura 21, 22 y 23). Resultados y discusión 215 LI1+Zn+glutam ic 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm 550 600 650 +glu Figura 21 LI1+Zn+aspartic 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm 550 600 650 LI1+Zn+phenilalanine 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 nm 550 600 650 +asp +fenilalanina Figura 22 Figura 23 Se determinó primero la constante de interacción con el glutámico y el aspártico, que se diferencian solo en un átomo de carbono. Los resultados obtenidos para el glutámico se pueden ver en la gráfica 5 y para el aspártico en la gráfica 6. 216 Resultados y discusión LI1+Zn+glutamic 0.6 0.5 0.4 I(a.u.) 0.3 0.2 0.1 0 0.0002 LI1+Zn+aspartic 0.8 0.7 0.6 I(a.u.) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0003 0.0004 0.0005 0.0006 0.0007 0 0.0002 0.0003 0.0004 0.0005 0.0006 0.0007 [glu] [aspartic] Gráfica 5 Gráfica 6 Como se puede deducir de las gráficas la interacción del aspártico (gráfica 6) es mayor que la del glutámico debido a que la disposición de las cargas es más adecuada para interaccionar con el Zn2+. Concretamente los valores obtenidos de las constantes han sido Kglu=5.5 103, Kasp=104. La diferencia entre ambas supone casi medio orden de magnitud. También se realizó la fluorescencia con un último aminoácido, la fenilalanina (figura 24 y gráfica 7) LI1+Zn+phenilalanine 0.6 0.5 0.4 I(a.u.) 0.3 0.2 0.1 0 0.0002 0.0004 nm 0.0006 0.0008 Gráfica 7 La constante para este caso es K=1,6 103. Sin embargo este no sería un dato fiable ya que el ajuste obtenido no es muy bueno. Además se realizó un estudio de interacción del ligando con fosfato en ausencia de Zn2+ (figura 25) Resultados y discusión 217 LI1+phosphate 1 0.9 0.8 0.7 I(a.u.) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 400 450 500 550 600 650 nm Figura 24 La concentración de fosfato en esta experiencia llegó hasta 3 104 y la banda no se altera. Esta misma concentración de fosfato en presencia de Zn2+ satura la recuperación de la banda, lo que demuestra que el Zn2+ es imprescindible en la detección de aniones. También hemos analizado por espectrometría de masas (ESI) el desplazamiento de aniones. Así, en el espectro de masas ESI del [L64Zn35ClO4]+ aparece picos a 502 junto al resto de picos isotópicos. Cuando se añade nitrato, la disolución etanólica presenta un espectro ESI donde el nitrato ha desplazado al perclorato apareciendo el pico molecular a 465, 466, 467, etc. como corresponde al ión molecular de [L64ZnNO3]+ y los picos isotópicos correspondientes. Resulta especialmente relevante que cuando este ión [L64ZnNO3]+ a 465 se lleva a otro masas (en tanden), presenta una única fragmentación, la pérdida de nitrógeno dando un fragmento a m/e 437. Este comportamiento es idéntico al del ligando libre y representa la fragmentación más importante dando el pico base. CH3 N N -N2 N N N N N m/e 311(100) CH3 N N N N N m/e 339 218 Resultados y discusión El hecho de que suceda así en el complejo indica que son más estables los enlaces no covalentes ligando-metal-anión que el anillo de triazol frente a la ionización en ESI. CH3 N N -N2 N N N N Zn NO3 N CH3 N N N Zn NO3 N N Este complejo ternario formado con nitrato por reacción con exceso de cloruro sufre el desplazamiento del nitrato y en ESI en lugar de aparecer la serie de picos que comienza a m/e 465 para [LZnNO3]+ aparece la serie 438,439,… para [LZnCl]+. Se están llevando a cabo intentos para estudiar por masas (ESI) la complejación con PO33- y SO42- mediante el uso de detección de iones negativos pero todavía no se dispone de los resultados. El estudio del espectro de RMN 1H de la solución que contiene el Zn2+, el ligando 252b y un exceso del fosfato demuestra claramente que el complejo se preserva y que no hay demetalación. Así pues hemos demostrado que el compuesto 252b, también es un sensor fluorométrico de aniones que actúa sin necesidad de usar reacciones competitivas, (tintes), como hacen en los trabajos de Anslyn y colaboradores <2001JA11296> y que es reversible al cambio de anión ya que se produce una recuperación de la fluorescencia con distintas cantidades de anión dependiendo del que se utilice. Resultados y discusión 219 III.3.2- PRIMEROS ENSAYOS SOBRE LA CAPACIDAD QUELANTE DE LA 3-(6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-3-IL-2PIRIDIL)-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 270. INICIO DE UNA BUSQUEDA DE HELICATOS BASADOS EN TRIAZOLOPIRIDINAS Los ligandos bidentados y tridentados con estructuras análogas a la piridina han sido objeto de numerosísimos estudios debido a la capacidad de formación de complejos con metales de transición, que en ocasiones pueden modelizar importantes ligandos nitrógenados naturales como las porfirinas y las purinas. Entre los más estudiados podemos citar las 2,2’-bipiridinas y las 2,2’:6’, 2’’-terpiridinas. R N 206 N R R N N 207 N R En general las oligopiridinas, de las cuales, las 2,2’-bipiridinas 206 y 2,2’:6’2’’-terpiridinas 207 son las cabezas de serie pueden ser consideradas como ligandos helícatos según Constable <92T10013>. En particular, la 2,2’:6’,2’’-terpiridina 207 presenta mucho interés debido a que forma complejos muy estables con metales de transición <66IC622, 69IC1622, 54JA3082, 98CCR331, 97TL1107, 96AG(E)1154>. La terpiridina, existe en estado sólido como una conformación planar trans-trans pero la mayoría de sus complejos presentan el ligando planar con conformación cis-cis. N N N N N M N 220 Resultados y discusión Aunque los complejos de la terpiridina suelen actuar como ligando tridentado, en ocasiones actúa como bidentado (existen complejos de rutenio que así lo demuestran) <92T10013>. N N M N Constable y colaboradores han mostrado que las 2,2’:6’,2’’terpiridinas forman complejos de Cu(I) con estructura de doble-helicatos <93IC4450, 94CC1991, 97CC489> y más recientemente <98CC2654> también han encontrado que algunas 2,2’;6’,2’’-terpiridinas quirales forman complejos con Ag(I), mononucleares o tetranucleares dependiendo del disolvente, destacando que los complejos tetranucleares de Ag(I) tienen estructura de doble-hélice. Uno de los ligandos descritos en esta tesis, presenta una serie de características estructurales semejantes a la 2,2’:6’,2’’-terpiridina, concretamente la 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 270 que abreviadamente llamaremos [TPPyTP] donde dos anillos de piridina han sido sustituidos por dos de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina. 2' 2 N 6' N 2'' N N N N N 270 N N N Este compuesto, tal como hemos descrito, se preparó con altos rendimientos a partir de la 3-(2-piridil)triazolopiridina 1c. 1) n-BuLi/tolueno -40ºC (4h) 2) PyCOOEt N 1c N N 3) TsNHNH2 4) NaOH/H2O N N N N 270 N N N N Resultados y discusión 221 Recordemos (ver pagina 39) que el N2 es el más básico de los tres nitrógenos de la triazolopiridina, es el que se protona y el que forma sales cuaternarias con haluros de alquilo, así mismo es el que coordina con Cu(II) formando complejos como hemos comentado anteriormente. R N N R N N Cu R N N R=H R=CH3 R' N N N Una propiedad que hace más interesante a nuestro ligando [TPPyTP] es que es fluorescente, ya que presenta una λemi=414nm cuando se irradia a λexc=350nm. Sin embargo la terpiridina no es fluorescente. Esta propiedad podría ser de gran utilidad para poder obtener sensores fluorescentes de cationes y/o aniones basados en el ligando TPPyTP. Para iniciar estos estudios, procedimos a estudiar en primer lugar, la protonación del ligando y posteriormente los estudios preliminares en la química de coordinación. Protonación del ligando [TPPyTP] A una solución del ligando TPPyTP en CHCl3 se le añadio ácido bromhídrico en ácido acético precipitando un sólido de intenso color amarillo que se lavo con éter y se deseco a vacio. Mientras que el ligando [TPPyTP] 270 presenta un punto de fusión elevado 279-281ºC (EtOH/H2O), el sólido formado presentó un punto de fusión mucho más bajo 114-116ºC. En el espectro de IR cabe destacar la presencia de una banda ancha centrada a 3500cm-1 asignable a una vibración NHst asi como pequeñas variaciones en la posición de las bandas de la zona dactilar, en relación al ligando. El espectro de RMN 1H en DMSO-d6 mostró sorprendentemente una total analogía con el del ligando, desplazándose únicamente la señal del agua presente en el DMSO. En la tabla III.7 se muestran los desplazamientos para ambos compuestos. 222 Resultados y discusión Tabla III.7: valores de δ de RMN 1H del ligando 270 y el compuesto H7, H7’ 9.21 d J=6.9 H4, H4’ 8.56 dd J=9 H3’’, H5’’ 8.18 d J=6.9 H4’’ 8.09 dd J1=9 J2=6.6 8.09 dd J1=9 J2=6.3 H5, H5’ 7.65ddd J1=9 J2=6.6 7.66 ddd J1=8.7 J2=6.6 -0.01 H6, H6’ 7.33 ddd J1=J2=6.9 [TPPyTP] [TPPyTP]+ H 9.23 d J=6.9 8.56 d J=8.7 8.18 d J=6.9 7.34 ddd J1=J2=6.6 ∆δ J en Hz -0.02 0 0 0 protonado 303 en DMSO-d6 -0.01 El espectro no varió ni siquiera al añadir ácido trifluoroacético al tubo de RMN. Estos datos de RMN 1H en DMSO nos indican que la especie protonada es simétrica como la del ligando, con un eje C2 de simetría. Por lo que se le asigna la estructura 303, descartado la posibilidad de protonación en un anillo triazolopiridínico 304. 4'' 5 6 7 N 4 3'' 5'' 4' N N 5' 6' 7' N H N N N N 304 N N N N N H 303 N El nulo efecto de la carga (+) sobre los anillos de piridina y triazolopiridinas en RMN 1H podría interpretarse asumiendo una protonación en el N piridinico con la participación por puentes de hidrógeno de los dos N triazolopiridínicos. Resultados y discusión 223 De esta forma la carga positiva se redistribuiría por los tres anillos sin que se observe un incremento de los valores de desplazamiento de los protones. Un modelo (MM2) nos muestra que, asumiendo esta protonación en el N piridinico, dejaría unas distancias N triazolopiridinico-H de 2.43 y 2.34Å, un poco mayor de las usuales para puentes de hidrógeno 1.79 Å, pudiendo actuar a modo de una “esponja protónica”, (termino acuñado por Alder <68CC723> para explicar la alta basicidad del 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno 305. N N H N H N 305 Aunque menos espectaculares, se han descrito otras esponjas protónicas como la quino[7,8-h]quinolina mucho más básica que la quinolina . N N N También Newkome ha propuesto la cetona 306 como un candidato ideal para esponja protónica <78H1555>. 224 Resultados y discusión O N N N O H+ O N N H N O O 306 O Con el fin de aclarar si el TPPTP puede actuar como una esponja protónica se realizarán en breve estudios potenciométricos destinados a determinar si solo se monoprotona el ligando y las constantes de protonación. Estudios de coordinación de TPPyTP Para iniciar los estudios de complejación del ligando [TPPyTP] procedimos en una primera fase, a estudiar la variación de los espectros de UV del ligando tras la adición de cantidades estequiométricas de diversas soluciones de metales de transición Así, en el rango de las 300 a 400nm se observan cambios dependiendo de los metales adicionados como puede verse en la figura 25. 2,0 1,5 L L-Ag Absorbancia 1,0 L-Fe L-Cu L-Ni 0,5 L-Zn L-Co 0,0 300 400 λ nm Figura 25 Resultados y discusión 225 Mientras que los compuestos resultantes de la coordinación con Ag(I), Fe(III), Zn(II) y Cu(II) presentan espectros semejantes al del ligando aunque varía la posición de alguna de las bandas, la coordinación con Co(II) y Ni(II) da lugar a compuestos que en los espectros de absorción UV presenta diferencias notables. También se considero interesante preparar los complejos de Ag(I) y de Zn(II) ya que al ser metales diamagnéticos podían estudiarse por RMN. El complejo de plata (I) se preparó disolviendo el ligando TPPyTP en cloroformo desgasificado y añadiendo una disolución de triflato de plata (I) en solución clorofórmica desgasificada, precipitando un sólido amarillo que no pudo recristalizarse. El sólido no funde a temperatura inferior a los 300ºC El espectro de masas (FAB) mostró el ión molecular a 419.9847 correspondiente a C17H11N7107Ag (masa calculada 420.01259) y el ión M+2 a 422.0101 para C17H11N7109Ag (masa calculada 422.0122), que confirma plenamente la formación del complejo [Ag+] con una estequiometría 1:1. En el espectro FAB no conviene analizar fragmentaciones ya que estas pueden deberse a impurezas presentes. En nuestro espectro aparece el pico a 314 (L+H)+ (ligando protonado) con una intensidad (2%) y L-56 característico de la perdida de dos moléculas de N2 desde el ligando M+ a 313. En el espectro de IR podemos observar, como diferencia más notable frente al espectro del ligando solo, la presencia de una banda intensa a 1256cm-1 atribuible a la vibración νa del SO2 del grupo triflato, banda que se observa como más importante en el triflato de plata(I) . El estudio por RMN 1H en CD3CN del ligando 270 y del complejo 307, revelo muy pocas variaciones, como puede verse en la tabla III.8, los datos indican que el complejo es también una molécula simétrica. 226 Resultados y discusión Tabla III.8: valores de δ de RMN 1H del ligando 270 y el complejo con Ag+ 307 en CD3CN H7, H4, H3’’, H4’’ H5, H6, H6’ H7’ H4’ H5’’ H5’ 8.89 8.63 8.22 d 8.01 dd 7.53 7.20 ddd TPPyTP ddd ddd J=8.1 J1=8.67 ddd J1=J2=6.9 J1=7.14 J1=9.03 J2=7.35 J1=9.03 J2=6.6 TPPyTP AgX ∆δ X=CF3SO3J en Hz Los protones H7, H7’, H4, H4’, H3’’, H5’’ sufren un pequeño desapantallamiento, sin embargo los protones H4’’, H5, H5’, H6, H6’ sufren un pequeñísimo apantallamiento. Otra diferencia sgnificativa en el espectro de RMN 1H es la reducción de los valores de las constantes de acoplamientos en el complejo 307. Estos datos nos hacen proponer para el complejo la estructura 307, con una coordinación semejante a la de la terpiridina <98CC2659>. 8.91 d J=6.9 -0.24 8.53 d J=9 +0.1 8.15 d J=6.9 +0.07 8.05 dd J1=9 J2=6.6 -0.04 7.57 dd J1=9 J2=6.3 -0.04 7.24 ddd J1=J2=6.9 -0.04 N N N N Ag 307 N N N Una modelización molecular MM2 nos muestra la estructura. Resultados y discusión 227 La simetría del complejo se observa en el modelo con distancias (calculadas) de 2.065Å para el enlace de correlación Npir-Ag 2.025Å y 2.027Å para los enlaces Ntriazol-Ag. Esta propuesta estructural habría que validarla con la resolución de una estructura cristalina, que hasta ahora no ha sido posible. RMN 1H de TPPyTP en CD3CN ppm (f1) 8.50 8.00 7.50 RMN 1H de [TPPyTP]AgX en CD3CN 8.50 8.00 7.50 228 Resultados y discusión De forma análoga hemos estudiado el complejo de Zn formado por adición de una disolución de ZnCl2 en éter a una disolución desgasificada del ligando en cloroformo, precipitándose un sólido que presumiblemente es el complejo ya que no funde por debajo de una temperatura de 300ºC. El espectro de RMN 1H muestra una gran similitud al del ligando en DMSO-d6, por lo que no ha sido posible obtener mucha información, deduciendo que el Zn coordina de manera similar a la de la plata. Con estos primeros ensayos tan solo se pretende mostrar las amplias posibilidades de este ligando, que siendo fluorescente podría usarse como un sensor fluorescente de cationes en especial los que no conducen a desactivación de la fluorescencia. Esto será objeto de futuras investigaciones. Resultados y discusión 229 III.3.3- FORMACIÓN DE UN COMPLEJO POLINUCLEAR DE Cu(II) CON LA 2-PIRIDIL-6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-3IL-2-PIRIDILMETANONA 261. APLICACIÓN EN EL CAMPO DE LOS MATERIALES MAGNETICOS Uno de los compuestos más interesantes que se han preparado en esta tesis es la 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilmetanona 261 (ver pagina 156) sintetizado a partir del 7-litio derivado de la 3-(2-piridil)triazolpiridina 8c con picolinato de etilo. N N N Li 8c N N N PyCOOEt N N N N N N O N 9c N N N N N N N O N 261 N O N Un análisis de este compuesto muestra dos aspectos estructurales interesantes desde el punto de vista de la química de la coordinación. Por una parte, mantiene una analogía estructural con la 3-(2piridil)triazolopiridina 1c sustrato que actúa como ligando bidentado y que forma complejos con Cu y Co como se ha descrito <94JCS(D)2651, 2003IC4782>, comportándose de forma similar a la bipiridina. 230 Resultados y discusión N N N N O N 261 N H 1C M= Cu, Co. Ni M N N N N O N 73 Por otra parte, presenta un sistema de 2,2’-dipiridilcetona 73 sistema que ha sido muy estudiado por Perlepes y colaboradores obteniendo complejos polinucleares (también denominados “Clusters”) de manganeso, cobalto, niquel y cobre <2002MI-18, 99AG(E)983, 2001AG(E)884, 2001AG(E)3211> y que poseen importantes propiedades en el campo del magnetismo, llegando a ser denominados en algunos casos “single-molecule magnets” (SMMs) <2004AG(E)2266>. El estudio de estos compuestos está abriendo nuevas vías de acceso a materiales nanomagnéticos, que podrían utilizarse en los denominados computadores cuánticos <2004AG(E)2266, 2001NAT 789>. El grupo carbonilo de la 2,2’-dipiridilcetona 73 reacciona con agua o alcoholes muy fácilmente dando hidratos o hemiacetales que incorporan nuevos átomos dadores a la posible coordinación con metales. HOR N O R= H, Et, Me N N HO OR N Mucho más interesante (para la química de los cluster) son la forma de coordinación de estos hidratos o hemiacetales cuando están desprotonados, ya que los monoaniones o los dianiones formados, interaccionan fuertemente con metales generando especie polinucleares donde los metales (Mn, Co, Fe, Cu) coordinan con átomos de oxigeno y nitrógeno. Resultados y discusión 231 N O OR N N O O N Así, los monoaniones exhiben distintos tipos de coordinación OR N O M 308 OR N M O 310 N M O M 312 N M OR N M M O 311 N N N O M 309 OR N M M OR N Cuando los ligandos actuan como tridentados 308 y 309 los complejos formados son mononucleares, mientras que cuando forman puentes con dos metales (M2) 310, 311 y 312 los complejos son dinucleares, tetranucleares o poliméricos dependiendo de los coligandos presentes. Son muchos y variados los complejos obtenidos por Perlepes y otros grupos de investigación con estructuras de formulas generales: Mex(AcO)y(Py(COR)O)z(ClO4)w donde los metales estudiados son Cu, Co, Ni y Mg y x es generalmente de 4 a 8, siendo y=2,3,4, z siempre es 4 y w depende del número de coligandos (acetatos, azidas, etc) presentes w=0,1,2 ya que se necesitan para neutralizar la carga. En algunos casos, se incorpora el agua a la coordinación en lugar de un acetato. Según Perlepes, el anion acetato tiene un doble papel, por una parte desprotonar el hidrato de la 2-piridilcetona y por otra actuar de coligando (en otros complejos el acetato es sustituido por el ión azida). 