Radioterapia adyuvante en el cáncer de vías biliares intervenido de manera radical: experiencia del Hospital Universitario de Ginebra (Suiza) y revisión sistemática con meta-análisis de estudios observacionales

Abstract

Objetivo: Los cánceres de las vías biliares extrahepáticas son tumores poco frecuentes, de mal pronóstico y con elevadas tasas de recidiva locorregional (LR). Sin embargo, la ausencia de estudios clínicos aleatorizados hace que los datos disponibles procedan de instituciones aisladas o del análisis retrospectivo de bases de datos poblacionales sin que éstos aporten resultados concluyentes. El propósito del presente estudio es evaluar la viabilidad y el impacto potencial de la RT adyuvante en una serie de pacientes tratados con cirugía radical y radioterapia en una institución. Asimismo, se ha proseguido de una revisión sistemática con el objetivo el evaluar el papel de la RT adyuvante en el conjunto de estas neoplasias resecadas de manera radical. <br/>Pacientes, material y métodos: Entre 1998 y 2004, 38 pacientes con cáncer de vías biliares no metastásico recibieron RT. Fueron excluidos 12 pacientes con enfermedad irresecable y otros 3 afectos de colangiocarcinoma intrahepático. Los 23 pacientes restantes fueron evaluados (4 con cáncer de la vesícula biliar, 12 con colangiocarcinoma extrahepático y 7 con cáncer de la ampolla de váter). Once pacientes (48%) presentaron márgenes quirúrgicos negativos, 2, (9%) márgenes próximos, y 8 (35%) microscópicos. El 55% de los pacientes presentaba ganglios afectos. Todos los pacientes recibieron RT 3D conformada en dosis media total de 50,4 Gy. Sólo un paciente recibió un boost de 20 Gy con braquiterapia al presentar márgenes macroscópicamente positivos. La mayoría de los pacientes recibió quimioterapia concomitante basada en 5-FU (87%). La mediana de seguimiento fue de 30 meses. Asimismo para la revisión sistemática, fueron seleccionados todos aquellos estudios con datos sobre supervivencia, recaída y toxicidad, extraídos de las bases de datos MEDLINE, ISI Web of Science, EMBASE y Cohrane desde enero de 1995 hasta diciembre de 2008. Ante la falta de ensayos controlados aleatorizados, fueron inicialmente considerados todos los estudios observacionales de cohortes (longitudinales e históricos). La calidad y la relevancia clínica de los estudios fue evaluada utilizando la lista de verificación de Downs y Black.<br/>Resultados: Todos los pacientes completaron el tratamiento RT previsto sin interrupciones. La toxicidad aguda consistió en dolor abdominal y diarreas grado 2 (RTOG) en 2 pacientes (9%), náuseas grado 1 en 8 (35%) y vómitos grado 2 en otros 2 pacientes (9%). Sólo un paciente desarrolló toxicidad tardía potencialmente radioinducida a los 11 meses del tratamiento, y consistió en una estenosis de la anastomosis quirúrgica que requirió de una gastrectomía parcial. En la última evaluación, sólo 8 pacientes permanecían vivos. El patrón predominante de recaída fue el mixto (LR y distancia en hígado, peritoneo y / o pulmón). La supervivencia global a 5 años fue del 35,9% para toda la cohorte (61,4% para los pacientes con márgenes negativos vs 16