232 Resultados y discusión Las estructuras dilucidadas de algunos complejos muestran una subestructura central de cubo (llamada cubano) donde los vértices están ocupados por átomos de Cu o Co y átomos de oxígeno, estando los metales coordinados a los nitrógenos de los ligandos por fuera de la estructura cúbica. Todos estos compuestos presentan interesantes propiedades magnéticas. O Cu N En todos los casos se estudian las distancias metal-metal y las metal-oxigeno metal ya que son importantes para las propiedades magnéticas. A la vista de estos antecedentes se consideró que el compuesto 261 podía ser un ligando (al que en adelante llamaremos TPPyCOPy) interesante con una gran potencialidad como material magnético. Se ha iniciado su estudio con la síntesis de un complejo de Cu(II), para ello se disolvió nitrato de cubre (II) en agua-etanol y se adicionó una disolución estequiometria de la TPPyCOPy en etanol obteniéndose una disolución verde que se dejó en reposo varias semanas depositándose unos cristales verde esmeralda. Estos cristales fueron recristalizados en metanol obteniéndose un mono-cristal, que ha permitido su determinación estructural por difracción de Rayos X mostrando una fórmula C72H72Cu4N24O28 con un peso molecular de 1975.70. Los cristales son tetragonales, pudiendo resolverse con un RI=0.044. La estructura es un compuesto tetranuclear de cobre y cuatro moléculas del ligando en forma de hemiacetal metílico 313 tal y como muestra la figura 26. Cabe destacar la subestructura de un cubano donde hay cuatro átomos de cobre en los vértices de un cubo, dos en cada cara en posición diagonal, ocupando el resto de los vértices átomos de oxígeno. El cubano presenta distancias Cu-Cu de 3.238Å, Cu-N2 2.250Å, Cu-N1’ 2.024Å, Cu-N1’’ 1.992Å y las distancias Cu-O1 1.952Å y 2.578Å respectivamente 314. Resultados y discusión 233 N N N N O N OCH3 313 Cu 314 Figura 26 Es una molécula con un alto grado de simetría, cada átomo de cobre esta coordinado con tres átomos de nitrógeno y tres de oxígeno, generando una coordinación hexavalente formando un octaedro distorsionado típico del Cu(II). El entorno de cada átomo de cobre son dos nitrógenos de la subestructura de 3-(2-piridil)triazolopiridina (N2 y N’) y un oxigeno hemiacetálico de una molécula del ligando, el tercer nitrógeno y un segundo oxígeno correspondientes a la piridina y al hemiacetal de otra molécula de ligando y el tercer oxigeno corresponde a una tercera molécula de ligando tal como puede verse en el dibujo en el plano de una parte del complejo 315. N N N N RO O N N N 315 N N N Cu O O OR N OR N N N N 234 Resultados y discusión La estructura cristalina se presente en la figura 27. Figura 27 Estructuralmente, la celda unidad es tetragonal y esta formada por 6 moléculas del complejo, como muestra la figura del empaquetamiento vista desde el eje c, donde se observan las unidades de cubano (en rojo figura 28). Figura 28 Resultados y discusión 235 Mientras que una visión sobre el eje b, nos indica que hay grupos nitratos (necesarios para neutralizar las cargas) y moléculas de agua que se sitúan entre las moléculas del complejo de forma absolutamente ordenada (figura 29). Figura 29 La estructura de complejo polinuclear (cluster) con interacciones Cu-O-Cu hace pensar que tendrá propiedades magnéticas. El estudio de las mismas se está llevando a cabo por el grupo dirigido por el profesor J. A. Real del Departamento de Química Inorgánica de la Universidad de Valencia. Resumiendo, hemos aislado y caracterizado un complejo polínuclear de Cu [Cu4(TPPyCOPy)4(NO3)4XH2O] con estructura de cubano, con gran interés para ser estudiado como material magnético y en el que se pone de manifiesto el carácter polidentado del ligando que ha coordinado simultáneamente, aunque con distintos átomos de Cu, por todos los sitios de coordinación previsible, es decir las subestructuras de 3(2-piridil)triazolopiridina y 2,2’-dipiridilcetona, siendo el primer ejemplo conocido que presenta esta forma de coordinación. Parte experimental 237 IV.1- MATERIALES Y MÉTODOS Los puntos de fusión se han determinado con un aparato Kofler de la casa Reichert, y no están corregidos. Los espectros de RMN 1H se han realizado con un espectrómetro Bruker-300 MHz, los valores de desplazamientos químicos están dados en ppm usando los disolventes deuterados como referencia interna. Las constantes de acoplamiento se dan en Hz, indicando en cada caso el disolvente utilizado. La asignación de los protones se ha realizado por experiencias H-H COSY. Los espectros de RMN 13C fueron registrados en un espectrómetro Bruker Ac-300 (75,4MHz). La multiplicidad de las señales se ha determinado por experiencias DEPT. Los espectros de U.V se han registrado con un espectrómetro SHIMAZU modelo UV-2101. Los espectros de Fluorescencia se han registrado en un Fluorímetro : P.T.I. (Photon Technology Internacional). Los espectros de infrarrojo se han registrado en espectrofotómetro Perkin-Elmer modelo 843, en pastilla de KBr o en disolución. Los espectros de masas se han realizado con un espectrómetro V.G. Autospec, TRIO 1000 (Fisons). La purificación se ha realizado por cromatografía en columna utilizando gel de sílice Merck 60 (0,063-0,200mm), Alúmina neutra (IV), por columna de Flash 40 o por cromatotrón modelo 7924T (cromatografía acelerada centrífuga radial) con placas de sílica gel Merck 60 F254-366 Para la cromatografía en capa fina se han usado cromatofolios PL. de gel de sílice Merck 60 F244. Los disolventes y reactivos fueron purificados de acuerdo con “Purificación of Laboratory Chemical”. (2a Edición) de Perrin, D. D. Armarego, W.L.F.y Perrin,R., así como con el “Textbook of Practical Organic Chemistry” ( 5a Edición ) de Vogel´s. Los rendimientos de todos los productos obtenidos se han calculado en función del producto de partida recuperado. En las reacciones de litiación el material de vidrio que se ha utilizado ha sido secado durante una noche en la estufa e enfriado bajo atmósfera de nitrógeno. El tolueno y el THF se secaron de la siguiente manera: -Para el tolueno se realizó un secado preliminar con CaCl2 seguido de un reflujo con Na y finalmente se destiló. 238 Parte experimental -Para el THF se realizó un secado preliminar con Na2SO4 seguido de un reflujo con Na y benzofenona y finalmente se destiló cuando la solución esta de color azul Parte experimental 239 IV.2- SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMI] [ ] DINA METODO A: a) SÍNTESIS DE 1,1-DIMETOXI-4-DIMETILAMINOBUT-3-EN-2ONA 43 Una mezcla de dimetilformamidadietilacetal 41 (14.7g, 0.1moles) y metilglioxal dimetilacetal 42 (14.6g, 0.12moles) en 100ml de 2butanol, se calentó a reflujo durante 20 horas. Finalizada la reacción, se evaporó el disolvente dando lugar a un aceite de color rojo-oscuro (22.9g), que se purificó por destilación a vació obteniéndose 12.07g de 1,1-dimetoxi-4-dimetilaminobut-3-en-2-ona 43. Rto: 69% P.e: 125ºC/1mmHg Lit: 110-115ºC/0,05mmHg <78 JHC 1041> > RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 7.66 (d, J=12.6Hz, 1H), 5.27 (d, J=12.6Hz, 1H), 4.51 (s, 1H, CH(OMe)2), 3.33 (s, 6H, 2(OMe)), 3.05 (s, 3H, NMe), 2.80 (s, 3H, NMe). O N 43 OMe OMe RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 190.73 (CO), 154.09 (CH), 104.03 (CH), 90.70 (CH), 53.77 (CH3), 44.77 (CH3), 36.94 (CH3). b) SÍNTESIS DE DIMETILACETAL 44 4-PIRIMIDINA CARBOXALDEHIDO Una mezcla de acetato de formamidina (6.24g, 0.06moles) y 1,1dimetoxi-4-dimetilaminobut-3-en-2-ona 43 (6.24g, 0.04moles), se calentó a reflujo durante 4 horas. A la solución enfriada se añadió agua (20mL) con agitación y se extrajo con cloroformo, el extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando lugar a un aceite (11.1g), 240 Parte experimental que se purificó por destilación a vació obteniéndose la 4-pirimidina carboxaldehido dimetilacetal 44 de color rojo-oscuro (4.36g). Rto: 71% P.e: 45-50ºC/0,8mmHg lit: 45-50ºC/0,2mmHg <78JHC1041> > RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3) 9.17 (d, J2=1.2Hz, 1H), 8.72 (d, J1=5.28Hz, 1H), 7.50 (dd, J1=5.28Hz, J2=1,2Hz, 1H), 5.25 (s, 1H, OCHO), 3.34 (s, 6H, 2(OMe)). OMe OMe N N 44 RMN 13C (75,4MHz) δ(CDCl3): 164,37(CH), 157,74(CH), 156.93(CH), 117.97(CH), 101.63(O-CH-O), 52.88(2(OMe)). c) SÍNTESIS DE LA CARBOXALDEHIDO 45 HIDRAZONA DE 4-PIRIMIDINA Una solución de 4-pirimidina carboxaldehido dimetilacetal 44 (3.08g, 0.02moles) y de ácido sulfúrico concentrado (0.3mL) en agua (30mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, la solución fue progresivamente ennegreciendo. A la solución enfriada se añadió poco a poco una solución de hidrazina hidratada (10mL) en agua (10mL) y se dejó a temperatura ambiente durante toda la noche, la hidrazona se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL), se secó (Na2SO4), se concentró y se obtuvo un sólido amarillo (2.1g). Rto: 83% P.f: 117-118ºC (Hexano/AcOEt) <78JHC1042> > Lit: 117-118ºC (n-heptano/benceno) Parte experimental 241 N N N 45 NH2 RMN 1H (250MHz) δ(CDCl3): 9.12 (d, J=1.1Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.71 (dd, J1=1.1Hz, J2=5.1Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.20 (sa, 2H, NH2). En algunos casos, se observaron los dos isómeros syn y anti. Isómero mayoritario (descrito arriba). Isómero minoritario 9.23 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.99 (d, J=6.46Hz, 1H), 8.10 (dd, J1=6.46Hz, J2=1.8Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.20 (sa, 2H, NH2). d) SÍNTESIS DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA 5 A una disolución de la hidrazona de 4-pirimidilcarboxaldehido 45 (1.6g, 0.013mmoles) en diclorometano (50mL), se añadió dióxido de manganeso (4g, 30% exceso) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución enfriada se filtró y se concentró dando el crudo de la reacción que se purificó por cristalización obteniéndose [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 (1g). Rto : 64% P.f : 132-133ºC ( AcOEt/Hexano ) Lit.:130-131ºC (benceno/eter de petroleo ) <78JHC1042,82BSCB153> > N 5 N N N RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 9.54 (sa, 1H), 8.04 (d, J=0.75Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J=6.3Hz, J=1.68Hz, 1H). RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 139.48 (CH), 138.94 (CH), 134.13 (C), 126.03 (CH), 112.70 (CH). 242 Parte experimental METODO B: a) OBTENCIÓN DE 4-PIRIMIDINILCARBALDEHIDO 214 Una suspensión de SeO2 (14.5g, 0.13moles), en dioxano (120mL) se calentó a 50ºC, posteriormente se añadió con agitación magnética, una disolución de 4-metilpirimidina 213 (10g, 0.106moles) en dióxano (30mL). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se trató con diclorometano (3 x 100mL). El extracto de diclorometano se concentró, obteniéndose un aceite denso de color rojizo que se purificó por percolación en sílice obteniéndose (7.76g) de 4-pirimidinilcarbaldehido 214. Rto: 68% P.e: 42-44ºC/0.7mmHg <65 JOC 2398> > CHO N N 214 RMN 1H (250MHz) δ(CDCl3): 10.07 (d, J=1Hz 1H), 9.49 (s, 1H), 9.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86 (dd, J1=1.4Hz, J2=4.8Hz, 1H). RMN 13C δ(CDCl3): 192.20 (CHO), 159.25 (CH), 158.75 (CH), 157.00 (C), 116.50 (CH). I.R KBr νmáx ( cm-1 ): 1780 (CO) b) OBTENCIÓN DE LA HIDRAZONA DEL 4-PIRIMIDINILCARBALDEHIDO 45. A una disolución de 4-pirimidinilcarbaldehido 214 (4g, 0.033moles) en agua (35mL) y ácido sulfúrico (1mL) se añadió lentamente hidrato de hidracina (5mL, 0.15moles, 98%) y se dejo en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente, se neutralizó la solución con NaHCO3 hasta pH=7. Se extrajo con éter etílico (3 x 100 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró obteniéndose un sólido de color naranja (2.4g, 60%) que se identificó como la hidrazona del 4-pirimidinilcarbaldehido 45. Los datos físicos están descritos arriba en el método A. c) OBTENCIÓN DEL [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA 5 Igual que en el método A. Parte experimental 243 IV.3- OBTENCIÓN DE ACETOXIMETILPIRIMIDINA 53. Una solución de [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 (0.15g, 1.25mmoles) en ácido acético glacial (7mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. Posteriormente se evaporó el ácido acético y el crudo resultante se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 25mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente obteniéndose la 4-acetoximetilpirimidina 53 como un aceite (0.18g) prácticamente puro <82 BSCB 153>. > Rto: 94% Masas de alta resolución: Masa calculada para C7H8N2O2 : 152.0585 Masa encontrada : 152.0341 EM (I.E) m/z (%): 152 (23), 137 (15), 110 (100), 109 (72), 94 (10), 93 (19), 81 (29), 80 (47), 66 (17). O O N N 53 CH3 RMN 1H (250MHz) δ(CDCl3): 9.18 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.1Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). RMN 13C (62.9 MHz) δ(CDCl3) 171.81 (C), 166.24 (C), 160.09 (CH), 159.09 (CH), 119.70 (CH), 66.70 (CH2), 22.26 (CH3) 244 Parte experimental IV.4- OBTENCÍON DINA 54. METODO A: DE 4-HIDROXIMETILPIRIMI- Una solución de triazolopirimidina 5 (0.25g, 2mmoles) en ácido sulfúrico (2.5M, 10mL), se calentó a reflujo durante 1 hora, la solución enfriada se neutralizó con una solución acuosa de NaOH, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró obteniéndose una mezcla compleja que se intentó purificar por cromatografía aunque el alcohol 54 no se pudo obtener puro <74AJC2251>. OH N 54 N RMN 1H (250MHz): 9.10 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (sa, OH). RMN 13C (62.9 MHz) δ(CDCl3): 168.79 (C), 157.93 (CH), 156.91 (CH), 117.79 (CH), 63.60 (CH2). METODO B: HIDROLÍSIS DE LA 4-ACETOXIMETILPIRIMIDINA 53. A una suspensión de 4-acetoximetilpirimidina 53 (0.116g, 0.7mmoles) en agua (1mL) se añadió hidróxido sódico (0.11g) disuelto en agua (2mL). La solución se agitó a temperatura ambiente 30min. Posteriormente, se extrajo con éter, se secó la fase etérea, se concentro y se obtuvo un aceite puro que se identificó como la 4-hidroximetilpirimidina 54 (0.03g, Rto: 42%). Parte experimental 245 V.5- OBTENCIÓN DE 1,2-DI(4-PIRIMIDINIL)-1-ETEN1-OL 223. A triazolopirimidina 5 (0.1g, 0.83mmoles), se añadió ácido sulfúrico concentrado (2mL), con agitación 2-3min, y se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró dando un sólido rojo, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con AcOEt/Hexano dando lugar a un sólido amarillo que se identificó como 1,2-di(4-pirimidinil)-1-eten-1-ol 223. Rto: 53% P.f: 221-223ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C10H8N4O: 200.0698 Masa encontrada : 200.0700 EM (I.E) m/z (%): 200 (M+, 63), 172 (M+-CO, 26), 171 (17), 121 (M+-[C4H3N2], 100), 93 (35), 79 ([C4H3N2]+, 10), 66 (13), 52 (10) N N N N OH 223 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 14.5 (sa, 1H, OH), 9.18 (d, J=1.5Hz, 1H, H2’), 8.95 (d, J=1.5Hz, 1H, H2’’), 8.83 (d, J=5.4Hz, 1H, H6’), 8.55 (d, J=5.6Hz, 1H, H6’’), 7.85 (dd, J1=5.4Hz, J2=1,5Hz, 1H, H5’), 7.09 (dd, J1=5.6Hz, J2=1.5Hz, 1H, H5’’), 6,87 (s, 1H, H2). RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 164.16 (C4’ o C4’’), 163.27 (C4’’ o C4’), 159.67 (C1), 159.06 (CH, C2’ o C2’’), 158.69 (CH, C2’’ o C2’), 157.25 (CH, C6’’), 155.43 (CH, C6’), 119.22 (CH, C5’’), 117.54 (CH, C5’), 97.00 (CH, C2). IR KBr νmáx (cm-1): 3450 (ancho, OH), 1639, 1599, 1579, 1468, 1393, 1278, 863. UV λmáx (nm) (log ε) (EtOH): 340 (4.17), 397 (3.6), 423 (3.4) 246 Parte experimental IV.6- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA 5 CON DIÓXIDO DE SELENIO A una suspensión de dióxido de selenio (0.5g, 4.5mmoles) en dioxano (10mL) a 50ºC se añadió lentamente una disolución de triazolopirimidina 5 (0.215g, 1.8mmoles) en dioxano (5mL). Se calentó a reflujo durante 4 horas controlando la reacción por ccf. Finalizada la reacción se filtró sobre celite. El filtrado obtenido se concentró dando lugar a un sólido (0.2g), que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con AcOEt/Hexano, en primer lugar se aisló el 4pirimidilcarboxaldehido 214 y aumentando la polaridad se obtuvo el ácido 4-pirimidilcarboxilico 216. A continuación los productos aislados se describen por orden de elución. * 4-pirimidilcarboxaldehido 214, <64CB3407> > Rto: 77% COH N N 214 RMN 1H δ(CDCl3): 10.07 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86 (dd, J1=1.4Hz, J2=4.8Hz, 1H) RMN 13C δ(CDCl3): 192.20 (CH), 159.25 (CH), 158.75 (CH), 157.00 (C), 116.50 (CH). * ácido 4-pirimidilcarboxilico 216, <53JCS3129> > Rto: 18% COOH N N 216 P.f: 236-237ºC RMN 1H δ(DMSO-d6): 9.37 (s, 1H), 9.07 (d, J=5Hz, 1H), 8.0 (dd, J1=1.3Hz, J2=5Hz, 1H) RMN 13C δ(DMSO-d6): 164.95 (C), 159.01 (CH), 158.31 (CH), 155.39 (C), 120.40 (CH). Parte experimental 247 IV.7- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA 5 CON ÁCIDO NITRICO FUMANTE. En el primer experimento, a la triazolopirimidina 5 (0.033g, 0.28mmoles) se añadió 1ml de ácido nítrico fumante agitando 1-2min, se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó el disolvente, obteniéndose un sólido amarillo, que se identificó como 4-pirimidinilmetilnitrato 229. Con procedimiento similar se obtuvo una mezcla de 4-pirimidinilmetilnitrato 229 y 4-pirimidinilcarboxaldehido 214. (PRECAUCIÓN: en alguna de estas experiencias se produce una explosión en la adición del ácido nítrico fumante). En otros experimentos, en frío (baño de hielo), se añadió ácido nítrico fumante (1mL) a la triazolopirimidina 5 (0.033g, 0.28mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno y con agitación durante 15m, posteriormente se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró dando una mezcla en la que, por análisis de RMN, hemos identificado la presencia del nitrato 229, el aldehído 214, la triazolopirimidina hidratada 48 y un compuesto nuevo. El crudo de la reacción se purificó por cromatografía de Flash 40, aislándose dos compuestos, la triazolopirimidina hidratada 48 y el compuesto nuevo, un aceite que por estudios analíticos y espectroscópicos hemos identificado como un furoxano 234. * 4-pirimidinilmetil nitrato 229 ONO2 N N 229 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 9.16 (s, 1H, H2’), 8.74 (d, J=5Hz, 1H, H6’), 7.31 (d, J=5Hz, 1H, H5’), 5.47 (s, 2H, H1) RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 162.25 (C4’), 159.34 (CH, C2’), 158.33 (CH, C6’), 118.35 (CH, C5’), 72.49 (CH2, C1). * 3,4-di(4-pirimidinil)furoxano 234. Masas de alta resolución : Masa calculada para C10H6N6O2: 242.0552 Masa encontrada : 242.0545 EM (I.E) m/z (%): 248 Parte experimental 242 (M+, 81), 226 (56), 212 (M+-NO, 94), 196 (7), 182 (M+-N2O2, 100), 121 (8), 105 (37), 91 (9), 79 (32). N O N O N N N 234 N RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 9.19 (d, J=1.3Hz, 1H, H2’’), 9.06 (d, J=1.3Hz, 1H, H2’), 8.95 (d, J=5.3Hz, 1H, H6’’), 8.91 (d, J=5.3Hz, 1H, H6’), 8.02 (dd, J1=5.3Hz, J2=1.3Hz, 1H, H5’’), 7.84 (dd, J1=5.3Hz, J2=1.3Hz, 1H, H5’). RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 157.72 (CH, C2’ o C2’’), 157.56 (CH, C2’’o C2’), 157.49 (CH, C6’ o C6’’), 157.38 (CH, C6’’ o C6’), 153.23 (C4’ o C4’’), 152.81 (C4’’ o C4’), 149.72 (C4), 119.23 (CH, C5’ o C5’’), 118.55 (CH, C5’’ o C5’), 111.78 (C3). IR KBr νmáx (cm-1): 1684 (C=N-O), 1575 (C=NO2), 1384 (N-O). Parte experimental 249 IV.8- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA 5 CON TETRAFLUOROBORATO DE NITRONIO A una disolución de tetrafluoroborato de nitronio (0.68g, 5.12mmoles) en acetonitrilo seco (5mL) a 0-5ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió a través de embudo de presión compensada una disolución de triazolopirimidina 5 (0.5g, 4.16mmoles) en acetonitrilo seco (7mL) durante 25min. Después de agitación 1.5h, la solución se puso roja. La reacción se controló por ccf observándose la formación de un solo compuesto. Se concentró y se purificó por cromatografía de Flash 40 eluyendo con AcOEt/Hexano (3:1) dando lugar a dos compuestos: El primero con muy poca cantidad se identificó como 3nitrotriazolopirimidina 217, después se obtuvo un compuesto amarillo que se identificó por los estudios analíticos y espectroscópicos como N[(Z)-2-(5-nitro-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil]metanamida 218. Los productos obtenidos se describen a continuación. * 3-nitro [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 217 P.f : 158-160ºC (AcOEt/Hexano) Masas de alta resolución : Masa calculada para C5H3N5O2: 165.0286 Masa encontrada : 165.0288 EM (I.E) m/z (%): 165 (M+, 65), 86 (M+-C4H3N2, 10) 79 (M+-CN3O2, 73), 66 (M+[CN3O2+CH], 100), 52 (M+-[CN3O2+HCN], 45) RMN 1H (250MHz) δ(CDCl3) 9.73 (d, J=1.8Hz, 1H, H7), 8.50 (d, J=8.2Hz, 1H, H5), 8.33 (dd, J1=1.8Hz, J2=8.2Hz, 1H, H4). RMN 1H (250MHz) δ (DMSO-d6): 10.33 (s, 1H, H7), 8.58 (d, J=8.2Hz, 1H, H5), 8.34 (d, J=8.2Hz, 1H, H4) NO2 N N N N 217 250 Parte experimental IR KBr νmáx (cm-1): 3076, 1626, 1510 (NO2), 1496, 1409, 1392(NO2), 1244. * N-[(Z)-2-(5-nitro-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil]metanamida 218 Rto : 46% P.f : 141-142ºC ( AcOEt / Hexano ) Masas de alta resolución : Masa calculada para C5H5N5O3: 183.0392 Masa encontrada : 183.0398 EM (I.E) m/z (%): 183 (M+, 11), 165 (M+-H2O, 37), 79 (51), 66 (100) RMN 1H (300MHz) δ(DMSO-d6) (rotamero mayoritario) 10.55 (d, J=12.7Hz, 1H, NH), 8.30 (s, 1H, CHO), 7.17 (dd, J1=12.7Hz, J2=10.7Hz, 1H, H1), 6.10 (d, J=10.7Hz, 1H, H2). RMN 1H (300MHz) δ(DMSO-d6) (rotamero minoritario) 10.25 ( sa, 1H, NH ), 8.41 ( d, J=10Hz, 1H, CHO ), 7.13 (dd, J1=10Hz, J2=9.2Hz, 1H, H1 ), 5.97 ( d, J=9.2Hz, 1H, H2 ) NO2 N NH OHC NH N 218 RMN 13C (75.4MHz) δ(DMSO-d): (rotamero mayoritario) 160.78 (CH, CHO), 150.00 (C4’), 138.99 (C5’), 125.64 (CH, C1), 95.36 (CH, C2) RMN 13C (75.4MHz) δ(DMSO-d6) (rotamero minoritario) 164.49 (CH, CHO), 150.0 (C4’), 138.99 (C5’), 130.77 (CH, C1), 93.67 (CH, C2) IR KBr νmáx (cm-1): 3360 (aguda, NH), 3145 (ancha, NH), 1709 (CO), 1654, 1543, 1505 (NO2), 1408. Parte experimental 251 IV.9- OBTENCIÓN DE 4-BROMOMETILPIRIMIDINA 222 A una disolución de triazolopirimidina 5 (0.1g, 0.83mmoles) en éter (2mL), se añadió poco a poco una solución de ácido bromhídrico en ácido acético (1mL) con agitación y a temperatura ambiente, se formó un precipitado blanco, se filtró, se secó y se analizó: P.f: 123-125ºC IR KBr νmáx (cm-1): 3380 (ancho NH+), 1624, 1608, 1589, 1473, 1396, 624 El sólido obtenido se disolvió en DMSO-d6 mostró por HRMS que tiene una formula de C5H5BrN2. Por estudios espectroscópicos se identificó como 4-bromometilpirimidina 222. <74AJC2251> > Masas de alta resolución : Masa calculada para C5H5BrN2 : 173.9615; 171.9636 Masa encontrada : 173.9607; 171.9629 Br N N 222 RMN 1H (300MHz) δ(DMSO-d6): 9.17 (s, 1H, H2’), 8.83 (d, J=5.5Hz, 1H, H6’), 7.68 (d, J=5.5Hz, 1H, H5’), 4.64 (s, 2H, H1). RMN 13C (75.4MHz) δ(DMSO-d6): 158.9 (CH, C2’), 158.62 (CH, C6’), 121.42 (CH, C5’), 33.07 (CH2, C1). 252 Parte experimental IV.10- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA 5 CON METOXIDO SÓDICO A una disolución de triazolopirimidina 5 (0.5g, 4.2mmoles) en metanol seco (6mL) se añadió una solución de metoxido sódico (0.27g, 5mmoles) en metanol seco (2mL), la solución se puso roja, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y posteriormente se calentó a reflujo durante 24 horas, después se concentró obteniéndose un único compuesto puro que se identificó como N-[2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil]metanamida 48 <78JHC1041>. Pf: 160-161ºC Lit: 160-161ºC <78JHC1041> IV.11- OBTENCIÓN DE N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-TRIAZOL-4IL)-1-ETENIL]MORFOLINOMETANIMINA 238 Una solución de triazolopirimidina 5 (0.2g, 1.66mmoles) y morfolina (0.15g, 1.66mmoles ) en acetonitrilo seco (7mL), se calentó a reflujo durante 48h. Finalizada la reacción se evaporó el disolvente, el crudo de la reacción obtenido se trató con éter, precipitando un sólido amarillo que se filtró y se cristalizó con cloroformo/hexano dando lugar a la N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil] morfolinmetanimina 238 (0.14g). El filtrado se purificó por cromatografía en Flash 40 eluyendo con AcOEt/Hexano (3:1) dando la triazolopirimidina 5 (0.44g, 9%) y el hidrato covalente 48 (0.52g, 10%). * N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil] morfolinmetanimina 238: Rto: 41% P.f: 105ºC (CH3Cl/hexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C9H13N5O: 207.1120 Masa encontrada : 207.1118 EM (I.E) m/z (%): 207 (M+, 16), 180 (M+-HCN, 8), 138 (65), 120 (28), 110 ([C4H6N4], 100), 92 (10), 87 (17), 65 (29). Parte experimental 253 N N O N N N H 238 RMN 1H (250MHz) δ(CDCl3): 8.55 (sa, 1H, NH), 7.55 (s, 1H, H1’ o H5’), 7.52 (s, 1H, H5’ o H1’), 6.70 (d, J=7.6Hz, 1H, H3’), 5.56 (d, J=7.6Hz, 1H, H4’), 3.803.68 (m, 4H, H2 y H6), 3.3 (m, 2H, H3 o H5), 2.8 (m, 2H, H5 o H3). RMN 13C δ(CDCl3): 157.00 (CH, C1’), 141.89 (CH, C5’’), 137. 00 (C4’’), 129.79 (CH, C3’), 99.23 (CH, C4’), 67,64 (CH2, C2 y C6), 45.98 (CH2, C3 y C5) IR KBr νmáx (cm-1): 3312 (ancha, NH), 3184 (ancha, NH), 3037, 2973, 1666 (C=N), 1527, 1455, 1376, 971 IV.12- OBTENCIÓN DE N-[(Z)-2-(2H-1,2,3-TRIAZOL-4IL)-1-ETENIL]PIRROLIDINMETANIMINA 241 Una solución de triazolopirimidina 5 (0.1g, 0.83mmoles) y pirrolidina (0.059g, 0.83mmoles) en acetonitrilo seco (10mL), se calentó a reflujo 5h, posteriormente se agitó 24h a temperatura ambiente. Finalizada la reacción, se evaporó el disolvente dando el crudo de la reacción que se trató con éter obteniéndose un sólido amarillo casi puro que se identificó como N-[(Z)-2(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-etenil] pirrolidin metanimina 241. P.f: 75-77ºC Masas de alta resolución : Masa calculada para C9H13N5: 191.1170 Masa encontrada : 191.1174 EM (I.E) m/z (%): 191 (M+, 55), 163 (M+-N2, 8), 121 (21), 120 ([C5H4N4]+, 100), 110 ([C4H6N4]+, 84), 92 (30), 71 (39), 70 (79), 65 (94). 254 Parte experimental N N N N N H RMN 1H (250MHz) δ(CDCl3): 7.71 (s, 1H, H5), 7.45 (s, 1H, H4’), 6.74 (d, J=7.3Hz, 1H, H2’), 5.49 (d, J=7.3Hz, 1H, H1’), 3.52-3.43 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 4H). 241 RMN 13C δ(CDCl3): 154.52 (CH, C4’), 142.63 (CH, C5), 136. 23 (C4), 129.27 (CH, C2’), 97.70 (CH, C1’), 49.02 (CH2, C2’’ o C5’’), 45.97 (CH2, C5’’ o C2’’), 25.08 (CH2, C3’’ o C4’’), 24.41 (CH2, C4’’o C3’’). IR KBr νmáx (cm-1): 3306 (aguda, NH), 3191 (ancha, NH), 2935, 1660 (C=N), 1540, 1457, 1380, 964 IV.13- REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA 5 CON BENCILAMINA Una solución de triazolopirimidina 5 (0.1g, 0.83mmoles) y bencilamina (0.098g, 0.9mmoles) en acetonitrilo seco (10mL) se calentó a 120ºC durante dos días en un tubo de acero cerrado. Finalizada la reacción, se evaporó el disolvente, el crudo de la reacción se purificó por cromatotrón eluyendo con AcOEt/Hexano (2:1) obteniéndose la triazolopirimidina 5 en la primera elución (0.058g) y posteriormente la N-bencilformamida 237 (0.055g, 50%). IV.14-REACCIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINA 5 CON CIANURO POTÁSICO A una solución de triazolopirimidina 5 (0.3g, 2.6mmoles) en acetonitrilo seco (10mL ), se añadió cianuro potásico (0.195g, 2.9mmoles) y se calentó a 120ºC durante tres días en un tubo de acero cerrado. Finalizada la reacción, se evaporó el disolvente, el crudo de la reacción se purificó por cromatografía en columna eluyendo con AcOEt, se aisló un sólido Parte experimental 255 blanco (0.105g) que se identificó como (Z)-1-[4-(4-pirimidinil)-1H-1,2,3triazol-1-il]-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-eteno 242. Rto: 35% P.f: 234-235ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C10H8N8: 240.0871 Masa encontrada : 240.0871 EM (I.E) m/z (%): 240 (M+, 24), 213 (M+-HCN, 12), 212 (M+-N2, 24), 184 (M+-2N2, 17), 183 (72), 171 (35), 158 (29), 157 (69), 156 (81), 149 (13), 147 (34), 131 (23), 129 (43), 119 (32), 106 (76), 105 ([C6H5N2]+, 100), 104 (25), 103 (30), 91 (14), 80 (46), 79 (37), 52 (55). N N N N N N H N N 242 RMN 1H δ (DMSO-d6) 15.40 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.2 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.9 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.12 (dd, J1=5.2Hz, J2=1.3Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.49 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.78 (d, J=10.1Hz, 1H). RMN 13C δ (DMSO-d6): 159.33 (CH), 158.64 (CH), 156.46 (C), 145.35 (C), 139.71 (C), 130.58 (CH), 125.77 (CH), 122.62 (CH), 116.91 (CH), 113.16 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 3438 (ancha), 3137, 2916, 2852, 1600 UV λ (nm) (log ε) (EtOH): 281 (4.04), 240 (4.02), 234 (4.00), 224 (4.03), 220 (4.03). 256 Parte experimental IV.15LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS Y REACCIÓN CON 2-CIANOPIRIDINA. PROCEDIMIENTO GENERAL: A una solución de la correspondiente [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a-c, e (1g) en tolueno anhidro (50mL) a -40ºC, se añadió una solución de n-BuLi en hexano (5mL, 2.5M), apareciéndose un color rojointenso. La mezcla se dejo a –40ºC durante 4 horas. La adición de una solución de 2-cianopiridina en cantidades equimoleculares a-40ºC en tolueno (40mL) produjo un cambio de color al amarillo. La mezcla se dejó a temperatura ambiente toda la noche. Se trato con una solución acuosa de HCl (5mL, 10%) agitando 1 hora, posteriormente se neutralizó con una solución acuosa de NaOH, se separan las dos fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, se juntaron las dos fases orgánicas, la solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo de reacción que se purificó. Las condiciones de purificación de dan para cada compuesto. Parte experimental 257 IV.15.1- REACCIÓN CON [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 1a. El crudo de reacción se purificó por cromatografía de alúmina de actividad IV eluyendo con AcOEt/hexano en cantidades crecientes de acetato de etilo, se aisló en la primera fracción el producto de partida 1a con 15% de rendimiento, en la segunda fracción se aisló un sólido amarillo que se caracterizó como 2-piridil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7ilmetanona 9a con 18% de rendimiento, aumentando la polaridad se aisló 6-hidroximetil-2-piridil-2-piridilmetanona 256 como un sólido amarillo con 6% de rendimiento, posteriormente se aisló un aceite que se identificó como 6-metil-2,4-di(2-piridil)pirido[3,2-d]pirimidina 259 con 2% de rendimiento y finalmente se aisló un sólido amarillo fluorescente que se caracterizó como 7,9-di(2-piridil)[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido [3,2-d]pirimidina 252a con 8% de rendimiento. * 2-piridil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 9a: p.f: 158-160ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C12H8N4O: 224.0698 Masa encontrada : 224.0691 EM (I.E) m/z (%): 224 (45), 196 (80), 168 (16), 132 (36), 106 (55), 78 (100), 63 (11). 5 6 4' 5' 3' 2' N1 ' 6' 9a 4 3a N O 3 N2 N1 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.44 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.68, J3= 0.93Hz, 1H), 8.15 (ddd, J1= 7.71, J2= 1.10, J3= 0.93Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (ddd, J1= J2= 7.71, J3= 1.68Hz, 1H), 7.84 (dd, J1= 8.85, J2= 1.50Hz, 1H), 7.43 (ddd, J1= 7.71, J2= 4.71, J3= 1.10Hz, 1H), 7.37 (dd, J1= 6.78, J2= 1.50Hz, 1H), 7.29 (dd, J1= 8.85, J2= 6.78Hz, 1H). 258 Parte experimental RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 188.60 (CO), 153.38 (C), 149.58 (CH), 137.80 (CH), 134.96 (C), 134.41 (C), 128.14 (CH), 126.23 (CH), 125.01 (CH), 124.27 (CH), 121.08 (CH), 118.84 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 1688(CO), 1596, 1322, 1287, 814, 741. UV λmáx (nm) logε (CH2Cl2): ε 235 (4.31), 275.5 (3.99), 356.5 (3.55). * 6-hidroximetil-2-piridil-2-piridilmetanona 256: p.f: 211-212ºC (DMSO) Masas de alta resolución: Masa calculada para C12H10N2O2: 214.0742 Masa encontrada : 214.0744 EM (I.E) m/z (%): 214 (100), 213 (8), 185 (33), 169 (56), 108 (34), 78 (93). RMN 1H (300MHz) δ(DMSO-d6): 8.74 (d, J= 4.5, 1H), 8.19-8.06 (m, 4H), 7.88 (d, J= 8.28Hz, 1H), 7.727.67 (m, 1H), 7.06 (sa, 1H), 6.64 (s, 2H). OH N O N 256 RMN 13C (75.4MHz) δ( DMSO-d6): 193.64 (CO), 149.45 (CH), 142.17 (C), 141.05 (CH), 138.12 (CH), 137.49 (CH), 127.29 (CH), 125.08 (CH), 123.63 (CH), 122.37 (CH), 60.52 (CH2). IR KBr νmáx (cm-1): 3523, 3434(OH), 1669(CO), 1591, 1322, 989, 952, 826, 748. Parte experimental 259 UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 204.5 (4.06), 239.0 (4.13), 280.5 (4.22), 291.5 (4.21). * 6-metil-2,4-di(2-piridil)pirido[3,2-d]pirimidina 259: Masas de alta resolución: Masa calculada para C18H13N5: 299.1171 Masa encontrada : 299.1177 EM (I.E) m/z (%): 299 (100) CH3 N N N N N 259 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): δ 9.25 (d, J= 8.5Hz, 1H), 8.83-8.82 (m, 2H), 8.75 (ddd, J1= 4.89, J2= 1.70, J3= 0.75Hz, 1H), 8.47 (dd, J1= 7.92, J2= 0.93Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H). RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 168.65 (C), 166.53 (C), 162.61 (C), 160.26 (C), 156.31 (C), 155.21 (C), 150.39 (CH), 149.12 (CH), 137.98 (CH), 137.94 (CH), 137.32 (CH), 126.35 (CH), 125.42 (CH), 125.35 (CH), 125.11 (CH), 124.84 (CH), 115.83 (C), 26.41 (CH3). I.R KBr νmáx (cm-1): 3057, 1600, 1555, 1463, 1371, 1336, 1269, 999, 796, 750. * 7,9-di(2-piridil)[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252a: p.f: 256-258ºC (EtOH) Masas de alta resolución: Masa calculada para C18H11N7: 325.1076 Masa encontrada : 325.1078 260 Parte experimental EM (I.E) m/z (%): 325 (57), 297 (100), 271 (16), 193 (22), 78 (22). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.87 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.70, J3= 0.96 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 7.92Hz, 1H), 8.77 (d, J= 9.60Hz, 1H), 8.77 (dd, J1= 1.7, J2= 0.96Hz, 1H), 8.52 (d, J= 7.92, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.64 (d, J= 9.61Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H). N N N 252a N N N N RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 164.10 (C), 161.70 (C), 155.55 (C), 153.65 (C), 150.40 (CH), 149.21 (C), 148.91 (CH), 137.66 (CH), 137.22 (CH), 134.13 (C), 128.44 (CH), 126.08 (CH), 125.64 (CH), 125.21 (CH), 125.09 (CH), 124.46 (CH), 117.14 (CH), 113.35 (C). IR KBr νmáx (cm-1): 1608, 1562, 1532, 1511, 1395, 1373, 776, 719. UV λmáx (nm) log ε (CH2Cl2): 237.0 (4.35), 285.5 (4.40), 359.0 (4.17). Parte experimental 261 IV.15.2- REACCIÓN PIRIDINA 1b. CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]- El crudo se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano en cantidades crecientes de acetato de etilo aislando el producto de partida 1b en la primera fracción con 15% de rendimiento, en la segunda fracción se aisló un aceite que se identificó como 3metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il(2-piridil)metilamina 251 con 6% de rendimiento, aumentando la polaridad se aisló un sólido amarillo que se caracterizó como 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2piridilmetanona 9b con 40% de rendimiento, posteriormente se aisló el dimero 7,7’-bi(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina) 104b con un rendimiento del 6% y finalmente se aisló un sólido amarillo fluorescente que se identificó como 3-metil-7,9-di(2-piridil)[1,2,3]triazolo [5’,1’:6,1] pirido[3,2-d]pirimidina 252b con 28% de rendimiento. * 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il(2-piridil)metilamina 251: Masas de alta resolución: Masa calculada para C13H13N5: 239.1171 Masa encontrada : 239.1171 EM (I.E) m/z (%): 239 (3), 211 (59), 107 (100). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.46 (d, J= 4.71Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.46 (dd, J1= 8.85, J2= 1.14Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.68 (d, J= 6.96Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.75 (sa, 2H), 2.53 (s, 3H). N N N N NH2 251 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 159.25 (C), 143.95 (CH), 141.21 (C), 136.78 (CH), 134.66 (C), 132.05 (C), 124.01 (CH), 123.03 (CH), 122.73 (CH), 115.93 (CH), 112.42 (CH), 56.10 (CH), 10.44 (CH3). 262 Parte experimental IR KBr νmáx (cm-1): 3367 (ancha), 1638, 1591, 1470, 1436. * 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanona 9b: p.f: 165-167ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C13H10N4O: 238.0854 Masa encontrada : 238.0853 EM (I.E) m/z (%): 238 (42), 210 (100), 209 (57), 182 (22), 181 (98), 156 (15), 155 (9), 106 (8), 104 (23), 78 (57). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.45 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.70, J3= 0.93Hz, 1H), 8.15 (ddd, J1= 7.71, J2= 1.32, J3= 0.93Hz, 1H), 7.88 (ddd, J1= J2= 7.71, J3= 1.70Hz, 1H), 7.73 (dd, J1= 8.64, J2= 1.11Hz, 1H), 7.43 (ddd, J1= 7.71, J2= 4.71, J3= 1.32Hz, 1H), 7.34 (dd, J1= 6.78, J2= 1.11Hz, 1H), 7.23 (dd, J1= 8.64, J2= 6.78Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). N N O N N 9b RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 188.71 (CO), 153.53 (C), 149.54 (CH), 137.73 (CH), 135.09 (C), 134.79 (C), 132.39 (C), 127.99 (CH), 124.26 (CH), 123.38 (CH), 120.80 (CH), 118.89 (CH), 10.79 (CH3). IR KBr νmáx (cm-1): 3048, 1692(CO), 1580, 1544, 1437, 1315, 1285, 1020, 775, 745. UV λmáx (nm) logε (EtOH): ε 211 (4.37), 236 (4.30), 276 (4.02), 374 (3.53). Parte experimental 263 * 7,7’-bi(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina) 104b: p.f: 238-240ºC (AcOEt/hexano). Lit. 238-240ºC. <97T8257> *3-metil-7,9-di(2-piridil)[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d] pirimidina 252b: p.f: 255-257ºC (AcOEt). Masas de alta resolución: Masa calculada para C19H13N7: 339.1232 Masa encontrada : 339.1233 EM (I.E) m/z (%): 339 (13), 311 (100), 206 (10). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.87 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.68, J3= 0.93Hz, 1H), 8.81 (ddd, J1= 7.89, J2= 1.71, J3= 0.93 Hz, 1H), 8.77 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.71, J3= 0.75 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 9.6Hz, 1H), 8.49 (ddd, J1= 7.89, J2= 1.68, J3= 0.75Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.51 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). N N N 252b N N N N RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 163.75 (C), 161.40 (C), 155.65 (C), 153.68 (C), 150.33 (CH), 149.38 (C), 148.89 (CH), 137.59 (CH), 137.59 (C), 137.19 (CH), 131.50 (C), 125.87 (CH), 125.59 (CH), 125.12 (CH), 125.00 (CH), 122.80 (CH), 117.00 (CH), 113.51 (C), 10.36 (CH3). IR KBr νmáx (cm-1): 1618, 1561, 1547, 1377, 776. UV λmáx (nm) log ε (CH2Cl2): 232.0 (5.35), 285.5 (5.33), 374.5 (4.12). 264 Parte experimental IV.15.3- REACCIÓN CON 3-(2-PIRIDIL)[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 1c. El crudo de la reacción se purificó por cromatotron aislando un único producto que se caracterizó como 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilmetanona 261 con 38% de rendimiento. * 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-3-il-2-piridilmetanona 261: p.f: 194-195ºC (AcOEt/hexano). Lit. 194-195ºC <98T15287>. Por cristalización con AcOEt/hexano se obtiene dos fases cristalinas. A 194195ºC hay una transición de fases formándose agujas que funden a 220221ºC. Parte experimental 265 IV.15.4- REACCIÓN CON 3-(2-TIENIL)[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINA 1e. El crudo se purificó por cromatotron usando AcOEt/hexano como eluyente, con cantidades crecientes de acetato de etilo se aisló el producto de partida 1e en la primera fracción con 15% de rendimiento, en la segunda fracción se aisló un sólido amarillo que se identificó como 2piridil-3-(2-tienil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 9e con 18% de rendimiento y finalmente se aisló un sólido amarillo fluorescente con rendimiento de 18% que se caracterizó como 7-9-di(2-piridil)-3-(2tienil([1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252e. * 2-piridil-3-(2-tienil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 9e: p.f: 172-174ºC (AcOEt). Masas de alta resolución: Masa calculada para C16H10N4OS: 306.0575 Masa encontrada : 306.0575 EM (I.E) m/z (%): 306 (9), 278 (100), 249 (15), 200 (8), 172 (26), 78 (24). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.45 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.68, J3= 0.93Hz, 1H), 8.16 (ddd, J1= 7.89, J2= 1.11, J3= 0.96Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 5.1, J2= 0.96Hz, 1H), 7.89 (ddd, J1= J2= 7.74, J3= 1.61Hz, 1H), 7.52 (dd, J1= 3.75, J2= 1.11Hz, 1H), 7.44 (ddd, J1= 7.74, J2= 4.79, J3= 1.11Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.1Hz, 1H), 7.38 (d, J= 4.89Hz, 1H), 7.32 (dd, J1= 5.10, J2= 1.11Hz, 1H), 7.11 (dd, J1= 4.53, J2= 3.57Hz, 1H). S N N O N N 9e RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 188.24 (CO), 152.94 (C), 149.22 (CH), 137.32 (CH), 135.04 (C), 133.60 (C), 132.94 (C), 129.93 (C), 127.78 (CH), 127.72 (CH), 125.28 (CH), 125.13 (CH), 124.20 (CH), 123.67 (CH), 120.86 (CH), 118.33 (CH). 266 Parte experimental IR KBr νmáx (cm-1): 1679(CO), 1578, 1438, 1311, 1216, 825, 725. UV λmáx (nm) log ε (CH2Cl2): 249.5 (4.29), 281.0 (4.30), 401.0 (3.71). *7-9-di(2-piridil)-3-(2-tienil([1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d] pirimidina 252e: p.f: 248-250ºC (ciclohexano). Masas de alta resolución: Masa calculada para C22H13N7S: 407.0953 Masa encontrada : 407.0968 EM (I.E) m/z (%): 407 (8), 379 (100), 378 (25), 334 (6), 284 (6), 78 (6). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.88 (ddd, J1= 4.71, J2= 1.70, J3= 0.96 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 9.60Hz, 1H), 8.83 (d, J= 7.89Hz, 1H), 8.78 (ddd, J1= 4.89, J2= 1.68, J3= 0.93Hz, 1H), 8.53 (d, J= 7.92, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.86 (d, J= 9.60Hz, 1H), 7.64 (dd, J1= 3.57, J2= 1.11Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J1= 5.07, J2= 1.11Hz, 1H), 7.15 (dd, J1= 5.07, J2= 3.57Hz, 1H). S N N N N N N N 252e RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 163.78 (C), 161.74 (C), 155.47 (C), 153.59 (C), 150.35 (CH), 149.38 (C), 148.90 (CH), 137.60 (CH), 137.22 (CH), 136.33 (C), 132.12 (C), 129.42 (C), 127.96 (CH), 126.00 (2CH), 125.67 (CH), 125.26 (CH), 125.21 (CH), 125.10 (CH), 124.73 (CH), 117.36 (CH), 113.65 (C). IR KBr νmáx (cm-1): 1609, 1573, 1558, 1507, 1462, 1427, 1378, 777, 723. UV λmáx (nm) log ε (CH2Cl2): 247.0 (4.36), 288.0 (4.41), 408.0 (4.05). Parte experimental 267 IV.16LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS 1a-d Y REACCIÓN CON PICOLINATO DE ETILO. PROCEDIMIENTO GENERAL: A una disolución de la correspondiente [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 1a-d (g, mmol) en tolueno anhidro (mL) a-40ºC, se le añadió una solución de n-BuLi en hexano (mL, 2.5M) (20% de exceso), observándose la aparición de un color rojo intenso característico del derivado lítico, la mezcla se mantuvo a –40ºC durante 4 horas. Se adicionó el picolinato de etilo (20% de exceso) en tolueno (mL). La mezcla cambia al color amarillo. La reacción se mantuvo a –40ºC durante 2 horas y se dejó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se trató con una solución saturada de NH4Cl, se separaron las dos fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, los extractos orgánicos se juntaron, la disolución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo de reacción. El crudo se trató con AcOEt precipitando los correspondientes compuestos 9a,b,d y 261 como sólidos amarillos. En algunos casos el filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatotron utilizando AcOEt/hexano como eluyente obteniéndose una cantidad adicional de 9a,b,d y 261. Las cantidades de los reactivos utilizados en cada reacción se detallan en la tabla IV.1. Tabla IV.1: Cantidades de los reactivos de la litiación de triazolopiridina 1 y reacción con picolinato de etilo. comp (g, mmol) 1a 1b 1c 1d (1, 8.4) (0.5, 3.75) (0.5, 2.5) (1.5, 13) Tol(mL) 40 20 20 40 Reactivos(g)/ Tol(mL) 1.5/10 0.67/10 0.42/10 0.78/10 Producto 9a,b,d y 261 (g) 1.35 0.68 0.6 1.2 Los rendimientos y condiciones de purificación se dan para cada compuesto: 268 Parte experimental IV.16.1- REACCIÓN CON [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 1a. * 2-piridil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 9a: Rto: 78% Purificación por recristalización con AcOEt p.f: 158-160ºC (ver pagina 256). IV.16.2- REACCIÓN PIRIDINA 1b. CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] * 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanona 9b: Rto: 75% Purificación por recristalización con AcOEt Rto: 165-167ºC (ver pagina 261). VI.16.3- REACCIÓN CON 3-(2-PIRIDIL)[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINA 1c. * 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilmetanona 261: Rto: 90% Purificación por recristalización con AcOEt/hexano daba dos fases cristalinas a 194-195ºC, la fase de transición formada por agujas a 220221ºC. Lit. 194-195ºC. <98T15287>. VI.16.4- REACCIÓN PIRIDINA 1d. CON 3-FENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] * 3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanona 9d: Rto: 78% Purificación por recristalización con AcOEt p.f: 169-171ºC Parte experimental 269 Masas de alta resolución: Masa calculada para C18H12N4O: 300.1011 Masa encontrada 300.0993 EM (E.I) m/z (%): 300(6), 272(100), 271(59), 243(41), 194(25), 166(41), 78(49). p m 4 5 6 4' 5' 3' 7 2' N1' 6' 9d O o 3a N 3 N2 N1 RMN 1H (300MHz), δ(CDCl3) 8.46 (d, J=4.71Hz, 1H, H6’), 8.17 (ddd, J=7.92Hz, 1H, H3’), 8.11-8.08 (m, 1H, Hp), 7.90-7.87 (m, 3H, H4’, H4, H6), 7.44-7.41 (m, 3H, H5’, 2Ho), 7.37-7.35 (m, 3H, H5, 2Hm) RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 188.40(CO), 153.08(C), 149.25(CH), 138.09(C), 137.36(CH), 135.12(C), 131.15(C), 130.74(C), 129.03(2CH), 128.10(CH), 127.72(CH), 126.20(2CH), 125.00(CH), 123.75(CH), 121.10(CH), 118.15(CH). IR KBr νmáx (cm-1): 1689(CO), 1584, 1313, 1293, 1063, 758, 693. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 293.5(4.04), 381.5(3.58). 270 Parte experimental VI.17- REACCIONES DE LAS CETONAS 9b,d y 261 CON HIDRAZINA HIDRATADA. PROCEDIMIENTO GENERAL: Procedimiento A: A una solución de las correspondientes 2-piridil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanona 9b,d y 261 en etanol, se añadió hidrazina hidratada con exceso y se calentó a reflujo durante 2 horas controlando por ccf. Finalizada la reacción se dejó enfriar, se añadió agua (10mL) y se extrajo con diclorometano (3x10mL), la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo de reacción. El crudo se disolvió en cloroformo (5mL), se añadió MnO2 (50%, exceso), la mezcla se calentó a reflujo, se filtró y se evaporo el disolvente obteniéndose el crudo de la reacción que se purificó por cromatotron usando AcOEt/hexano como eluyente. Procedimiento B: Una mezcla de las correspondientes 2-piridil-[1,2,3]triazolo[1,5a]piridin-7-ilmetanona 9b,d y 261 e hidrazina hidratada en exceso, en disolvente orgánico, se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se añadió agua (10mL)y se extrajo con diclorometano (3x10mL), la fase orgánica se seco (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo de reacción. El proceso de la purificación se especifica seguidamente en cada reacción. IV.17.1- REACCIÓN CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL-2-PIRIDILMETANONA 9b. Procedimiento A: 9b (100mg, 0.42mmol), N2H4 (1mL), reflujo 24 horas. Y después se añadió el oxidante y se calentó a reflujo 1 hora y media. El crudo de la reacción se purificó por cromatotron aislando en la primera fracción un sólido amarillo que se caracterizó como la 3-metil-7([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 11b con 20% de rendimiento, posteriormente se aisló el producto de partida 9b Parte experimental 271 con 25% de rendimiento y finalmente el 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanol 249b con 20% de rendimiento. *3-metil-7-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 11b: Rto: 20% p.f: 218-220ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C13H10N6: 250.0966 Masa encontrada : 250.0971 EM (I.E) m/z (%): 250(29), 222(12), 194(33), 193(100), 192(31), 179(16), 166(12) 5 6 4' 3'a 7 3' N2' N N1' 11b N 4 3a 3 N2 N1 5' 6' 7' RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3) 8.74(d, J=6.96Hz, 1H, H7’), 8.41(d, J=9.24Hz, 1H, H4), 7.68(dd, J1=6.75Hz, J2=1,14Hz, 1H, H6), 7.62(dd, J1=8.67Hz, J2=1,14Hz, 1H, H4’), 7.31(m, 2H, H5, H5’), 7.04(ddd, J1=6.96Hz, J2=6.78Hz, J=1.14Hz, 1H, H6’), 2.63(s, 3H, CH3) RMN 13C (75.4MHz) δ (CDCl3) 134.87(C), 132.49(C), 130.39(C), 130.34(C), 130.24(C), 126.10(CH), 125.35(CH), 124.24(CH), 122.49(CH), 116.26(CH), 115.92(CH), 115.67(CH), 10.51(CH3) IR KBr νmáx (cm-1): 3110, 1643, 1627, 1536, 1514, 1407, 1218, 1162, 780, 740. UV λmáx (nm) logε (CH2Cl2): ε 229(4.08), 283(4.08), 349.5(3.96) * 2-piridil-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanol 249b: Rto: 25% <2002ARK9> p.f: 113-115ºC Lit. 113-115ºC (CH2Cl2/hexano), 272 Parte experimental Procedimiento B: 9b (10mg, 0.042mmol), n-BuOH, reflujo 30min, se obtiene el compuesto 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanol 249b prácticamente puro con rendimiento cuantitativo IV.17.2- REACCIÓN CON 2-PIRIDIL-6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-3-IL-2-PIRIDILMETANONA 261. Procedimiento B: 261(10mg, 0.039mmol), n-BuOH, reflujo 30 min, se obtiene el compuesto 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilmetanol 262 prácticamente puro con rendimiento cuantitativo. * 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilmetanol 262: Rto: 100% p.f: 124-126ºC (ciclohexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C17H13N5O: 303.1120 Masa encontrada : 303.1122 EM (I.E) m/z (%): 303(35), 275(100), 244(52), 197(67), 168(73), 142(30), 78(27). 6 5 4 3a 5' 4' 3' 3'' 4'' 5'' 6'' 262 2' 2'' N1'' OH 6' 3 N1' 7 N N1 N2 RMN 1H (MHz) δ(CDCl3): 8.70(d, J=6.99Hz, 1H, H7), 8.53(m, 2H, H4, H6’’), 8.19(dd, J1=7.92, J2=0.96Hz, 1H, H5’), 7.73(dd, J1=7.92, J2=7,71Hz, 1H, H4’), 7.63(ddd, J1=7.71, J2=7,92, J3=1,5Hz, 1H, H4’’), 7.49(d, J=7.92Hz, 1H, H3’’), 7.41(d, J=7.71Hz, 1H, H3’), 7.33(ddd, J1=6.78, J2=9.06, J3=0.96Hz, 1H, H5), 7.19(ddd, J1=7,71, J2=5.1Hz, J3=1.14Hz, 1H, H5’’), 7.00(ddd, J1=6.99, J2=6.78, J3=1.32Hz, 1H, H6), 5.98(s, 1H, CHOH), 2.1(sa, 1H, OH) Parte experimental 273 RMN 13C (75.4MHz) δ (CDCl3): 160.72(C), 151.19(C), 147.91(CH), 138.18(CH), 137.99(CH), 137.50(C), 132..36(C), 126.96(CH), 125.78(CH), 123.31(CH), 123.32(C), 122.11(CH), 121.36(CH), 119.93(CH), 119.89(CH), 116.25(CH), 75.63(CH-OH) IV.17.3- REACCIÓN CON 3-FENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDIN-7-IL-2-PIRIDILMETANONA 9d: Procedimiento B: 9d (50mg, 0.19mmol), EtOH, reflujo 2 horas, se obtiene el compuesto 3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanol 249d con 53% de rendimiento. * 3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanol 249d: Rto: 53% p.f: 157-158ºC (hexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C18H14N4O: 302.1167 Masa encontrada : 302.1163 EM (I.E) m/z (%): 302(8), 274(48), 257(100), 168(37), 78(19) p m 4 5 6 3' 4' 5' 6' 7 2' N1' 249d OH o 3a N 3 N2 N 1 RMN 1H (MHz) δ(CDCl3): 8.46 (d, J=4.71Hz, 1H, H6’), 7.81-7.88 (m, 4H, 2Ho, H4, H3’), 7.58 (ddd, J1=7.92, J2=7.53, J3=1.71Hz, 1H, H4’), 7.38-7.44 (m, 2H, Hm), 7.31 (ddd, J1=7.32, J2=J3=1.32Hz, 1H, Hp), 7.24 (dd, J1=J2=8.85Hz, 1H, H5), 7.15 (ddd, J1=7.53, J2=4.71, J3=0.93Hz, 1H, H5’), 7.10 (d, J=6.78Hz, 1H, H6), 6.68 (sa, 1H, CHOH), 5.75 (sa, 1H, CHOH). 274 Parte experimental RMN 13C (75.4MHz) δ (CDCl3): 157.31 (C), 148.42 (CH), 140.15 (C), 138.12 (C), 137.18 (CH), 131.31 (C), 130.93 (C), 128.95 (2CH), 127.88 (CH), 126.63 (2CH), 126.10 (CH), 123.46 (CH), 122.16 (CH), 117.08 (CH), 112.84 (CH), 70.01 (CHOH) IR KBr νmáx (cm-1): 3201(OH), 1591, 1549, 1477, 1451, 1263, 1223, 1182, 1080, 995, 790, 705. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 301.5(4.01), 322(3.93) Parte experimental 275 IV.18- REACCIONES DE LAS CETONAS 9a,b,d y 261 CON TOSILHIDRAZINA. PROCEDIMIENTO GENERAL: A una solución de 2-piridil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7ilmetanonas 9a,b,d y 261 (g, mmol) en etanol (mL), se adicionó una solución de tosilhidrazina (g, mmol) en etanol (mL), la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, controlando la reacción por c.c.f. Finalizada la reacción se diluyó con una solución de NaOH (mL, 2N) durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacio hasta 10-15mL y en algunos casos antes de enfriar se formó un precipitado que se filtró y se identificó. El filtrado se extrajo con disolvente orgánico (3x10mL), la fase orgánica se seco (Na2SO4), se concentró y el crudo se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano. El rendimiento y las condiciones de purificación se dan para cada compuesto. VI.18.1- REACCIÓN CON 2-PIRIDIL-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL METANONA 9a. 9a (0.1g, 0.45mmol), tosilhidrazina (0.11g, 0.62mmol), EtOH (50mL), NaOH (3mL, 2N). No se formó el precipitado. La mezcla se extrajo con diclorometano dando lugar a un crudo de reacción que se purificó por cromatotron aislando en la primera fracción un aceite amarillo (26mg) que se identificó como la 3-(6-etoximetil-2piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 266, posteriormente se aisló una mezcla compleja que no se pudo separar. * 3-(6-etoximetil-2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 266: Rto: 23% Masas de alta resolución: Masa calculada para C14H14N4O: 254.1167 Masa encontrada : 254.1127 276 Parte experimental EM (I.E) m/z (%): 254 (22), 226 (39), 181 (100), 169 (16), 142 (10), 78 (11). 4' 3' 4 5 6 7 N 3 2' 5' 6' N1' OEt RMN 1H (300 (300MHz) δ( ) δ(CDCl3): 8.67 (d, J=6.59Hz, 1H, H7), 8.65 (d, J=8.29Hz, 1H, H4), 8.16 (d, J1=7.91Hz, 1H, H5’), 7.73 (dd, J1=7.91Hz, J2=7.70Hz, 1H, H4’), 7.32-7.27 (m, 2H, H5, H3’), 6.96 (ddd, J1=6.97Hz, J2=6.59Hz, J3=1.32Hz, 1H, H6), 4.65(s, 2H, CH2), 3.60 (c, J=6.97Hz, 2H, CH2), 1.35 (t, J=6.97Hz, 3H, CH3). N2 N1 266 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): δ( 158.42 (C), 151.25 (C), 137.28 (CH), 136.57 (C), 132.00 (C), 126.23 (CH), 125.20 (CH), 120.53 (CH), 119.44 (CH), 118.92 (CH), 115.83 (CH), 73.82 (CH2), 66.44 (CH2), 15.32 (CH3) VI.18.2- REACCIÓN CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL-2-PIRIDILMETANONA 9b. 9b (0.1g, 0.44mmol), tosilhidrazina (0.08g, 0.42mmol), metanol (10mL), NaOH (7mL, 2N). Se precipitó el compuesto 3-metil-7[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 11b (15mg, 14%). El filtrado se extrajo con eter (3x10mL), la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo (66mg) que se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano, aislando en la primera fracción un aceite amarillo que se identificó como la 3-[6-(1metoxietil)-2-piridil]-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 267 (15mg, 15%), en la segunda fracción se aisló un aceite amarillo que se identificó como la 1-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-1-etanol 268 (16mg, 15%). Parte experimental 277 * 3-metil-7-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 11b (ver pagina 270) * 3-[6-(1-metoxietil)-2-piridil]-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 267: Rto: 15% Masas de alta resolución: Masa calculada para C14H14N4O: 254.1167 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 254 (24), 226 (50), 211 (45), 195 (100), 181 (37), 169 (14), 168 (37), 78 (19). 4' 3' 5' 6' N1' CH3 H : 254.1130 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.68 (m, 2H, H4, H7), 8.17 (dd, J1=7.92Hz, J2=0.96Hz, 1H, H5’), 7.74 4 3a 3 (dd, J1=7.92Hz, J2=7.74Hz, 1H, H4’), 5 N2 7.30 (ddd, J1=8.85Hz, J2=6.88Hz, N 6 N1 J3=1.14Hz, 1H, H5), 7.26 (dd, 7 J1=7.74Hz, J2=0.96Hz, 1H, H3’), 6.97 267 (ddd, J1=6.96Hz, J2=6.88Hz, J3=1.14Hz, 1H, H6), 4.46 (c, J=6,57Hz, 1H, CH), 3.31 (s, OCH3) 2.50 (d, J=6.57Hz, 3H, CH3). 13 RMN C (75.4MHz) δ(CDCl3): 2' OCH3 162.44 (C), 151.28 (C), 137.40 (CH), 136.56 (C), 132.08 (C), 126.28 (CH), 125.20 (CH), 121.51 (CH), 118.94 (CH), 118.18 (CH), 115.83 (CH), 80.85 (OCH3), 56.96 (CH), 22.18 (CH3). * 1-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-1-etanol 268: Rto: 15% 278 Parte experimental Masas de alta resolución: Masa calculada para C13H12N4O: 240.1011 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 240 (46), 212 (73), 197 (100), 169 (89), 78 (20). 4' 5' 5 6 7 4 6' 3a N 3 N2 N1 3' 2' N1' CH3 H OH : 240.1022 RMN 1H (300MHz) 8.71 (d, J=7.17Hz, 1H, H7), 8.52 (d, J1=9.03Hz, 1H, H4), 8.21 (d, J=7.74Hz, 1H, H5’), 7.76 (dd, J1=J2=7.74Hz, 1H, H4’), 7.34 (ddd, J1=9.03Hz, J2= 6.96Hz, J3= 0.96 Hz, 1H, H5), 7.17 (d, J=7.74Hz, 1H, H3’), 7.01 (ddd, J1=6.96Hz, J2=7.17Hz, J3=1.14Hz, 1H, H6), 4.94 (c, J=6.42Hz, 1H, CH), 3.6 (sa, 1OH), 1.54 (d, J=6.42Hz, 3H, CH3). 268 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 162.58 (C), 150.59 (C), 137.68 (CH), 137.07 (C), 131.87 (C), 126.66 (CH), 125.43 (CH), 120.74 (CH), 119.23 (CH), 118.17 (CH), 115.89 (CH), 69.22 (CH), 24.34 (CH3). VI.18.3- REACCIÓN CON 2-PIRIDIL-6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDIN-3-IL-2-PIRIDILMETANONA 261. 261 (0.1g, 0.33mmol), EtOH (50mL), tosilhidrazina (0.08g, 0.42mmol), EtOH (50mL), NaOH (3mL, 2N). Se precipitó un sólido amarillo, que se caracterizó como la 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 270 (90mg), el filtrado se extrajo con diclorometano (50mL), la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró dando un crudo de reacción, que se trató con EtOH (10mL) precipitándose el compuesto 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 270 (10mg). Parte experimental 279 * 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 270: Rto: 96% p.f: 279-281ºC (EtOH/H2O) Masas de alta resolución: Masa calculada para C17H11N7: 313.1075 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 313 (32), 285 (10), 257 (95), 256 (100), 229 (23), 179 (78), 78(13). 5' 4' 4'' 3'' 5 6 4 3a 2'' 3 N2 N N1 5'' 6'' N1'' 3' N N2' N1 ' 6' 7' : 313.1039 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.74 (ddd, J1=6.99, J2=J3=0.93 Hz, 2H, H7, H7’), 8.54 (ddd, J1=8.85, J2=J3=1.32 Hz, 2H, H4, H4’), 8.19 (d, J=7.71Hz, 1H, H4’’), 7.88 (t, J=7.71Hz, 2H, H3’’, H5’’), 7.30 (ddd, J1=8.85, J2=6.78, J3=0.93Hz, 2H, H5, H5’), 7.01 (ddd, J1=6.99, J2=6.78, J3=1.32Hz, 2H, H6, H6’). 7 270 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 151.39 (2C), 137.90 (2C), 137.58 (CH), 131.89 (2C), 126.34 (2CH), 125.59 (2CH), 120.49 (2CH), 119.62 (2CH), 115.77 (2CH). IR KBr νmáx (cm-1): 3087, 1631, 1595, 1570, 1529, 1448, 1402, 1162, 821, 740. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 294 (5.56), 336.5 (5.53). 280 Parte experimental VI.18.4- REACCIÓN CON 3-FENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDIN-7-IL-2-PIRIDILMETANONA 9d. 9d (0.2g, 0.66mmol), tosilhidrazina (0.36g, 1.98mmol), EtOH (110mL), NaOH (6mL, 2N). Se filtró el sólido amarillo que se precipitó y se caracterizó como la 3-fenil-7-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 11d (4mg, 2%), el filtrado se purificó por cromatotron aislando la 3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1d en la primera fracción (19mg, 15%), en la segunda fracción se aisló un sólido amarillo que se identificó como la 3-fenil-6-7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5a]piridina 271d (50mg, 38%), y por último se aisló el alcohol 3fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanona 249d (89mg, 45%). * 3-fenil-7-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 11d: Rto: 2% p.f: 218-220ºC (EtOH/H2O) Masas de alta resolución: Masa calculada para C18H12N6: 312.1123 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 312 (8), 284 (9), 256 (58), 255 (100), 230 (8), 152 (5), 78 (6). p m o 4 5 6 4' 3'a 5' 6' 7' 11d N 7 3a N 3' N2' N1' 3 N2 N 1 : 312.1077 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.77 (ddd, J1=6.96Hz, J2=1.14Hz, J3=0.93Hz, 1H, H7’), 8.48 (ddd, J1=9.21Hz, J2=1.14Hz, J3=0.93Hz, 1H, H4’), 8.02 (dd, J1=8.85Hz, J2=1.14Hz, 1H, H4), 7.97-7.94 (m, 2H, Ho), 7.78 (dd, J1=6.96Hz, J2=1.14Hz, 1H, H6), 7.54-7.41 (m, 3H, H5, 2Hm), 7.39-7.33 (m, 2H, H5’, Hp) 7.07 (ddd, J1=6.96Hz, J2=6.78Hz, J3=1.14Hz, 1H, H6’). Parte experimental 281 * 3-fenil-6-7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 271d: Rto: 38% p.f: 100-102ºC (hexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C12H11N3: 197.0953 Masa encontrada : 197.0870 RMN 1H (300MHz).δ .δ(CDCl3): .δ m 4 5 6 7 o 3a N 3 N2 N1 p 271d 7.75 (dd, J1=7.14Hz, J2=1.5Hz, 2H, Ho), 7.45 (dd, J1=J2=7.14Hz, 2H, Hm), 7.36 (dd, J1=7.14Hz, J2=1.5Hz, 1H, Hp), 6.78 (ddd, J1=9.99Hz, J2=J3=1.89Hz, 1H, H4), 6.19 (ddd, J1=9.99Hz, J2=J3=4.35Hz, 1H, H5), 4.45 (t, J=7.74Hz, 2H, H7, H7’), 2.67 (m, 2H, H6, H6’). RMN 13C (75.4MHz) ).δ .δ(CDCl3): .δ 142.06 (C), 131.23 (C), 128.85 (2CH), 127.97 (CH), 127.58 (CH), 126.93 (2CH), 126.17 (C), 116.25 (CH), 44.09 (CH2), 23.92 (CH2). 282 Parte experimental IV.18.5- REACCIÓN CON 1,2-DI(2-PIRIDIL)-1,2-ETANODIONA 277. Una mezcla de 1,2-di(2-piridil)-1,2-etanodiona 277 (1g, 4.7mmol) y tosilhidrazina (1.85g, 9.9mmol) en etanol (50mL), se calentó a reflujo durante 8 horas, se diluyó con una solución de NaOH (7mL, 2N), la reacción se mantuvo a reflujo 2 horas. El disolvente se concentró a vacio hasta (10-15mL) obteniéndose un precipitado que se filtró y se identificó como la 3,3’bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 279 (0.45g). El filtrado se extrajo con eter (3x25mL), la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo que se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano, aislando la 3,3’bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 279 en la primera fracción (0.08g), en la segunda fracción se aisló la 2-piridil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3ilmetanona 278 (0.081g, 8%). *3,3’-bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 279: Rto: 48% <60JOC304> p.f: 262-264ºC (EtOH). Lit. 254-255ºC (EtOH), Los datos espectroscópicos no están descritos en la literatura. Masas de alta resolución: Masa calculada para C12H8N6: 236.0810 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 236 (17), 180 (100). : 236.0806 Parte experimental 283 N1' N2' 4 5 6 7 3a N 3' 3 N2 N1 279 7' N 3'a 4' 6' 5' RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.71 (ddd, J1=6.99, J2=J3=0.96Hz, 2H, H7, H7’), 8.62 (ddd, J1=9.03, J2=J3=1.11Hz, 2H, H4, H4’), 7.32 (ddd, J1=9.03, J2=6.99, J3=0.96Hz, 2H, H5, H5’), 7.01 (ddd, J1=J2=6.99, J2=1.11Hz, 2H, H6, H6’). RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 134.22 (2C), 131.02 (2C), 125.65 (2CH), 125.01 (2CH), 120.50 (2CH), 116.11 (2CH). IR KBr νmáx (cm-1): 3113, 1630, 1530, 1504, 1152, 1015, 755. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 294.5 (5.36), 349.5 (5.29). * 2-piridil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetanona 278: Rto: 8% <57JCS4506> p.f: 150-152ºC (MeOH/H2O). Lit. 151ºC (acetona), Los datos espectroscópicos no están descritos en la literatura. Masas de alta resolución: Masa calculada para C12H8N4O: 224.0698 Masa encontrada : 224.0695 284 Parte experimental EM (I.E) m/z (%): 224 (10), 196 (9), 168 (100), 140 (12), 78 (12). O 4 5 6 7 3a N 3 N1' 2' 3' 6' 5' 4' RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.81 (m, 2H, H6’, H7), 8.48 (ddd, J1=8.85Hz, J2=J3=1.11Hz, 1H, H4), 8.33 (ddd, J1=7.71Hz, J2=J3=0.93Hz, 1H, H3’), 7.85 (ddd, J1=J2=7.71Hz, J3=1.68Hz, 1H, H4’), 7.57 (ddd, J1=8.85Hz, J2=6.78Hz, J3=0.93Hz, 1H, H5), 7.44 (ddd, J1=7.71Hz, J2=4.68Hz, J3=1.11Hz, 1H, H5’), 7.15 (ddd, J1=J2=6.78Hz, J3=1.11Hz, 1H, H6). N2 N1 278 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 185.40 (CO), 154.41 (C), 149.73 (CH), 136.77 (CH), 136.47 (C), 136.16 (C), 130.40 (CH), 126.36 (CH), 125.86 (CH), 125.42 (CH), 120.48 (CH), 117.04 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 3077, 3030, 1655 (CO), 1626, 1514, 1418, 1229, 943, 770. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 327 (4.18). Parte experimental 285 IV.19- REACCIÓN DE LOS ALCOHOLES 249b, 273 y 274 EN MEDIO BASICO. PROCEDIMIENTO GENERAL: Una mezcla del alcohol correspondiente (mg, mmol) e hidróxido sódico (25mL, 2N) en EtOH (15mL), se calentó a reflujo. Finalizada la reacción se enfrió, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando lugar a un crudo de reacción en forma de aceite. En la fase acuosa se detectó por RMN 1H la presencia del ácido 2piridil carboxilico o ácido benzoico correspondiente. Las condiciones de purificación se dan por cada reacción. IV.19.1-REACCIÓN CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL-2-PIRIDILMETANOL 249b. 249b (100mg, 0.42mmol). El crudo de la reacción se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano, aislando en la primera fracción la 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1b (16mg, 39%), posteriormente se aisló un compuesto en forma de aceite que se identificó como la 3-metil-6,7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 271b (20mg, 48%) y finalmente se recupero el producto de partida 249b (15mg). * 3-metil-6,7-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 271b: Rto: 48% Masas de alta resolución: Masa calculada para C7H9N3: 135.0796 Masa encontrada : 135.0769 286 Parte experimental EM (I.E) m/z (%): 135 (100), 107 (70), 106 (81), 92 (19), 79 (90), 66 (83). 4 5 6 7 3a N 3 N 1 N2 RMN 1H (300MHz).δ .δ(CDCl3): .δ 6.36 (ddd, J1=J2=9.9, J3=1.8Hz, 1H, H4), 5.96 (ddd, J1=J2=9.9, J3=4.5Hz, 1H, H5), 4.32 (t, J1=J2=7.8Hz, 2H, H7), 2.57 (m, 2H, H6), 2.23 (s, 3H, CH3) 271b RMN 13C (75.4MHz) ).δ .δ(CDCl3): .δ 132.20(C), 128.80(C), 23.90(CH2), 9.84(CH3). 125.59(CH), 115.08(CH), 43.86(CH2), IV.19.2- REACCIÓN CON FENIL-3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-ILMETANOL 273. 273 (30mg, 0.125mmol). El crudo de reacción se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano, aislando en la primera fracción la 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1b (2mg, 12%), posteriormente se aisló el producto esperado 3-metil-6,7dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 271b (15mg, 86%) y finalmente se aisló el producto de partida 273 (9mg). IV.19.3- REACCIÓN CON 4-NITROFENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5a]PIRIDIN-7-ILMETANOL 274 274 (45mg, o.16mmol). El crudo de la reacción es la [1,2,3]triazolo[1,5a]piridina 1a pura (10mg, 53%). Parte experimental 287 IV.20- LITIACIÓN DE 3,3’-BI[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDINA 279 Y REACCIÓN CON PICOLINATO DE ETILO A una solución de 3,3’-bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 279 (0.1g, 0.42mmol) en THF anhidro (100mL) a –40ºC, se le añadió n-BuLi en hexano (0.7mL, 2.5M, 4eq) con agitación, apareciendo un color rojointenso. La mezcla se dejó a –40ºC 2 horas, seguidamente el color cambia al naranja-amarillo, se añadió más n-BuLi (0,3mL, 2eq) y se dejó con agitación a –40ºC durante 2 horas y toda la noche a temperatura ambiente. Al derivado lítico se añadió una solución de picolinato de etilo (0.2g, 1.32mmol) en THF anhidro (5mL) a –40ºC en agitación y bajo nitrogeno y se continua la agitación 2 horas. Se hidrolizó con una solución saturada de NH4Cl, se separaron las dos fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, se juntaron las dos fases orgánicas, la solución se secó, se filtró y se concentró dando lugar a un crudo de reacción (0.2g). El crudo se trató con AcOEt precipitando un sólido amarillo (0.1g), que se caracterizó como la 7,7’-di(2piridilcarbonil)-3,3’-bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 293. El filtrado se concentró y se purificó por cromatotron usando AcOEt/hexano, aislando en la primera fracción picolinato de etilo (0.078g), en la segunda fracción se aisló el compuesto 7,7’-di(2piridilcarbonil)-3,3’-bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 293 (0.017g) y finalmente el producto de partida 279 (0.005g). * 7,7’-di(2-piridilcarbonil)-3,3’-bi[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 293. Rto: 66% p.f: 190-192ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C24H14N4O2: 390.1116 Masa encontrada para M+-2N2 : 390.1137 288 Parte experimental EM (I.E) m/z (%): 300 (6), 272 (100), 271 (59), 243 (41), 194 (25), 166 (41), 78 (49). N O N N 4 5 6 4' 5' 6' 3' 2' N1' 293 3a N O 3 N2 N1 N RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.75 (dd, J1=8.46Hz J2=1.5Hz, 1H, H4), 8.43 (ddd, J1 =4.71Hz, J2=1.68Hz, J3=0.75Hz, 1H, H6’), 8.18 (d, J=7.71Hz, 1H, H3’), 7.91 (ddd, 3H, J1=J2=7.71Hz, J3=1.68Hz, 1H, H4’), 7.48-7.39 (m, 3H, H5’, H5, H6). RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 186.46 (CO), 152.18 (C), 149.57 (CH), 138.11 (CH), 134.34 (C), 130.39 (C), 130.26 (C), 128.60 (CH), 126.91 (CH), 123.37(CH), 121.45 (CH), 118.71 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 3095, 3060, 2924, 2859, 1684 (CO), 1581, 1313, 1063, 743 UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 291 (3.93), 402 (3.61). Parte experimental 289 IV.21- LITIACIÓN DE [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINAS 1a-d Y REACCIÓN CON 2,6-PIRIDINDICARBOXILATO DE DIETILO. PROCEDIMIENTO GENERAL: A una solución de la correspondiente [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1a-d (g, mmol) en tolueno seco (mL) a –40ºC y bajo corriente de nitrógeno, se le añadió n-BuLi (mL, 2,5M en hexano) observándose la aparición de un color rojo intenso, se continuó agitando bajo las mismas condiciones durante 4 horas. Al derivado lítico se le añadió 2,6-piridindicarboxilato de dietilo (g, mmol) en tolueno (mL) a –40ºC y la mezcla se dejo en el baño frio toda la noche. Después se hidrolizó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se separaron las fases orgánica y acuosa, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, los extractos orgánicos se juntaron, se secaron (Na2SO4), la solución se filtró y se concentró dando un crudo de reacción. El crudo se trató con AcOEt precipitándose un sólido amarillo que se filtró y se identificó. El filtrado se concentró y el proceso de purificación se especifica seguidamente en cada reacción. Las cantidades de los reactivos utilizados se dan en la tabla II. Tabla IV.2: Cantidades de los reactivos utilizados en las reacciones de litiación de los triazolopiridinas 1a-d. Triazolopiridina (g, mmol) 1a (1.5, 12.6) 1b (1.5, 11.3) 1c (1.5, 7.65) 1c (1, 5.1) 1d (0.5, 2.56) n-BuLi (mL) 6 5.5 3.7 2.7 1.4 Tolueno (mL) 50 50 50 40 30 Reactivo/Tolueno (g, mmol/mL) (1.65, 7.4)/10 (1.26, 5.65)/10 (0.85, 3.82)/10 (0.65, 2.5)/10 (0.28, 1.28)/10 VI.21.1- REACCIÓN CON [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 1a. El crudo se trató con AcOEt, se precipito un sólido amarillo que se filtro (0,7g) y se identificó como la [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbonil-2-piridilmetanona 280a. 290 Parte experimental El filtrado se intentó purificar por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano aislando en las primeras fracciones productos de adición de n-BuLi al diester (207mg), posteriormente una mezcla compleja (600mg) que no pudo ser purificada, subiendo la polaridad se aisló una cantidad adicional de 280a (300mg) y finalmente polímeros (500mg). * [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7ilcarbonil-2-piridilmetanona 280a Rto: 37% p.f: >300ºC Masas de alta resolución: Masa calculada para C19H11N5O2: 341.0786 Masa encontrada para M+ -N2 : 341.0847 EM (I.E) m/z (%): 341(94), 313(46), 285(51), 257(99,7), 256(100), 231(21), 230(27), 179(25), 140(24), 63(32). RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.39 (d, J=7.89Hz, 2H, H3’, H5’), 8.19 (dd, J1=J2=7.89Hz, 1H, H4’), 7.95 (s, 2H, H3), 7.62 (dd, J1=8.85Hz, J2=1.14Hz, 2H, H4), 6.98 (dd, J1=8.85Hz, J2=6.78Hz, 2H, H5), 6.81 (dd, J1=6.78Hz, J2=1.14Hz, 2H, H6) δ (DMSO-d6): 8.51 (m, 3H, H3’, H4’, H5’), 8.18 (s, 2H, H3), 7.98 (dd, J1=8.85Hz, J2=0.93Hz, 2H, H4), 7.18 (dd, J1=8.85Hz, J2=6.78Hz, 2H, H5), 6.96 (dd, J1=6.78Hz, J2=0.93Hz, 2H, H6). 4 5 6 3' 4' 5' 6' 2' N1' O N N 7 3a N O 3 N2 N1 N 280a RMN 13C (75.4MHz) δ (DMSO-d6): 186.90 (CO), 151.22 (C), 140.35 (CH), 133.17 (C), 132.57 (C), 125.79 (CH), 124.71 (CH), 123.69 (CH), 120.61 (CH), 117.72 (CH). Parte experimental 291 IR KBr νmáx(cm-1): 1694 (CO), 1328, 1058, 843, 808, 748. UV λmáx (nm)log ε (EtOH): 290.5(3.87), 358(3.61). VI.21.2- REACCIÓN PIRIDINA 1b. CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]- El crudo se trató con AcOEt, se precipitó un sólido amarillo que se filtró (0,65g) y se identificó como la 3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbonil)-2-piridil metanona 280b. El filtrado se purificó por cromatografía de Flash 40 eluyendo con AcOEt/hexano aislando en las primeras fracciones productos de adición de n-BuLi al diester (160mg), posteriormente el producto de partida 1b (150mg), subiendo la polaridad se aisló una mezcla compleja (500mg) que no pudo ser purificada y finalmente una cantidad adicional del compuesto 280b (150mg). * 3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5a]piridin-7-ilcarbonil)-2-piridilmetanona 280b: Rto: 40% p.f: >300ºC Masas de alta resolución: Masa calculada para C21H16N7O2: 398,1365 Masa encontrada para M+ +1 : 398,1367 EM (I.E) m/z (%): 398(0.1), 370(11), 369(42), 341(67), 340(100), 301(30), 104(41), 77(22). 292 Parte experimental 4 5 6 4' 5' 3' 2' N1' O N N 7 3a N O 3 N2 N1 6' RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.36 (d, J=7.71Hz, 2H, H3’, H5’), 8.16 (dd, J1=J2=7.71Hz, 1H, H4’), 7.52 (dd, J1=8.64Hz, J2=1.32Hz, 2H, H4), 6.88 (dd, J1=8.64Hz, J2=6.78Hz, 2H, H5), 6.81 (dd, J1=6.78Hz, J2=1.32Hz, 2H, H6), 2.54 (s, 6H, CH3). N 280b RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 187.01 (CO), 152.31 (C), 139.37 (CH), 134.72 (C), 134.01 (C), 131.94 (C), 127.82 (CH), 123.06 (CH), 120.05 (CH), 119.11 (CH), 10.80 (CH3). IR KBr νmáx (cm-1): 1691 2CO), 1320, 745. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 290(3.95), 377.5(3.74). En otro ensayo se aisló además un compuesto que se identificó como el (1Z, 3Z)-1-(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-4-(5-metil2H-1,2,3-triazol-4-il)-1,3-butadieno 284. * (1Z, 3Z)-1-(3-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-4-(5-metil-2H1,2,3-triazol-4-il)-1,3-butadieno 284: Rto: 14% p.f: 190-192ºC (AcOEt/hexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C14H14N6 +1: 266.1279 Masa encontrada para M+ + 1 : 266.1272 Parte experimental 293 E.M (I.E) m/z (%): 266(100), 238(42), 237(52), 209(57), 195(35), 168(52), 154(58), 142(44), 77(23). 4 5 Hc Hd (2) N N N H 284 Hb 6 7 (1) 3a N Ha 3 N2 N1 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 7.84 (dd, J1=11.87, J2=11.68Hz, 1H, Hb), 7.52 (d, J=8.67Hz, 1H, H4), 7.28 (d, J=11.87Hz, 1H, Ha), 7.17 (dd, J1=8.67, J2=6.78Hz, 1H, H5), 7.04 (d, J=6.78Hz, 1H, H6), 6.75 (ddd, J1=11.5, J2=11.5, J3=1.14Hz, 1H, Hc), 6.37 (ddd, J1=11.49, J2=1.32, J3=1.14Hz, 1H, Hd), 2.6 (s, 3H, CH3(1)), 2.3 (s, 3H, CH3(2)) RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 135.03 (C), 134.08 (C), 132.88 (CH), 132.13 (C), 129.10, 126.17 (CH), 123.65 (CH), 121.38 (CH), 120.17 (CH), 116.41 (CH), 116.13 (CH), 10.48 (CH3(1)), 9.62(CH3(2)). IR KBr νmáx (cm-1): 3478(ancha, NH), 3150, 3042, 2965, 2901, 1623, 1540, 1437, 1145, 962, 796, 769. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 317(4.14), 360.5(4.22) 294 Parte experimental IV.21.3- REACCIÓN CON 3-(2-PIRIDIL)[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 1c. El crudo se trato con AcOEt precipitándose un sólido amarillo que se filtró (0,3g) y se identificó como la 6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin -3-il-2-piridil-6-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2–piridilcarbonil)-2piridilmetanona 286 con 27% de rendimiento. El filtrado se purificó por cromatotron eluyendo con AcOEt/hexano aislando en la primera fracción productos de adición de n-BuLi al diester (210mg), recuperando en la segunda fracción el producto de partida 1c (671mg), en la tercera fracción se aisló un sólido blanco (140mg) que se identifico como la 3(2-piridil)-7-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-4,7-dihidro [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 287, posteriormente se aisló el dimero 290 (65mg) y finalmente una mezcla compleja (165mg). En otra experiencia, el crudo se trató con AcOEt precipitándose el compuesto 6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil-6-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2–piridilcarbonil)-2-piridilmetanona 286 (0.6g). El filtrado se purificó por cromatotron aislando en la primera fracción el producto de partida 1c (100mg), en la segunda fracción una mezcla compleja (149mg) que no pudo ser purificada, posteriormente se aisló una cantidad adicional del compuesto 286 (100mg) y finalmente polímeros. * 6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil-6-(6-[1,2,3]triazolo[1,5a]piridin -3-il-2– piridil carbonil)-2-piridilmetanona 286: Rto: 58% p.f: >300ºC Masas de alta resolución: Masa calculada para C29H17N9O2: 523.1505 Masa encontrada : 523.1489 EM (I.E) m/z (%): 523(10), 495 (26), 467(50), 566(100), 438(8), 389(17), 333(8), 243(6), 167(15), 78(3). Parte experimental 295 6 5 4 3a 5' 4' 3' 3'' 4'' 5'' 6' 2' 2'' N1'' 6'' O N O N 7 N1 3 N2 N 1' RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.63 (d, J=6.99Hz, 2H, H7), 8.37 (dd, J1=7.92, J2=1.14Hz, 2H, H3’), 8.22 (dd, J1=8.28, J2=1.32Hz, 2H, H3’’, H5’’), 8.12 (m, 3H, H4 y H4’’), 7.97 (dd, J1=7.71, J2=1.14Hz, 2H, H5’), 7.72 (dd, J1=7.92, J2=7.71Hz, 2H, H4’), 7.15 (ddd, J1=8.85, J2=6.78, J3=0.75Hz, 2H, H5), 6.89 (dd, J1=6.99, J2=6.78, J3=1.32Hz, 2H, H6). N N N 286 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 192.36 (CO), 154.69 (C), 152.65 (C), 151.43 (C), 137.71 (CH), 137.29 (CH), 132,21 (C), 126.88 (CH), 126.53 (CH), 125.18 (CH), 123.53 (CH), 123.42 (CH), 120.42 (CH), 116.03 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 3125, 1684(CO), 1594, 1528, 1323, 1238, 1158, 1043, 993, 748. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 297.5(4.90), 326(4.87). * 3-(2-piridil)-7-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-4,7dihidro[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina 290: Rto: 10% p.f: 252-254ºC (AcOEt) Masas de alta resolución: Masa calculada para C22H16N8: 392.1497 Masa encontrada : 392.1526 296 Parte experimental EM (I.E) m/z (%): 392(96), 364(30), 336(43), 335(100), 308(23), 258(42), 231(50), 229(12), 197(59), 168(25), 142(16), 78(13). 5 4 3a 4' 3' 2' 6 N 7 N1 3 N2 N2'' 1'''N 6''' 5''' 3'' 2''' N1' 6' H 7'' N1'' 6'' N 5' 3''a H 3''' 4''' 290 5'' 4'' H RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.63 (ddd, J1=6.96, J2=J3=0.93Hz, 1H, H7), 8.57 (ddd, J1=4.92, J2=J3=0.96Hz, 1H, H6’’’), 8.31 (ddd, J1=8.85, J2=J3=0.93Hz, 1H, H4), 8.21 (m, 2H, H3’’’, H3’), 7.73 (dd, J1=7.74, J2=7.71Hz, 1H, H4’’’), 7.65 (dd, J1=J2=7.92Hz, 1H, H4’), 7.43 (m, 1H, H6’’), 7.17 (ddd, J1=7.53, J2=4.92, J3=1.11Hz, 1H, H5’’’), 7.03 (ddd, J1=8.85, J2=6.6, J3=0.93, 1H, H5), 6.89 (ddd, J1=6.96, J2=6.78, J3=1.32Hz, 1H, H6), 6.68 (d, J=7.71Hz, 1H, H5’), 6.07 (m, 2H, H5’’, H7’’), 3.24 (m, 2H, H4’’) RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 157.12 (C), 151.69 (C), 149.44 (CH), 141.60 (C), 137.64 (CH), 136.90 (C), 136.68 (CH), 131.99 (C), 131.04 (C), 126.43 (2CH), 125.15 (CH), 122.39 (CH), 121.13 (CH), 120.85 (CH), 119.58 (CH), 118.62 (CH), 118.03 (CH), 115.86 (CH), 59.01 (CH), 30.79 (CH2). IR KBr νmáx (cm-1): 1624, 1599, 1569, 1533, 1493, 799, 738. UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 298.5(4.35), 329(4.10). Parte experimental 297 IV.21.4-REACCIÓN CON 3-FENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDINA 1d. El crudo se trato con AcOEt precipitándose un sólido amarillo fluorescente (500mg) que se identificó como 3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-7-il-6-(3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbonil-2-piridilmetanona 280d. * 3-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-6-(3-fenil[1,2,3]triazolo [1,5a]piridin-7-ilcarbonil-2-piridilmetanona 280d: Rto: 75% p.f: 235-237ºC (AcOEt). Masas de alta resolución: Masa calculada para C31H19N5O2: 493.1539 Masa encontrada para M+-N2 EM (I.E) m/z (%): 493(100), 465(40), 464(42), 437(12), 271(8), 243(6), 166(8). p m 4 3a N O o 3 N2 N1 : 493.1542 5 6 4' 3' 2' N1' O N N 7 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.40 (d, J=7.78Hz, 2H, H3’, H5’), 8.18 (dd, J1=J2=7.78, 1H, H4’), 7.83-7.80 (m, 4H, Ho), 7.71-7.67 (m, 2H, H5), 7.51-7.45 (m, 4H, Hm), 7.40-7.36 (m, 2H, Hp), 6.796.77 (m, 4H, H4, H6). N 280d 298 Parte experimental RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 186.77 (CO), 151.71 (CH), 138.99(C), 137.54 (C), 134.43 (C), 131.03 (C), 129.94 (C), 129.22 (CH), 128.27 (CH), 127.32 (CH), 126.56 (CH), 124.87 (CH), 120.09 (CH), 117.66 (CH) IR KBr νmáx (cm-1): 3065, 1694(CO), 1313, 1058, 698 UV λmáx (nm) log ε (EtOH): 294(4.91), 391(3.74) Parte experimental 299 IV.22- REACCIÓN DE APERTURA DEL ANILLO DE TRIAZOL EN LOS LIGANDOS 280a,b,d y 286. PROCEDIMIENTO GENERAL: Procedimiento A: Una suspensión de los compuestos 280a,b,d y 286 (mg, mmol: ver tabla IV.3) y SeO2 (3eq) en H2SO4 (mL, M), se calentó a reflujo (~100ºC) durante 24 horas. Después se enfrió la mezcla, se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2, los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), la solución se filtró y se evaporó el disolvente dando un producto prácticamente puro. Tabla IV.3: Condiciones de reacción de apertura de los ligandos 280a,b,d y 286 con SeO2. Sustrato (mg, mmol) 280a (50, 0.13) 280b (50, 0.12) 286 (50, 0.095) 280d (50, 0.096) SeO2/H2SO4 (mg, mmol)/(mL, M) (45, 0.4)/(10, 2.5) (42, 0.37)/(10, 2.5) (32, 0.29)/(10, 2.5) (33, 0.29)/(10, 3) 24/100 24/100 24/100 24/100 T(h)/T(ºC) Procedimiento B: Una suspensión de los compuestos 280a,b.d y 286 (mg, mmol: ver tabla IV.4) y H2SO4 (mL, M), se calentó a reflujo (~100ºC) durante 24 horas. Después se enfrió la mezcla, se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2, los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), la solución se filtró y se evaporó el disolvente dando un producto prácticamente puro. 300 Parte experimental Tabla IV.4: Condiciones de reacción de apertura de los ligandos 280a,b,d y 286 con H2SO4. Sustrato (mg, mmol) 286 (50, 0.095) 280d (40, 0.076) H2SO4 (mL, M) (10, 2.5) (10, 4) 24/100 24/100 T(h)/T(ºC) IV.22.1- REACCIÓN CON [1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-ILCARBONIL-2-PIRIDIL METANONA 280a. Procedimiento A: El crudo de la reacción es un sólido blanco escamoso que se caracterizó como el compuesto 6-hidroximetil-2-piridil-6-(6hidroximetil-2-piridilcarbnilo)-2-piridilmetanona 300 con 100% de rendimiento. * 6-hidroximetil-2-piridil-6-(6-hidroximetil-2-piridilcarbonil)-2piridilmetanona 300. p.f: 92-94ºC (CH2Cl2/hexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C19H15N3O4: 349.1062 Masa encontrada : 349.1096 Parte experimental 301 EM (I.E) m/z (%): 349(3), 289(51), 271(27), 243(18), 211(10), 182(100), 167(63), 128(11), 105(78), 77(91). 4 3 5 4' 3' 2' N 1' O 2 N1 O 6 OH RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.14(d, J=8.4Hz, 2H, H3’, H5’), 8.00(dd, J1=J2=8.4Hz, 1H, H4’), 7.89(d, J=7.5Hz, 2H, H3), 7.69(dd, J1=7.8, J2=7.5Hz, 2H, H4), 7.36(d, J=7.8Hz, 2H, H5), 4.66(s, 4H, CH2), 3.89(sa, 2H, OH). N HO 300 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 191.73(CO), 159.18(C), 153.47(C), 152.37(C), 137.62(CH), 137.16(CH), 127.09(CH), 124.21(CH), 123.50(CH), 64.21(CH2). IR KBr νmáx (cm-1): 3426(OH, ancha), 1681(CO), 1587, 1450, 1331, 1070, 992, 754. 302 Parte experimental IV.22.2- REACCIÓN CON 3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL-6-(3-METIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL CARBONIL)-2-PIRIDILMETANONA 280b. Procedimiento A: El crudo de la reacción es un aceite amarillo prácticamente puro que se caracterizó como la 6-(1-hidroxietil)-2-piridil-6-[6-(1-hidroxietil)2-piridilcarbonilo]-2-piridilmetanona 301 con 100% de rendimiento. * 6-(1-hidroxietil)-2-piridil-6-[6-(1-hidroxietil)-2-piridilcarbonil]-2piridilmetanona 301. Masas de alta resolución: Masa calculada para C21H19N3O4: 377.1375 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 377(100), 362(43), 344(31), 316(27), 288(7), 227(68), 122(13), 104(38), 78(30) 5 : 377.1323 CH3 6 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.14(d, J=8.4Hz, 2H, H3’, H5’), 8.01(dd, J1=J2=8.4Hz, 1H, H4’), 7.92(d, J=7.5Hz, 2H, H3), 7.74(dd, J1=7.8, J2=7.5Hz, 2H, H4), 7.39(d, J=7.8Hz, 2H, H5), 4.81(c, J=6.6Hz, 1H, CH), 4.80(c, J=6.6Hz, 1H, CH), 4.14(sa, 2H, OH), 1.37(d, J=6.6Hz, 3H, CH3), 1.35(d, J=6.6Hz, 3H, CH3). 4 3 OH 4' 3' 2' N1' O 2 N1 O N HO CH3 301 Parte experimental 303 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 191.76(CO), 162.91(C), 153.68(C), 152.02(C), 137.40(CH), 137.37(CH), 126.99(CH), 123.85(CH), 122.84(CH), 68.97(CH-OH), 23.92(CH3). IR KBr νmáx (cm-1): 3387(OH, ancha), 2974, 1681(CO), 1586, 1448, 1393, 1118, 992, 753. IV.22.3- REACCIÓN CON 6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-3IL-2-PIRIDIL-6-(6-[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-3-IL-2PIRIDILCARBONIL)-2-PIRIDILMETANONA 286. Tanto por el procedimiento A como por el procedimiento B se obtiene el mismo compuesto. El crudo de las ambas reacciones es un aceite prácticamente puro que se cristalizó en CH2Cl2/ciclohexano como un sólido amarillo y se caracterizó como la 2-piridil-6-{6-[6-(2piridilcarbonil)-2-piridilcarbonil]-2-piridilcarbonil}-2-piridilmetanona 296 con 100% de rendimiento. *6-(2-piridilcarbonil)-2-piridil-6-[6-(2-piridilcarbonil)-2-piridil carbonil]-2-piridilmetanona 296 p.f: 112-114ºC (CH2Cl2/ciclohexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C29H17N5O4: 499.1280 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 499(27), 366(26), 365(30), 337(9), 288(16), 231(8), 155(17), 78(100) : 499.1359 304 Parte experimental 4 3 5 6 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.61 (ddd, J1=4.71, J2=1.68, J3=0.75Hz, 2H, H6), 8.20 (d, J=7.92Hz, 4H, H3’, H3’’, H5’’), 8.17 (dd, J1=7.92, J2=1.14Hz, 2H, H5’), 8.03 (ddd, J1=7.71, J2=1.89, J3=0.75Hz, 2H, H3), 7.95 (dd, J1=J2=7.92Hz, 2H, H4’), 7.86 (dd, J1=J2=7.91Hz, 1H, H4’’), 7.68 (ddd, J1=J2=7.71, J3=1.68Hz, 2H, H4), 7.33 (ddd, J1=7.71, J2=4.71, J3=1.14Hz, 2H, H5). 4' 5' 3'' 4'' 3' 2 N1 O 2' N1' O 6' 2'' N1'' O N O N 296 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 191.72 (CO), 191.22 (CO), 153.47 (C), 153.26 (C), 153.07 (C), 152.83 (C), 149.17 (CH), 137.61 (CH), 137.25 (CH), 136.59 (CH), 127.74 (CH), 127.71 (CH), 127.56 (CH), 126.52 (CH), 125.96 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 1687(CO), 988, 738. IV.22.4- REACCIÓN CON 3-FENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a] PIRIDIN-7-IL-6-(3-FENIL[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-a]PIRIDIN-7-IL CARBONIL-2-PIRIDILMETANONA 280d. Procedimiento A: Se obtiene una mezcla de dos productos que se purifico por cromatotron aislando en la primera fracción un aceite amarillo que se cristalizó en eter/hexano y se identifico como el 6-[6-(6-benzoil-2- Parte experimental 305 piridilcarbonil)-2-piridilcarbonil]-2-piridilfenilmetanona 298 con 17% de rendimiento, en la segunda fracción se aisló un aceite amarillo que se caracterizó como el 6-hidroxi(fenil)metil-2-piridil-6-[6-hidroxi(fenil)metil-2-piridilcarbonil]-2-piridilmetanona 299 con 14% de rendimiento. Procedimiento B: Se obtiene el alcohol 6-hidroxi(fenil)metil-2-piridil-6-[6-hidroxi(fenil)metil-2-piridilcarbonil]-2-piridilmetanona 299 con 100% de rendimiento. *6-hidroxi(fenil)metil-2-piridil-6-[6-hidroxi(fenil)metil-2-piridil carbonil]-2-piridilmetanona 299: Masas de alta resolución: Masa calculada para C31H23N3O4: 501.1688 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 501(4), 497(54), 422(5), 316(6), 271(16), 231(4), 182(100), 154(8), 77(46). p m o 4 5 3 2 : 501.1670 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.12(dd, J1=7.8, J2=3.6Hz, 2H, H3’, H5’), 8.01(dd, J1=J2=7.8Hz, 1H, H4’), 7.93(dd, J1=7.8, J2=3.6Hz, 2H, H5), 7.64(dd, J1=J2=7.8Hz, 2H, H4), 7.23-7.16(m, 12H, H3, Ho, Hm, Hp), 5.65(d, J=4.2Hz, 2H, CHOH), 4.93(sa, 2H, OH). OH 3' 4' 6 N1 O 2' N 1' O N OH 299 306 Parte experimental RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 191.54(CO), 191.50(CO), 160.80(C), 160.75(C), 153.79(C), 153.73(C), 151.66(C), 142.49(C), 137.57(CH), 137,55(CH), 137.40(CH), 137.38(CH), 128.55(CH), 127.91(CH), 127,11(CH), 127.07(CH), 127,02(CH), 126.99(CH), 124,40(CH), 124.36(CH), 123,99(CH), 75,06(CH), 75.02(CH-OH). (todas las señales están desdobladas, mezcla diastereoisómeros). IR KBr νmáx (cm-1): 3426(OH, ancha), 2923, 1681(CO), 1584, 1450, 1310, 1056, 992, 753, 700. * 6-[6-(6-benzoil-2-piridilcarbonil)-2-piridilcarbonil]-2-piridilfenil metanona 298: p.f: 42-44ºC (eter/hexano) Masas de alta resolución: Masa calculada para C31H19N3O4: 497.1375 Masa encontrada EM (I.E) m/z (%): 497(57), 469(3), 364(3), 287(10), 231(3), 182(100), 154(6), 77(49) : 497.1302 Parte experimental 307 p m o 4 5 3 2 RMN 1H (300MHz) δ(CDCl3): 8.17 (d, J=7.89Hz, 2H, H3’, H5’), 8.15-8.10 (m, 4H, H3, H5), 7.977.89 (m, 7H, Ho, H4, H4’), 7.427.36 (m, 2H, Hp), 7.24-7.19 (m, 4H, Hm). O 3' 4' 6 N1 O 2' N1' O N O 298 RMN 13C (75.4MHz) δ(CDCl3): 192.13 (CO), 191.87 (CO), 153.99 (C), 153.42 (C), 152.56 (C), 137.95(CH), 137.58 (CH), 135.45 (C), 133.11 (CH), 131.25 (CH), 127.94 (CH), 127.28 (CH), 127.22 (CH), 127.14 (CH). IR KBr νmáx (cm-1): 2924, 1666(CO), 1325, 1261, 1020, 738, 692, 633. 308 Parte experimental IV.23- REACCIONES LIGANDO 252b DE COMPLEJACIÓN DEL IV.23.1- COMPLEJACIÓN DEL LIGANDO 252b CON Cu(II) Y Zn(II) A 10mL de una disolución etanólica (1.002595 10-4 mol/L) del ligando 252b se le añaden 100µL de una solución etanólica (9.89 10-4 mol/L) de Cu(ClO4)2 o (1.015 10-3 mol/L) de Zn(ClO4)2 y se registran los espectros de UV y de fluorescencia. Sucesivamente se le va añadiendo nuevas porciones 100µL de la solución de la sal metálica y se registran de nuevo los espectros en cada caso hasta que las señales no cambian. IV.23.2- INTERACCIÓN DEL COMPLEJO DE [Zn(ClO4)2] (1:1) 302 CON ANIONES 1- Preparación del complejo 302 [LZn(ClO4)2] (L=3-metil-7,9-di(2piridil)-[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252b) A una disolución del ligando 252b (1.002595 10-4mol/L) en 10mL EtOH se añadió 1mL de una solución etanólica de Zn(ClO4)2 (1.015 10-3mol/L). 2- Interacción con diferentes aniones A 10mL de la disolución etanólica del complejo 302 recientemente preparado se le añaden 100µL de una solución etanólica de diferentes sales NaNO3 (1.002094mol/L), NaNO2 (0.100061mol/L), Na2SO4 (1.051112 10-2mol/L)), KH2PO4 (9.933872 10-3mol/L) y aminoácidos aspártico (1.039820 10-2mol/L), glutámico (9.651328 103 mol/L), fenilalanina (9.825655 10-3mol/L) y se registra el espectro de fluorescencia. Sucesivamente se le va añadiendo nuevas porciones 100µL de la solución de la sal metálica y se registra el especto de fluorescencia en cada caso hasta que las señales no cambian. Los resultados obtenidos se recogen en las tablas IV.5-IV.12 del anexo. Parte experimental 309 Para determinar las constantes de complejación se empleo la ecuación: I=I0+(Ilim+I0)/2{1+CM/CL+1/KSCL-[(1+CM/CL+1/KSCL)2-4CM/CL]1/2} (I: Intensidad de fluorescencia, I0: Intensidad inicial, Ilim: Intensidad limite, CM: Concentración del metal, CL: Concentración del ligando, KS: Constante de la formación del complejo). 310 Parte experimental IV.24- COMPLEJACIÓN DEL LIGANDO 261 CON Cu(NO3)2 A una solución de 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2piridilmetanona 261 (45mg, 0.15mmol) en (30mL) de EtOH (solución amarilla), se añadió una solución de nitrato de cobre(II) 3-hidrato (Cu(NO3)2, 3H2O) (40mg, 0.16mmol) en (10mL) de agua. La solución resultante de color verde se dejó tapada a temperatura ambiente, después de un tiempo aparecieron unos cristales de color verde que se separaron por filtración y se recristalizaron en MeOH obteniéndose unos nuevos cristales verde esmeralda, de los que se hizo un análisis de difracción de rayos X. Los datos de este análisis están recogidos en el anexo. IV.25- COMPLEJACIÓN DEL LIGANDO 270 CON LOS METALES Ag(I) Y Zn(II) 1- Con Ag(I): A una solución del ligando 270 (0.1g, 3.2x10-4mol) en (10mL) de CHCl3 desgasificado, se añadió una solución de AgOTf (0.08g, 3.2x10-4) en (10mL) CH3CN precipitándose un sólido. La mezcla se dejó en agitación a reflujo con más CHCl3 (20mL) durante 5 horas, se filtró obteniéndose un sólido amarillo lechoso que se identificó como el complejo 307. 2- Con Zn(II): A una solución del ligando 270 (0.02g, 6.4x10-5mol) en (15mL) de CHCl3, se añadió una solución de ZnCl2 en éter (2mL), el color cambia del amarillo pálido al amarillo lechoso, precipitándose un sólido que se identificó como el complejo. Parte experimental 311 IV.26- ANEXO Tabla IV.5: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de nitrato C nitrato 0 0,000910167 0,001818682 0,00272555 0,003630775 0,004534362 0,005436315 0,006336638 0,007235336 0,008132413 0,009027874 u. a.: unidades arbitrarias I(u. a.) 0,07400862 0,08919432 0,09323091 0,09568035 0,09885129 0,10085308 0,10435375 0,106493 0,11062544 0,11517007 0,11681915 Tabla IV.6: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de nitrito C nitrito 0 0,000226895 0,000452764 0,000677613 0,00090145 0,00112428 0,001346111 0,001566949 0,001786802 0,002005675 0,002223576 0,00244051 0,002656484 0,002871505 I(u. a.) 0,06257077 0,18310783 0,25248856 0,28959012 0,31612645 0,34685053 0,36497498 0,37583618 0,3951311 0,41040183 0,41799191 0,42732453 0,43321202 0,44676962 312 Parte experimental Tabla IV.7: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de fosfato C fosfato 0 9,0225E-06 1,8029E-05 2,7018E-05 3,5992E-05 4,4949E-05 5,389E-05 6,2815E-05 7,1724E-05 8,0617E-05 8,9494E-05 9,8354E-05 0,0001072 0,00011603 0,00012484 0,00013364 0,00014242 0,00015119 0,00015994 0,00016867 0,00017739 0,00018609 0,00019478 0,00020345 0,00021211 0,00022075 0,00022938 I(u. a.) 0,07741258 0,07921946 0,07874798 0,07902511 0,08316357 0,11326185 0,14626141 0,21317841 0,2653638 0,3514381 0,45271118 0,55283801 0,64530779 0,71158247 0,75474371 0,78444001 0,81607414 0,83790047 0,86545676 0,87367988 0,88320213 0,88861744 0,89683065 0,90495934 0,91550534 0,91885767 0,92006102 Parte experimental 313 Tabla IV.8: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de sulfato C sulfato 0 9,5469E-06 1,9076E-05 2,8589E-05 3,8084E-05 4,7562E-05 5,7022E-05 6,6466E-05 7,5892E-05 8,5302E-05 9,4695E-05 0,0001181 0,0001414 0,0001877 0,00023358 0,00027906 0,00032413 0,00036881 0,0004131 0,000457 0,00050053 0,00054368 0,00058646 0,00062887 0,00067092 0,00071262 0,00075396 I(u. a.) 0,08073871 0,08222586 0,08538726 0,0895975 0,0950487 0,09810382 0,10568923 0,10822264 0,11389771 0,12136284 0,12974772 0,16223872 0,20108878 0,24696367 0,29045904 0,32705177 0,35794868 0,39120026 0,4187002 0,441977 0,46502311 0,48931464 0,50154937 0,54686571 0,55217482 0,56211979 0,57873272 314 Parte experimental Tabla IV.9: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de cloruro C cloruro 0 4,0843E-05 8,1663E-05 0,00012246 0,00016324 0,00020399 0,00024472 0,00028543 0,00032612 0,00036679 0,00040743 0,00054275 0,00067782 0,00081265 0,00094723 0,00108157 0,00121567 0,00134953 I(u. a.) 0,08777198 0,10695337 0,1412288 0,1820546 0,21226111 0,23200036 0,2479951 0,26566205 0,27390403 0,28437423 0,2975483 0,3178638 0,33593961 0,34160639 0,35589162 0,3650684 0,38040736 0,38397437 Tabla IV.10: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de glutámico C glutámico 0 8,76597E-06 1,7516E-05 6,10292E-05 0,000104151 0,000146887 0,000189242 0,000231221 0,000272829 I(u. a.) 0,06462725 0,0695945 0,06938785 0,08020372 0,09656 0,12500752 0,16552635 0,21708242 0,27529104 Parte experimental 315 0,000314071 0,000354953 0,000395477 0,00043565 0,000475476 0,000514959 0,000554104 0,000592914 0,000631395 0,000669551 0,32807548 0,37504606 0,41501413 0,45044468 0,47680738 0,50176899 0,52872551 0,54235653 0,55499722 0,56676167 Tabla IV.11: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de aspártico C aspártico 0 4,70507E-05 9,36774E-05 0,000139886 0,000185682 0,000231071 0,000276058 0,000320649 0,000364849 0,000408663 0,000452096 0,000495152 0,000537838 0,000580157 0,000622114 0,000663715 0,000704962 I(u. a.) 0,06029768 0,06537409 0,08904296 0,13078874 0,20665333 0,30714775 0,40978392 0,50124067 0,56063412 0,6181104 0,66216303 0,6877614 0,71514113 0,73523371 0,73940412 0,75333001 0,75488079 316 Parte experimental Tabla IV.12: Intensidad de fluorescencia del complejo en presencia de concentración creciente de fenilalanina C fenilalanina 0 4,446E-05 8,85194E-05 0,000132184 0,000175458 0,000218348 0,000260858 0,000302994 0,00034476 0,000386161 0,000427202 0,000467888 0,000508224 0,000548213 0,00058786 0,000627169 0,000666146 0,000704794 0,000743117 0,000781119 0,000818805 0,000856177 I(u. a.) 0,07641281 0,08828339 0,10889163 0,12960184 0,15038856 0,17010869 0,19824171 0,22122005 0,24383195 0,27220733 0,30337526 0,33387248 0,36357361 0,3908997 0,41375718 0,43889109 0,47762944 0,50032228 0,52110711 0,54100117 0,56644526 0,5797792 Parte experimental 317 Tabla IV.13- Crystal data and structure refinement for ptpcopy2. Identification code Empirical formula Formula weight Temperature Wavelength Crystal system Space group Unit cell dimensions ptpcopy2 C72 H72 Cu4 N24 O28 1975.70 120(2) K 0.71073 Å Tetragonal I4(1)/a a = 23.089(3) Å b = 23.089(3) Å c = 14.463(3) Å Volume Z Density (calculated) Absorption coefficient F(000) Crystal size Theta range for data collection Index ranges Reflections collected Independent reflections Completeness to theta = 28.29° Absorption correction Refinement method Data / restraints / parameters Goodness-of-fit on F2 Final R indices [I>2sigma(I)] R indices (all data) Largest diff. peak and hole 7710(2) Å3 4 1.702 Mg/m3 1.192 mm-1 4048 0.42 x 0.12 x 0.10 mm3 5.29 to 28.29°. -29<=h<=30, -24<=k<=30, -19<=l<=18 27774 4765 [R(int) = 0.0771] 99.3 % None Full-matrix least-squares on F2 4765 / 267 / 304 1.015 R1 = 0.0441, wR2 = 0.1005 R1 = 0.0737, wR2 = 0.1132 0.384 and -0.567 e.Å-3 α= 90°. β= 90°. γ = 90°. 318 Parte experimental Tabla IV.14- Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2x 103). for ptpcopy2. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor. x Cu N(1) N(2) N(8) N(1') N(1") O(1) O(2) C(3) C(3A) C(4) C(5) C(6) C(7) C(2') C(3') C(4') C(5') C(6') C(7') C(8') C(2") C(3") C(4") 9541(1) 8980(1) 8960(1) 8422(1) 8775(1) 9818(1) 10370(1) 10929(1) 8413(1) 8044(1) 7448(1) 7275(1) 7681(2) 8252(2) 8304(1) 7774(1) 7722(1) 8194(1) 8718(1) 10727(1) 10484(1) 10382(1) 10634(1) 10284(1) y 3022(1) 4339(1) 3803(1) 4488(1) 2653(1) 3148(1) 3080(1) 3853(1) 3607(1) 4046(1) 4135(1) 4653(1) 5098(1) 5014(1) 3006(1) 2797(1) 2219(1) 1854(1) 2087(1) 3280(1) 4295(1) 3270(1) 3420(1) 3455(1) z 5452(1) 5684(2) 5370(2) 5839(2) 5108(2) 4163(2) 5702(1) 5151(1) 5312(2) 5627(2) 5797(2) 6143(2) 6341(2) 6194(2) 5037(2) 4736(2) 4526(2) 4624(2) 4915(2) 4999(2) 5122(2) 4090(2) 3257(2) 2475(2) U(eq) 20(1) 26(1) 25(1) 25(1) 21(1) 22(1) 19(1) 23(1) 24(1) 25(1) 29(1) 33(1) 34(1) 31(1) 23(1) 27(1) 28(1) 26(1) 22(1) 21(1) 32(1) 21(1) 27(1) 31(1) Parte experimental 319 C(5") C(6") N(10) O(11) O(12) O(13) O(21) O(22) 9702(1) 9481(1) 8317(1) 8047(1) 8668(1) 8221(1) 8482(2) 6845(1) 3328(2) 3172(1) 6041(1) 6282(1) 5650(1) 6194(1) 7442(2) 6532(1) 2552(2) 3404(2) -1809(2) -2463(2) -1979(2) -996(2) -1967(3) -2237(2) 34(1) 30(1) 32(1) 39(1) 42(1) 44(1) 75(1) 46(1) Tabla IV.15- Bond lengths [Å] and angles [°] for ptpcopy2. _____________________________ Cu-O(1) 1.9518(18) Cu-N(1") 1.992(2) Cu-O(1)#1 1.9984(19) Cu-N(1') 2.024(2) Cu-N(2) 2.250(2) N(1)-N(2) 1.318(3) N(1)-N(8) 1.353(3) N(2)-C(3) 1.344(4) N(8)-C(7) 1.376(4) N(8)-C(3A) 1.378(4) N(1')-C(6') 1.342(4) N(1')-C(2') 1.365(4) N(1")-C(2") N(1")-C(6") O(1)-C(7') O(1)-Cu#2 O(2)-C(7') O(2)-C(8') C(3)-C(3A) 1.335(4) 1.347(4) 1.388(3) 1.9984(19) 1.420(3) 1.448(4) 1.400(4) 320 Parte experimental C(3)-C(2') C(3A)-C(4) C(4)-C(5) C(4)-H(4) C(5)-C(6) C(5)-H(5) C(6)-C(7) C(6)-H(6) C(7)-H(7) C(2')-C(3') C(3')-C(4') C(3')-H(3') C(4')-C(5') C(4')-H(4') C(5')-C(6') C(5')-H(5') C(6')-C(7')#3 C(7')-C(2") C(7')-C(6')#3 C(8')-H(8'1) C(8')-H(8'2) C(8')-H(8'3) C(2")-C(3") C(3")-C(4") C(3")-H(3") C(4")-C(5") C(4")-H(4") C(5")-C(6") C(5")-H(5") C(6")-H(6") N(10)-O(12) 1.465(4) 1.411(4) 1.357(4) 0.9500 1.421(5) 0.9500 1.349(5) 0.9500 0.9500 1.385(4) 1.374(4) 0.9500 1.386(4) 0.9500 1.391(4) 0.9500 1.541(4) 1.538(4) 1.541(4) 0.9800 0.9800 0.9800 1.383(4) 1.392(4) 0.9500 1.380(5) 0.9500 1.381(4) 0.9500 0.9500 1.239(3) Parte experimental 321 N(10)-O(13) N(10)-O(11) O(21)-H(1A) O(21)-H(1B) O(22)-H(2A) O(22)-H(2B) O(1)-Cu-N(1") O(1)-Cu-O(1)#1 N(1")-Cu-O(1)#1 O(1)-Cu-N(1') N(1")-Cu-N(1') O(1)#1-Cu-N(1') O(1)-Cu-N(2) N(1")-Cu-N(2) O(1)#1-Cu-N(2) N(1')-Cu-N(2) N(2)-N(1)-N(8) N(1)-N(2)-C(3) N(1)-N(2)-Cu C(3)-N(2)-Cu N(1)-N(8)-C(7) N(1)-N(8)-C(3A) C(7)-N(8)-C(3A) C(6')-N(1')-C(2') C(6')-N(1')-Cu C(2')-N(1')-Cu C(2")-N(1")-C(6") C(2")-N(1")-Cu C(6")-N(1")-Cu C(7')-O(1)-Cu C(7')-O(1)-Cu#2 1.248(3) 1.263(3) 0.896(19) 0.904(19) 0.843(19) 0.840(19) 81.26(9) 88.16(7) 169.15(9) 158.41(8) 96.43(9) 92.51(8) 122.68(8) 91.48(9) 96.31(8) 78.71(9) 105.2(2) 111.7(2) 135.42(19) 107.11(18) 123.9(3) 112.2(2) 123.8(3) 119.2(2) 123.17(19) 117.57(18) 119.3(2) 114.68(18) 125.7(2) 118.04(16) 130.89(17) 322 Parte experimental Cu-O(1)-Cu#2 C(7')-O(2)-C(8') N(2)-C(3)-C(3A) N(2)-C(3)-C(2') C(3A)-C(3)-C(2') N(8)-C(3A)-C(3) N(8)-C(3A)-C(4) C(3)-C(3A)-C(4) C(5)-C(4)-C(3A) C(5)-C(4)-H(4) C(3A)-C(4)-H(4) C(4)-C(5)-C(6) C(4)-C(5)-H(5) C(6)-C(5)-H(5) C(7)-C(6)-C(5) C(7)-C(6)-H(6) C(5)-C(6)-H(6) C(6)-C(7)-N(8) C(6)-C(7)-H(7) N(8)-C(7)-H(7) N(1')-C(2')-C(3') N(1')-C(2')-C(3) C(3')-C(2')-C(3) C(4')-C(3')-C(2') C(4')-C(3')-H(3') C(2')-C(3')-H(3') C(3')-C(4')-C(5') C(3')-C(4')-H(4') C(5')-C(4')-H(4') C(4')-C(5')-C(6') C(4')-C(5')-H(5') 110.10(9) 114.8(2) 108.0(3) 119.8(3) 131.9(3) 102.8(2) 118.1(3) 139.1(3) 118.7(3) 120.7 120.7 121.2(3) 119.4 119.4 120.6(3) 119.7 119.7 117.6(3) 121.2 121.2 121.3(3) 114.1(2) 124.6(3) 119.1(3) 120.4 120.4 119.9(3) 120.0 120.0 118.7(3) 120.7 Parte experimental 323 C(6')-C(5')-H(5') N(1')-C(6')-C(5') N(1')-C(6')-C(7')#3 C(5')-C(6')-C(7')#3 O(1)-C(7')-O(2) O(1)-C(7')-C(2") O(2)-C(7')-C(2") O(1)-C(7')-C(6')#3 O(2)-C(7')-C(6')#3 C(2")-C(7')-C(6')#3 O(2)-C(8')-H(8'1) O(2)-C(8')-H(8'2) H(8'1)-C(8')-H(8'2) O(2)-C(8')-H(8'3) H(8'1)-C(8')-H(8'3) H(8'2)-C(8')-H(8'3) N(1")-C(2")-C(3") N(1")-C(2")-C(7') C(3")-C(2")-C(7') C(2")-C(3")-C(4") C(2")-C(3")-H(3") C(4")-C(3")-H(3") C(5")-C(4")-C(3") C(5")-C(4")-H(4") C(3")-C(4")-H(4") C(4")-C(5")-C(6") C(4")-C(5")-H(5") C(6")-C(5")-H(5") N(1")-C(6")-C(5") N(1")-C(6")-H(6") C(5")-C(6")-H(6") 120.7 121.8(3) 115.9(2) 122.3(2) 113.1(2) 108.2(2) 108.4(2) 111.6(2) 104.6(2) 110.8(2) 109.5 109.5 109.5 109.5 109.5 109.5 122.1(3) 116.2(2) 121.5(2) 118.5(3) 120.7 120.7 119.2(3) 120.4 120.4 119.0(3) 120.5 120.5 121.7(3) 119.1 119.1 324 Parte experimental O(12)-N(10)-O(13) O(12)-N(10)-O(11) O(13)-N(10)-O(11) H(1A)-O(21)-H(1B) H(2A)-O(22)-H(2B) 120.7(3) 119.8(3) 119.6(3) 115(6) 105(4) Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 -y+5/4,x-3/4,-z+5/4 #2 y+3/4,-x+5/4,-z+5/4 #3 -x+2,-y+1/2,z+0 Tabla IV.16- Anisotropic displacement parameters (Å2x 103) for ptpcopy2. The anisotropic displacement factor exponent takes the form: -2p2[ h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ] ___________________________________________________________ U11 U22 U33 U23 U13 U12 ___________________________________________________________ Cu 20(1) 23(1) 15(1) 1(1) 0(1) -1(1) N(1) 31(1) 23(1) 26(1) 0(1) -2(1) 3(1) N(2) 28(1) 26(1) 21(1) 2(1) -2(1) 1(1) N(8) 31(1) 24(1) 21(1) 0(1) -1(1) 3(1) N(1') 24(1) 23(1) 16(1) 2(1) 0(1) 0(1) N(1") 25(1) 23(1) 18(1) 1(1) 0(1) 1(1) O(1) 20(1) 21(1) 16(1) 2(1) 1(1) -1(1) O(2) 25(1) 22(1) 24(1) 0(1) 0(1) -2(1) C(3) 24(1) 28(2) 19(1) 2(1) -1(1) 3(1) C(3A) 31(2) 26(1) 17(1) 4(1) -2(1) 3(1) C(4) 31(2) 32(2) 24(2) 3(1) 2(1) 2(1) C(5) 33(2) 40(2) 25(2) 4(1) 5(1) 10(1) C(6) 44(2) 33(2) 24(2) -2(1) 2(1) 11(1) C(7) 40(2) 29(2) 23(2) -2(1) -2(1) 4(1) Parte experimental 325 C(2') C(3') C(4') C(5') C(6') C(7') C(8') C(2") C(3") C(4") C(5") C(6") N(10) O(11) O(12) O(13) O(21) O(22) 26(1) 22(1) 23(1) 27(2) 25(1) 26(1) 38(2) 26(1) 29(2) 40(2) 36(2) 27(2) 27(1) 35(1) 39(1) 48(2) 89(3) 38(1) 27(1) 33(2) 34(2) 28(2) 24(1) 21(1) 28(2) 20(1) 30(2) 38(2) 47(2) 40(2) 39(2) 48(1) 45(1) 54(2) 61(2) 55(2) 18(1) 27(2) 28(2) 24(1) 15(1) 17(1) 30(2) 18(1) 23(1) 16(1) 20(1) 23(1) 30(1) 35(1) 41(1) 30(1) 75(2) 45(2) 1(1) 2(1) 0(1) -3(1) 0(1) 0(1) 2(1) 0(1) 1(1) 4(1) 4(1) 4(1) 4(1) 10(1) 0(1) -7(1) -2(2) -13(1) 1(1) -2(1) -3(1) -4(1) 1(1) 3(1) 1(1) 0(1) 2(1) 1(1) -5(1) -3(1) 2(1) -1(1) 7(1) 3(1) -19(2) 1(1) 3(1) 3(1) -3(1) 0(1) 0(1) -3(1) 2(1) 1(1) -1(1) -2(1) -1(2) -2(1) -6(1) -1(1) 9(1) 7(1) 2(2) 0(1) Tabla IV.17- Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å2x 10 3) for ptpcopy2. ___________________________________________________________ x y z U(eq) ___________________________________________________________ H(4) H(5) H(6) H(7) H(3') 7174 6875 7550 8527 7452 3838 4719 5458 5308 3050 5672 6254 6580 6330 4676 35 39 41 37 33 326 Parte experimental H(4') H(5') H(8'1) H(8'2) H(8'3) H(3") H(4") H(5") H(6") H(1A) H(1B) H(2A) H(2B) 7362 8160 10348 10643 10158 11037 10443 9456 9082 8280(20) 8310(20) 6727(19) 7208(8) 2070 1451 4343 4662 4178 3497 3565 3348 3080 7114(16) 7756(17) 6387(19) 6520(20) 4313 4496 4484 5346 5516 3218 1896 2026 3455 -2020(40) -2230(40) -2740(20) -2260(30) 34 32 48 48 48 33 38 41 36 98 98 60 60 Tabla IV.18- Torsion angles [°] for ptpcopy2. ____________________________________________________ N(8)-N(1)-N(2)-C(3) 0.5(3) N(8)-N(1)-N(2)-Cu -148.3(2) O(1)-Cu-N(2)-N(1) -22.3(3) N(1")-Cu-N(2)-N(1) -102.9(3) O(1)#1-Cu-N(2)-N(1) 69.6(3) N(1')-Cu-N(2)-N(1) 160.9(3) O(1)-Cu-N(2)-C(3) -172.07(16) N(1")-Cu-N(2)-C(3) 107.37(19) O(1)#1-Cu-N(2)-C(3) -80.20(18) N(1')-Cu-N(2)-C(3) 11.10(18) N(2)-N(1)-N(8)-C(7) 178.4(3) N(2)-N(1)-N(8)-C(3A) 0.3(3) O(1)-Cu-N(1')-C(6') 1.8(4) N(1")-Cu-N(1')-C(6') 84.3(2) Parte experimental 327 O(1)#1-Cu-N(1')-C(6') N(2)-Cu-N(1')-C(6') O(1)-Cu-N(1')-C(2') N(1")-Cu-N(1')-C(2') O(1)#1-Cu-N(1')-C(2') N(2)-Cu-N(1')-C(2') O(1)-Cu-N(1")-C(2") O(1)#1-Cu-N(1")-C(2") N(1')-Cu-N(1")-C(2") N(2)-Cu-N(1")-C(2") O(1)-Cu-N(1")-C(6") O(1)#1-Cu-N(1")-C(6") N(1')-Cu-N(1")-C(6") N(2)-Cu-N(1")-C(6") N(1")-Cu-O(1)-C(7') O(1)#1-Cu-O(1)-C(7') N(1')-Cu-O(1)-C(7') N(2)-Cu-O(1)-C(7') N(1")-Cu-O(1)-Cu#2 O(1)#1-Cu-O(1)-Cu#2 N(1')-Cu-O(1)-Cu#2 N(2)-Cu-O(1)-Cu#2 N(1)-N(2)-C(3)-C(3A) Cu-N(2)-C(3)-C(3A) N(1)-N(2)-C(3)-C(2') Cu-N(2)-C(3)-C(2') N(1)-N(8)-C(3A)-C(3) C(7)-N(8)-C(3A)-C(3) N(1)-N(8)-C(3A)-C(4) C(7)-N(8)-C(3A)-C(4) N(2)-C(3)-C(3A)-N(8) -89.6(2) 174.5(2) -175.6(2) -93.1(2) 93.1(2) -2.86(19) -7.03(19) -20.1(6) -165.36(19) 115.8(2) 179.6(3) 166.6(4) 21.3(3) -57.5(2) 12.17(18) -170.27(18) 97.6(3) -74.0(2) -177.90(11) -0.34(9) -92.5(2) 95.98(11) -1.0(3) 156.63(18) -175.8(2) -18.2(3) -0.8(3) -179.0(3) 177.2(2) -1.0(4) 1.1(3) 328 Parte experimental C(2')-C(3)-C(3A)-N(8) N(2)-C(3)-C(3A)-C(4) C(2')-C(3)-C(3A)-C(4) N(8)-C(3A)-C(4)-C(5) C(3)-C(3A)-C(4)-C(5) C(3A)-C(4)-C(5)-C(6) C(4)-C(5)-C(6)-C(7) C(5)-C(6)-C(7)-N(8) N(1)-N(8)-C(7)-C(6) C(3A)-N(8)-C(7)-C(6) C(6')-N(1')-C(2')-C(3') Cu-N(1')-C(2')-C(3') C(6')-N(1')-C(2')-C(3) Cu-N(1')-C(2')-C(3) N(2)-C(3)-C(2')-N(1') C(3A)-C(3)-C(2')-N(1') N(2)-C(3)-C(2')-C(3') C(3A)-C(3)-C(2')-C(3') N(1')-C(2')-C(3')-C(4') C(3)-C(2')-C(3')-C(4') C(2')-C(3')-C(4')-C(5') C(3')-C(4')-C(5')-C(6') C(2')-N(1')-C(6')-C(5') Cu-N(1')-C(6')-C(5') C(2')-N(1')-C(6')-C(7')#3 Cu-N(1')-C(6')-C(7')#3 C(4')-C(5')-C(6')-N(1') C(4')-C(5')-C(6')-C(7')#3 Cu-O(1)-C(7')-O(2) Cu#2-O(1)-C(7')-O(2) Cu-O(1)-C(7')-C(2") 175.0(3) -176.2(3) -2.3(6) 1.2(4) 178.2(3) -0.6(4) -0.4(5) 0.6(4) -177.9(3) 0.0(4) -2.5(4) 175.0(2) 177.0(2) -5.6(3) 17.2(4) -156.2(3) -163.3(3) 23.3(5) 1.5(4) -177.9(3) 0.6(4) -1.6(4) 1.4(4) -175.9(2) 179.2(2) 1.9(3) 0.6(4) -177.0(3) 106.4(2) -61.1(3) -13.8(3) Parte experimental 329 Cu#2-O(1)-C(7')-C(2") Cu-O(1)-C(7')-C(6')#3 Cu#2-O(1)-C(7')-C(6')#3 C(8')-O(2)-C(7')-O(1) C(8')-O(2)-C(7')-C(2") C(8')-O(2)-C(7')-C(6')#3 C(6")-N(1")-C(2")-C(3") Cu-N(1")-C(2")-C(3") C(6")-N(1")-C(2")-C(7') Cu-N(1")-C(2")-C(7') O(1)-C(7')-C(2")-N(1") O(2)-C(7')-C(2")-N(1") C(6')#3-C(7')-C(2")-N(1") O(1)-C(7')-C(2")-C(3") O(2)-C(7')-C(2")-C(3") C(6')#3-C(7')-C(2")-C(3") N(1")-C(2")-C(3")-C(4") C(7')-C(2")-C(3")-C(4") C(2")-C(3")-C(4")-C(5") C(3")-C(4")-C(5")-C(6") C(2")-N(1")-C(6")-C(5") Cu-N(1")-C(6")-C(5") C(4")-C(5")-C(6")-N(1") 178.78(16) -135.95(18) 56.6(3) -66.7(3) 53.3(3) 171.6(2) -0.3(4) -174.1(2) 175.3(2) 1.5(3) 7.6(3) -115.4(3) 130.3(3) -176.7(2) 60.2(3) -54.1(3) 1.4(4) -174.0(3) -1.3(5) 0.3(5) -0.8(5) 172.3(2) 0.8(5) Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 -y+5/4,x-3/4,-z+5/4 #2 y+3/4,-x+5/4,-z+5/4 #3 -x+2,-y+1/2,z+0 330 Parte experimental Tabla IV.19- Hydrogen bonds for ptpcopy2 [Å and °]. ___________________________________________________________ D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA) ___________________________________________________________ O(21)-H(1A)...O(11) O(21)-H(1A)...O(13) O(22)-H(2B)...O(11) 0.896(19) 0.896(19) 0.840(19) 2.10(3) 2.59(5) 2.03(2) 1.85(2) 2.12(3) 2.58(3) 2.949(4) 159(6) 3.262(5) 132(5) 2.853(4) 166(4) 2.740(5) 166(6) 2.893(4) 151(4) 3.350(4) 152(4) O(21)-H(1B)...O(22)#4 0.904(19) O(22)-H(2A)...O(13)#5 0.843(19) O(22)-H(2A)...O(12)#5 0.843(19) Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 -y+5/4,x-3/4,-z+5/4 #2 y+3/4,-x+5/4,-z+5/4 #3 -x+2,-y+1/2,z+0 #4 -x+3/2,-y+3/2,-z-1/2 #5 -y+5/4,x-1/4,z-1/4 Conclusiones 331 CONCLUSIONES 1. El método más eficaz para la síntesis de la [1,2,3]triazolo[1,5-c] pirimidina 5 es la reacción del dimetilacetal del 4pirimidincarboxaldehido con hidrazina hidratada y posterior oxidación de la correspondiente hidrazona con dióxido de manganeso. 2. La [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 es un compuesto inestable y en estado sólido a temperatura ambiente se transforma lentamente en el hidrato 4-(2-formamidovinil)triazol 48. La trasformación es mucho más rápida en presencia de trazas de agua. 3. En las reacciones de la [1,2,3]triazolo[1,5-c]pirimidina 5 con electrófilos y nucleófilos no se obtienen compuestos estables de simple sustitución, produciéndose, sin embargo, distintos tipos de reacciones de apertura y/o transformación de anillo. Una amplia discusión mecanística ha permitido interpretar los resultados obtenidos. 4. Las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanonas 9 son el producto de partida en el diseño de oligocarbonilpiridinas basado en una estrategia de construcción “tipo LEGO” a partir de triazolopiridinas. De los tres procedimientos utilizados para su síntesis el mejor es el que hace reaccionar las correspondientes 7litiotriazolopiridinas 8 con picolinato de etilo. 5. La 3-(2-piridil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 1c cuando está sustituida en la posición 7, presenta un interesante equilibrio isomérico entre esta estructura de 3-(2-piridil)triazolopiridina-7sustituida y una estructura de 2-(3-triazolopiridil) piridina-6sustituida. Si el sustituyente es un grupo electrón atrayente el equilibrio se desplaza hacia la segunda forma como se ha puesto en evidencia en los compuestos 2-piridil-6-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-3-il-2-piridilmetanona 261, 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-3-il-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 270 y 6[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil-6-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridilcarbonil)-2-piridilmetanona 286. 332 Conclusiones 6. Se ha descubierto un sensor fluorescente de cationes y aniones al estudiar las propiedades fotoquímicas de la 3-metil-7,9-di(2piridil)[1,2,3]triazolo[5’,1’:6,1]pirido[3,2-d]pirimidina 252b, producto secundario obtenido en la reacción de la 7-litio-3metiltriazolopiridina 8b con 2-cianopiridina. 7. La reacción de las [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-2-piridilmetanonas 9 con tosilhidrazina en medio básico, es un procedimiento más eficaz para la síntesis de 3,7’bitriazolopiridinas 11 que el método general para la síntesis de triazolopiridinas con hidrazina y posterior oxidación con dióxido de manganeso. 8. La 3-(6-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il-2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina 270 es un compuesto fluorescente que coordina con metales como Ag(I), Fe(III), Zn(II) y Cu(II) con una coordinación semejante a la terpiridina por lo que se considera un sensor fluorescente potencial. Los resultados de su protonación han hecho que se haya propuesto como una “esponja protónica”. 9. Se ha aislado y caracterizado un complejo polinuclear de Cu(II) [Cu4(TPPyCOPy)4(NO3)4xH2O], con estructura de cubano, con gran interés para ser estudiado como material magnético y en el que se pone de manifiesto el caracter polidentado del compuesto 261 que ha coordinado simultáneamente, aunque con distintos átomos de cobre, por las subestructuras de 3-(2-piridil)triazolopiridina 1 y 2,2’-dipiridilcetona 73 presentes en el ligando, siendo el primer complejo conocido con este tipo de coordinación. 10. Por reacción de las 7-litiotriazolopiridinas 8 con 2,6-piridindicarboxilato de dimetilo se han obtenido las triazolopiridilcarbonilpiridilcarboniltriazolpiridinas 280. La posterior reacción de apertura de los anillos de triazol ha dado lugar a las oligocarbonilpiridinas 296, 298, 299, 300 y 301. Todos ellos compuestos de indudable interés como ligandos polinucleares helicatos potenciales. Bibliografía 333 1888CB1077 52JCS4735 52MI-01 54JA3082 54OR(8)258 57JA678 57JCS4506 58CB1411 58JA2741 60JOC304 61CHE749 63JA2032 64CB3407 63JA3533 64CB339 65AG428 65JA3651 65JCS2778 65JOC2398 66CB2918 66IC622 F. Blau, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1888, 21, 1077 W. R. Bamford, T. S. Stevens, J. Chem. Soc., 1952, 4735-4740 E. J. Birr, Z.Wiss. Phot., 1952, 47, 2, (Chem. Abs., 1953, 47, 2617). W. W. Brandt y J. P. Wright, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3082 H. Gilman y J. W. Morton ; Org. React., 1954, 258-304 J. H. Boyer, R. Borgers, L. T. Wolford, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 678. J. D. Bower y G. R . Ramage ; J. Chem .Soc., 1957, 4506. B. Eistert y W. Schade, Chem. Ber., 1958, 14111415 J. H. Boyer y L. T. Wolford ; J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 2741-2743 J. H. Boyer y N. Goebel, J. Org. Chem.,1960, 25, 304 W. L. Mosby, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1961, 15(2), 749. W. J. Linn, O. W. Webster y R. E. Benson, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2032. H. Brederck, R. Sell, F. Effenberger, Chem. Ber., 1964, 97, 3407. R. G. Pearson, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 35333539 H. Reimlinger, F. Billian y M. Peiren ; Chem. Ber., 1964, 97, 339-348 M. Regitz ; Angew. Chem., 1965, 77, 428. W. J. Linn, O. W. Webster y R. E. Benson, J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 3651-3656. W. L. F. Armarego ; J. Chem. Soc., 1965, 2778 J. L. Wong, M. S. Brown, y H. Rapoport, J. Org. Chem., 1965, 30, 2398 M. Regitz y A. Liedhegener, Chem. Ber., 1966, 99, 2918 R. H. Holyer, C. D. Hubbard, S. F. A. Kettle y R. G. Willkins, Inorg. Chem., 1966, 5, 622-625 334 Bibliografía 68CC723 68TL6149 69CC1070 69CB2216 69IC1622 69JCS(B)749 69JOC2146 70LA(734)56 70JCS(C)688 71JCS(C)2156 72HCA2628 72JOC2022 73AC2088 73TL4039 74AJC2251 74CC671 74MI-02 74TL2373 75CB3794 75JA7467 R, W. Alder, P. S. Bowman, W. R. S. Steele y D. R. Winterman, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1968, 723 W. D. Crow y C. Wentrup ; Tetrahedron Lett., 1968, 6149 D. R. Sutherland y G. Tennant, Chem. Commun., 1969, 1070 M. Regitz y W. Anchüetz, Chem. Ber.,1969, 102, 2216-2229. J. Prasad y N. C. Peterson, Inorg. Chem., 1969, 8, 1622-1625 D. Bethell, R. Newell, G. Stevens, D. Whittaker, J. Chem. Soc. (B), 1969. 749-754 W. J. Linn y E. Ciganek, J. Org. Chem., 1969, 34, 2146-2152. B. Eistert y E. Endres ; Justus Liebigs Ann. Chem., 1970, 734, 56-69. L. S. Davies y G. Jones ; J. Chem. Soc. (C), 1970, 688 D. R. Sutherland y G. Tennant, J. Chem. Soc. (C), 1971, 2156 C. Mayor y C. Wentrup, R. Gleiter, Helv. Chim. Acta,1972, 55, 2628-2632. R. A. Abramovitch y T. Takaya, J. Org. Chem., 1972, 37, 2022. E. Fahr, J. Markert, N. Pelz y T. Erlenmaier ; Ann. Chim., 1973, 2088. T. Kauffmann y A. Mitschker, Tetrahedron Lett., 1973, 4039-3042 D. J. Brown y P. Waring, Aust. J. Chem., 1974, 27, 2251 G. Tennant y R.J.S. Vevers, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 671. L. G. Lange, J. F. Riordan, B. L. Valleé, Bio. Chem., 1974, 13, 4361-4370 A. J. Clarke, S. McNamara y O. Meth-Cohn ; Tetrahedron Lett., 1974, 2373-2376. H. Reimlinger, W. R. F. Lingier y R. Merenyi, Chem. Ber, 1975, 108, 3794-3798 C. Mayor y C. Wentrup ; J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 7467. Bibliografía 335 75JHC681 76AG459 76JOC(41)385 76SC69 77JPC948 78H1555 78HCA97 78HCA1755 78JHC1041 79AG(E)1 79OR(26)1 80TL4529 81JCS(P1)78 81LS2449 81T1787 81YZ329 82BSB153 82JA766 82JCS(P1)967 Y. Tamura, J. H. Kim, Y. Miki, H. Hayashi y M. Ikeda ; J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 481-483 For a review of vinamidines, see: Lloyed, D.; Mc Nab, H., Angew. Chem., 1976, 15, 459-468. T. Novinson, P. Dea y T. Okabe, J. Org. Chem., 1976, 41, 2, 385 S. Mineo, S. Kawamura y K. Nakagawa ; Synth. Commun., 1976, 6, 69. K-Y. Kim y G. H. Nancollas, J. Phy. Chem., 1977, 81, 948-952 G. R. Newkome, J. D. Sauer, P. K. Mattschei y A. Nayak, Heterocycles, 1978, 9(11), 1555-1560 H. Balli, R. Loew, V. Mueller, H. Rempfler y A. Sezen-Gezgin ; Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 97103. C. Wentrup ; Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 17551764 G. Maury, J. P. Paugam y R. Paugam, J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 1041. T. Kauffmann ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 91, 1 H. W. Gschwend y H. R. Rodriguez ; Org. React., 1979, 26, 1-360. G. Jones, R. Slisckovic, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 4529. G. Jones, D. R. Sliskovic, B. Foster, J. Rogers, A. K. Smith, M. I. Wong y A. C. Yarham, J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1981, 78. M. M. Al-Yassiri, S. I. Ankier y P. K. Bridges, Life Sci., 1981, 28, 2449-2458. A. Tomazic, M. Tisler y B. Stanovnik, Tetrahedron, 1981, 37, 1787-1793. H. Ogura, S. Mineo, K. Nakagawa y S. Shiba, Yakugaku Zasshi., 1981,101, 329-335 (Chem. Abstr, 1981, 95, 80801) G. Maury, D. Meziane, D. Srairi, J. P. Paugam y R. Paugam, Bull. Soc. Chim. Belg., 1982, 91, 153 W. D. Hinsberg III, P. G. Schultz y P. B. Dervan, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 766 G. Jones y D. R. Sliskovic, J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1982, 967. 336 Bibliografía 82JOC34 82JOC599 82MI-03 82TH-01 83AHC(34)79 83JCR(S)144 83NAT284 83TL2707 84CHEC-I(5)691 84CHEC-I(5)887 84JCR(S)140 (M)1430 85JBC3440 85JCS(P1)1897 85JCS(P1)2719 B-85MI-01 86ACR356 86JBC13000 P. Beak y R. A. Brown, J. Org. Chem., 1982, 47, 34 G. R. Newkome y D. C. Hager ; J. Org. Chem., 1982, 47, 599-601 J. A. Tainer, E. D. Getzoff, K. M. Beem, J. S. Richardson, D. C. Richardson, J. Mol. Biol., 1982, 160, 181-217 D. R. Sliskovic, Tesis Doctoral, Universidad de Keele, Stafordshire (G. Bretaña), 1982, 180, ps. 60 y 67. G. Jones y D. R. Sliskovic, Adv. Heterocycl. Chem., 1983, 34, 79 B. Abarca, D. J. Hayles, G. Jones, D. R. Sliskovic, J. Chem. Res. (S) 144 (M) 1341-1350, 1983. J. A. Tainer, E. D. Getzoff, J. S. Richardson, D. C. Richardson, Nature, 1983, 306, 284-287 J. L. Toner, Tetrahedron lett., 1983, 24, 2707-2710 H. Wamhoff, Comp. Heterocycl. Chem. 1st edn., 1984, 5, 691. S. W. Schneller, Comp. Heterocyclic. Chem. 1st edn., 1984, 5, 887 B. Abarca, R. Ballesteros, E. G. Aldaravi y G. Jones, J. Chem. Res. (S), 140-141, (M), 1430-1440, 1984. G. Grynkiewicz, M. Poenie, R. Y. Tsien, J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450 B. Abarca, R. Ballesteros, E. G. Aldaraví y G Jones., J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1985, 1897 G. Jones, D. J. Mouat y D. J. Tonkinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2719 y referencias citadas allí. M. Oki “Applications of dynamic NMR Spectroscopy to Organic Chemistry.” 1985 VCH Publ. pg 44. P. Beak y A. I. Meyers ; Acc. Chem. Res., 1986, 19, 356-363. J. A. Fee, C. Bull, J. Biol. Chem., 1986, 261, 13000-13005 Bibliografía 337 86MI-04 B-86MI-02 86TL3543 87AG(E)266 87JCS(P1)1865 87PNA2565 87SC983 88AG(E)1095 88CRV1475 88MI-05 88T3005 89ACR62 89JOC5105 89MI-06 89MI-07 B-89MI-03 90CRV879 90JA1467 90JCR(S)9(M)347 I. Klapper, R. Hagstrom, R. Fine, K. Sharp, B. Honig, Proteins, 1986, 1, 47-59 R. L. P. Adams, J. T. Knowler, D. P. Leader, “The Biochemistry of the Nucleic Acids”, 1986, and Hall, New York B. Abarca, R. Ballesteros, G. Jones y F. Mojarrad. ,Tetrahedron Lett.,1986, 27 , 3543. B. Alpha, J. M. Lehn y G. Mathis, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 99, 259-261 B. Abarca, R. Ballesteros, F. Mojarrad, G. Jones y D. J. Mouat ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1865. J. M. Lehn, A. Rigault, J. Siegel, J. Harrowfield, B. Chevrier, D. Moras, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1987, 84, 2565-2569 H. J. Monteiro, Synth. Commun., 1987, 17, 983992 J. M. Lehn y A. Rigault, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1988, 27, 1095 Y. Marcus, Chem. Rev., 1988, 88, 1475-1498 A. J. Dixon, G. S. Benham, Int. Lab, 1988, 4, 38 B. Abarca, F. Mojarrad, G. Jones, C. Philips, N. G. Nadine y J. Wastling ; Tetrahedron,1988, 44, 3005 D. W. Christianson, W. N. Lipscomb, Acc. Chem. Res., 1989, 22, 62-69 G. R. Nwkome, G. E. Keifer, D. K. Kochli, Y. J. Xia, F. R. Fronczek y G. R. Baker, J. Org. Chem., 1989, 54, 5105-5110 A. J. Bryan, A. P. de silva, S. A. De selva, R. A. D. D. Rupasinghe, K. R. A. S. Sandanayake, Biosensors, 1989, 4, 169-179 E. D. Getzoff, J. A. Tainer, M. M. Stempien, G. I. Bell, R. A. Hallewell, Proteins, 1989, 5, 322-336 J. K. M. Sanders y B. K. Honter “Modern NMR Spectroscopy’’ 1989, pg 220,Oxford Univ. Press V. Sniekus ; Chem. Rev., 1990, 90, 879 G. A. Suner, P. M. Deyá y J. M. Saá ; J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 1467 B. Abarca, A. Asensio, R. Ballesteros, J. Bosch, G. Jones, F. Mojarrad, M. R. Metni y C. Richardson ; J. Chem. Res. (S), 9, (M), 347, 1990. 338 Bibliografía 90MI-08 91MI-09 91T2851 91T5277 91TL4977 91TL5277 92CCR309 92CSR187 92H203 92SCI778 92T10013 93ACR377 93AG(E)457 93CPB1944 93H851 93IC1407 93IC4450 93JMC3321 M. Orrit, J. Bernard, Phys. Rev. Lett., 1990, 65, 2716-2719 D. W. Christianson, Adv. Protein. Chem., 1991, 42, 281-355 G. Jones, H. O. S. Fuller y J. H. Young, Tetrahedron, 1991, 2851-2860. B. Abarca, R. Ballesteros, F. Mojarrad y M. R. Mentí, Tetrahedron, 1991, 47, 5277 B. Abarca, R. Ballesteros, M. R. Mentí, D. J. Ando, M. B. Hurst-house y G. Jones, Tetrahedron letters, 1991, 32, 4977-4980. B. Abarca, R. Ballesteros, F. Mojarrad, M. R. Mentí, S. García-Granda, E. Perez-Carreño y G. Jones, Tetrahedron, 1991, 47, 5277-5286. S. Mangani, P. Carloni, P. Oriol, Coord. Chem. Rev., 1992, 120, 309-324 R. A. Bissell, A. P. De selva, H. Q. H. Gunaratne, P. L. M. Lynch, G. E. M. Maguire, K. R. A. S. Sandanayake, Chem. Soc. Rev., 1992, 21, 187-195. B. Abarca, R. Ballesteros, M. R. Metni y G. Jones, Heterocycles, 1992, 33, 203. W. Tan, Z. Y. Shi, S. Smith, D. Birnbaum, R. Kopelman, Science, 1992, 258, 778-781 E. C. Constable, Tetrahedron, 1992, 46, 1001310059 S. L. Sharp, R. J. Warmack, J. P. Goudonnet, I. Lee, T. L. Ferrell, Acc. Chem. Res., 1993, 26, 377382 W. E. Moerner, T. Basche, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 457-476 H.Mori, K. Sakamoto, S. Mashito, Y. Matsuoka, M. Matsubayashi y K. Sakai, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1944. B. Abarca, R. Ballesteros y G. Jones, Heterocycles, 1993, 35, 851 T. Nabishima, T. Inaba, N. Furukawa, T. Nosoya e Y. Yano, Inorg. Chem., 1993, 32, 1407 K. T. Potts, M. Keshavarz-K, F. S. Tham, H. D. Abruna y C. Arana, Inorg. Chem., 1993, 32, 4450 R. A. Daines, P. A. Chambers, I. Pendrak, D. R. Jakas, H. M. Sarun, J. J. Foley, D. B. Schmidt y W. Bibliografía 339 93JOC1 93MI-10 93T4307 94ACR409 94CC1991 94JCS(D)2651 94JHC1041 94JMC2371 94MI-11 B-94MI-04 D. Kingsburg, J. Med. Chem., 1993, 36, 33213332. G. P. Williard y J. M. Salvino, J. Org. Chem., 1993, 58, 1-3 J. Amigó, L. E. Ochando, B. Abarca, R. Ballesteros y J. Rius, Materials Science Forum, 1993, 133136. G. Jones, C. Richrdson, P. C. Yates, G. Hajos y G. Timari, Tetrahedron, 1993, 49, 4307 E. S. Yeung, Acc. Chem. Res., 1994, 27, 409-414 E. C. Constable, A. J. Edwards, M. J. Hannon y P. R. Raithby, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 1991 L. P. Bataglia, M.Carcelli, F. Ferraro, L. Mavilla, C. Pilizzi y G. Pilizzi ; J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1994, 2651 S. Bátori and A. Messmer, J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1041 E. Nicolai, G. Curé, J. Goyard, M. Kirchner, J. M. Teulo, A. Versigny, M. Cazes, F. Caussade, A. Virone-oddos, A. Cloarec, J. Med. Chem., 1994, 37, 2371-2386. U. Mets, R. Rigler, J. Fluoresc., 1994, 4, 259-264 B. Valeur, “Principles of Fluorescent Probes Design for ion Recognition”, in: J. R. Larowicz (ed), Probe Design and Chemical Sensing, Topics in Fluorescence Spectroscopy, 1994, 4, 21-48 (Plenum, New York) L. E. Ochando, Tesis Doctoral, Universidad de Valencia, 1994, 144. F. M. Romero y R. Ziessel, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9203-9206 D. B. Amabilino, J. F. Stoddart, Chem. Rev., 1995, 95, 2725-2828. E. J. Latham y S. P. Stanforth ; J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 787 M. J. Frisch, H. B. Schelegel, P. M. W. Gill, B. G. Johnson, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, T. Keith, G. A. Peterson, J. A. Montgometry, K. 94TH-02 94TL9203 95CRV2725 95JHC787 95MI-12 340 Bibliografía B-95MI-05 B-95MI-06 B-95MI-07 B-95MI-08 B-95MI-09 95T10969 96ACR563 96ACR598 96ACR607 96AG(E)1154 96CHEC-II(4)28 96CHEC-II(4)259 Raghavachari, M. A. Al-Laham, V. G. Zakrzewski, J. V. Ortiz, J. B. Foresman, B. B. Stefanov, A. Nanaykkara, N. Challacombe, C. Y. Peng, P. Y. Ayala, W. Chen, M. W. Wong, J. S. Andrés Binkley, D. J. DeFrees, J. J. P. Stewart, M. HeadGordon, C. Gonzáles, J. A. Pople, GAUSSIAN94, Revision C.3, Gaussian Inc.:Pittsburgh, PA, 1995. J. M. Lehn, “Supramolecular Chmemistry. Concepts and Perspectives”, VCH, 1995, 262pp. L. A. Paquete ‘’Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis’’, 1995 John Wiley and sous. Vol 6 pg 3747 y referencias allí citadas. A. W. Czarnic, “Fluorescent Chemosensors for Ion and Molecular Recognition”, Ed, Amirican Chemical Society, Washington, Dc, 1995 D. H. Willams, I. Fleming, “Spectroscopic Methods in Organic Chemistry”, 5th ed., 1995, 94pp N. P. G. Roeges, “Guide to the Complete Interpretation of Infrared Spectra of Organic Structures”, 1995 G. Jones, D. J. Mouat y M. Pitman ; Tetrahedron, 1995, 51, 10969 W. E. Moerner, Acc. Chem. Res., 1996, 29, 563571 X. S. Xie, Acc. Chem. Res, 1996, 29, 598-606 P. M. Goodwin, W. P. Ambrose, R. A. Keller, Acc. Chem. Res, 1996, 29, 607-613 D. Philp, J. F. Stoddart, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1155-1196 A. R. Katritzkiy W. Q. Fan., In 1,2,3-Triazoles A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriver, Eds., Comp. Heterocycl. Chem. II, Pergamon, Elsevier Science Ltd : Oxford, New York, Tokyo, 1996,Vol 4, pp 28. R. M. Paton, In 1,2,5-Ozadiazoles, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriver, Eds., Comp. Heterocycl. Chem. II, Pergamon, Elsevier Science Ltd : Oxford, New York, Tokyo, 1996, Vol. 4, pp 259-262. Bibliografía 341 96CHEC-II(8)383 D. R. Sliskovic ; Comp. Heterocycl. Chem., 2 edn., 1996, 8 , 367. 96CHEC-II(1B)728 R. J. Linderman, Comp. Heterocycl. Chem., 2 edn., 1996, 1B , 728. B-96MI-10 R. P. Hangland, M. T. Z. Spence, “Handbook of Flourescent Probes and Reserrch Chemicals”, Sixth ed., 1996, Molecular Probes: Eugene, OR. 96POL3481 J.Garcia-Lozano, M. Sanaú, J. V. Folgado y E. Escrivà, Polyhedron, 1996, 15, 3481-3486 96T10519 B. Abarca, R. Ballesteros y A. Muñoz, Tetrahedron, 1996, 52, 10519-10524. 96TL2011 R. Ziessel y J. Suffert, Tetrahedron lett., 1996, 37, 2011-2014 97CC489 E. C. Constable, T. Kulke, M. Neuburger y M. Zehnder, Chem. Commun., 1997, 489-490 97CRV1515 A. P. De Selva, H. Q. N. Gunarratne, T. Gunnlaugsson, A. J. M. Huxley, C. P. McCoy. J. T. Rademacher, T. E. Rice, Chem., Rev., 1997, 97, 1515-1566 97CRV2005 C. Piguet, G. Bernardinelli y G. Hopfgartner, Chem. Rev., 1997, 97, 2005-2062. 97JCS(D)2033 E. Escivà, J. Server-Carrió, L. Lezarna, J. V. Folgado, J. L. Pizarro, R. Ballesteros y B. Abarca, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1997, 2033-2038 97JCS(P2)1805 T. Mutai, Y. Abe. K. Araki, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1997, 1805 B-97MI-11 A. Bianchi, K. J. Bowman, E. Garcia-España, “Supramolecular Schemistry of Anions”, 1997, (Wiley-VCH, New York) B-97MI-12 R. W. Catrall, “Chemical Sensors”, Oxford University Press: Oxford, 1997 97T8257 B. Abarca, R. Ballesteros, M. Elmasnaouy, Tetrahedron, 1997, 53, 8257-8268. 97T12765 B. Abarca, R. Ballesteros, N. Houari, Tetrahedron, 1997, 53, 12765-12770 97TL1107 S. Liu, A. D. Hamilton, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 1107-1110 98CC2659 G. Baum, E. C. Constable, D. Fenske, C. E. Housecroft y T. Kulke, Chem. Commun., 1998, 2659-2660 342 Bibliografía 98CCR331 98JMC668 98JOC7117 B-98MI-13 B-98MI-14 98SCI1735 98T3913 98T9785 98T15287 98TL6687 98TL6691 99AG(E)983 99CC1851 99CCR193, 1119 99JOC6635 99MI-13 A. Harriman, R. Ziessel, Coord. Chem. Rev., 1998, 331-339 L. Betti, G. Biagi, G. Giannaccini, I. Giorgio, O. Livi, A. Lucacchini, C. Manera, V. scartoni, J. Med. Chem., 1998, 41, 668-673 S. T. Howard y I. A. Fallis, J. Org. Chem., 1998, 63, 7117-7119 T. Lave, A. Plagens “Named Organic Reaction” Ed. John Wiley y Sous Chichestes A. J. Cunningham, “Introduction to Bioanalytical Sensors”, Wily: Now York E. Reddington, A. Sapienza, B. Guran, R. Viswanathan, S. Sarangapani, E. S. Smotkin, T. E. Mallouk, Science, 1998, 280, 1735-1737 B. Abarca, R. Ballesteros, N. Houari y A. Samadi, Tetrahedron, 1998, 54, 3913-3918 B. Abarca, R. Ballesteros, G. Jones, G. Rodrigo, J. Veciana y J. V. Gancedo, Tetrahedron, 1998, 54, 9785 B. Abarca, R. Ballesteros y M. Elmasnaouy, Tetrahedron, 1998, 54, 15287-15292 G. R. Pabst y J. Sauer, Tetrahedron Lett, 1998, 39, 6687-6690. G. R. Pabst, K. Schmid and J. Sauer, Tetrahedron Lett, 1998, 39, 6691-6694. A. Tsohos, S. Dionyssopoulou, C. P. Raptopoulou, A. Terzis, E. G. Bakalbassis y S. P. Perlepes, Angew. Chem. Int. Ed, 1999, 38, 983-985 P. A. Gale, L. J. Twyman, C. I. Handlin, J. C. Sessler, Chem. Commun., 1999, 1851-1852 J. M. Salas, M. A. Romero, M. P. Sánches, M. Quirós, Coord. Chem. Rev., 1999, 193-195, 11191142 H. E. Zmmerman y A. Ignatchem, J. Org. Chem., 1999, 64, 6635 (a) A. R. Thompson, A. M. McReath, C. M. Carson, R. J. Ehr, G. J. de Boer, Brighton Conference Weeds, Dow AgroSci, Letcombe Regis, Wantage, Oxon, England, 1999, Vol. 1-3, pp 73-80. (b) A. D. Bailey, S. Jackson, C. Lye, W. S. Taylor, V. Jacquet, Brighton Conference Weeds, Bibliografía 343 99MI-14 B-99MI-15 99POL3129 99T12881 99TH-03 2000AG(E) 2454 2000ARK282 2000CCR3 2000CCR85 2000CCR201 2000CRV853 2000CRV3553 2000MI-15 2000MI-16 2000MI-17 B-2000MI-16 Dow AgroSci, Letcombe Regis, Wantage, Oxon, England, 1999, Vol. 1-3, pp 205-209. T. S. Snowden, E. V. Anslyn, Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 740-746 L. Fabbrizzi, M. Lichelli, P. Pallavicini, L. Parodi, A. Taglietti, “Fluorescent Sensors for and with transition Metals” en: J. P. Sauvage (Ed), Transition Metals in Supramolecular Chemistry, 1999, 93-134, John Wiley SonsLtd. R. Ballesteros, B. Abarca, A. Samadi, J. Servercarrió y E. Escrivá, Polyhedron, 1999, 18, 31293133 B. Abarca, R. Ballesteros, M. Elmasnaouy, Tetrahedron, 1999, 55, 12881-12884 M. Elmasnaouy, Tesis Doctoral, 1999, Universidad de Valencia C. Tschierske, Angew., Chem., Int., Ed., 2000, 39, 2454 B. Abarca, R. Ballesteros y N. Houari, Arkivoc, 2000, Printed Edition, 1, 282. B. Valeur, I. Leray, Coord. Chem. Rev., 2000, 205, 3-40 L. Fabbrizzi, M. Lichelli, G. Rabaioli, A. Taglietti, Coord. Chem. Rev., 2000, 205, 85-108 M. H. Keefe, K. D. Benkstein, J. T. Hupp, Coord. Chem. Rev., 2000, 205, 201-228 S. Leininger, B. Olenyuk, P. J. Stang, Chem. Rev., 2000, 100, 853-907 C. Kaes, A. Katz y M. W. Hosseini, Chem. Rev., 2000, 100, 3553-3590 K. Huber, R. Andreesen, DerInternist, 2000, 41, S34-S39 P. Rene, V. M. Gaston, B. X. Marc, PcT Int. Appl., 2000, 58 G. P. Madafiglio, R. W. Medd, P. S. Cornish, R. Van-de-ven, Weed Res, 2000, 40, 387-395. E. Pretsch, P. Bühlmann, C. Affolter, A. Herrera y R. Martínez, “structure determination of Organic Compounds”, Ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2000, Ed. En español Springer-Verlag Ibérica, Barcelona 2001, pp 224 344 Bibliografía 2000SC417 2000TH-04 2001AG(E)884 O. Prakash, H. K. Gujral, N. Rani, S. P. Singh, Synthetic. Commun., 2000, 30(3), 417-425 N. Houari, Tesis Doctoral, 2000, Universidad Valencia G. S. Papaefstathiou, S. P. Perlepes, A. Escues, R. Vicente, M. Font-Bardia y X. Solans, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 884-886 N. Lalioti, C. P. Raptopoulou, A. Terzis, A. E. Aliev, I. P. Gerothanassis, E. Manessizoupa y S. P. Perlepes, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 32113214 H. Aït-Haddou, S. L.Wiskur, V. M. Lynchy, E. V. Anslyn, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 1129611297 C. R. Rice, S. Wörl, J. C. Jeffery, R. L. Paul y M. D. Ward, J. Chem. Soc. Dalton trans., 2001, 550559 L. A. Cabell, M. D. Best, J. J. Lavigne, E. Schneider, D. M. Perrault, M-K. Monahan, E. V. Anslyn, J. Chem. Soc. Perkin Trans.2, 2001, 315323 L. Fabbrizzi, M. Lichelli, A. Perotti, A. Poggi, G. Rabrioli, D. Sachi, A. Taglietti, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2001, 2108-2113 B. Valeur, “Molecular Fuorescence: Principles and Applications.”, 2001, 274, (Wiley-VCH Verlag GmbH) M. B. Smith y J. March, “MARCH´S Advanced Organic Chemistry 5a Ed”, 2001, 346pp M. N. Leuenberger, D. Loss, Nature, 2001, 410, 789-793 2001AG(E)3211 2001JA11296 2001JCS(D)550 2001JCS(P2)315 2001JCS(P2)2108 B-2001MI-17 B-2001MI-18 2001NAT789 Bibliografía 345 2002AG(E)3811 2002AHC1 2002ARK9 L. Fabbrizzi, N. Macotte, F. Stomeo, A. Taglietti, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3811-3814 G. Jones, Adv. Hetericycl. Chem., 2002, 83, 1-70. B. Abarca, R. Ballesteros, M. Elmasnaouy, P. D’Ocón, M. D. Ivorra, M. Valiente, Arkivoc, 2002, x, 9-13. B. Abarca, R. Ballesteros y M. Elmasnaouy, Arkivoc, 2002, v, 146-152. I. Huc, V. Maurizot, H. Gornitzkay, J. M. Léger, Chem., Commun., 2002, 578-579 M. Aoyagi, S. Tashiro, M. Tominaga, K. Biradha, M. Fujita, Chem. Commun., 2002, 2036-2037 M. Tominaga, S. Tashiro, M. Aoyagi, M. Fujita, Chem. Commun., 2002, 2038-2039 G. S. Papaefstathiou y S. P. Perlepes, Comments on Inorg. Chem., 2002, 23, 249-274 B. Valeur, “Molecular fluorescense”, Wiley-VCH: Weinheim, 2002 R. M. Williams, L. De Cold, F. Hartl, J. J. Lagref, J. M. Planeix, A. De Cian, M. W. Hosseini, Coord. Chem. Rev., 2002, 230, 253-261. B. Abarca, J. Enz. Inh. Med. Chem., 2002, 17(6), 359-367 A. K. Boudalis, F. Dahan, A. Bousseksou, J. P. Tuchagues y S. P. Perlepes, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 2003, 17, 3411-3418 M. C. Elliott, E. Williams y S. T. Howard, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2002, 201-203 G. R. Rice, C. J. Baylies, H. J. Clayton, J. C. Jeffery, R. L. Paul, M. D. Ward, Inorg. Chim. Acta, 2003, 351, 207-216 2002ARK146 2002CC578 2002CC2036 2002CC2038 2002MI-18 B-2002MI-19 2002CCR253 2002MI-19 2003JCS(D)3411 2002JCS(P2)201 2003ICA207 346 Bibliografía 2003IC4782 V. Niel, A. B. Garpaz, Mc. Muñoz, B. Abarca, R. Ballesteros and J. A. Real, Inogr. Chem., 2003, 42(15), 4782-4788 A. K. Boudalis, F. Dahan, A. Bousseksou, J-P. Tuchagues, S. P. Perlepes, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 2003, 17, 3411-3418 A. N. Vedernikov, M. Pink y K. G. Caulton, J. Org. Chem., 2003, 68, 4806-4814 S. Welter, K. Brunner, J. W. Hofstraut, L. De Cola, Nature, 2003, 421, 54-57 J. L. Sessler, J. M. Davis, V. Král, T. Kimbrough, V. Lynvh, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 41134123 S. Bátori, E. Gács-Baitz, S. Bokotey y A.Messmer, Tetrahedron, 2003, 59(24), 4297-4301. Ma. T. Albelda, Tesis Doctoral, 2003, Universidad de Valencia. M. Vázquez, L. Fabbrizzi, A. Tagleitti, R. M. Ledrido, A. M. González-Noya, M. R. Bermejo, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1962-1965 M. C. Whisher, S. MacNeil, V. Snieckus, P. Beak, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2206-2225 A. Boudalis, B. Donnadieu, V. Nastopoulos, J. M. Clemente-Juan, A. Mari, Y. Sanakis, J-P. Tuchagues y S. P. Perlepes, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2266-2270 B. Abarca, R. Ballesteros, B. Gay, J. R. Domínguez, Arkivoc, 2004, iv, 42-47 V. Maurizot, G. Cinti e I. Huc, Chem. Commun., 2004, 924-925 2003JCS(D)2411 2003JOC4806 2003NAT54 2003OBC4113 2003T4297 2003TH-05 2004AG(E)1962 2004AG(E)2207 2004AG(E)2266 2004ARK42 2004CC924 Bibliografía 347 2004CEJ76 2004EJO235 2004T4887 V. Amendola, L. Fabbrizzi y E. Monzani, Chem. Eur. J., 2004, 10, 76-82 G. R. Newkome, A. K. Patri, E. Hopder and U. S. Shubert, Eur. J. Org. Chem., 2004, 235-254. B. Abarca, R. Ballesteros, F. Blanco, A. Bouillon, V. Collot, J. R. Domínguez, J. C. Lancelot y S. Rault, Tetrahedron, 2004, 60, 4887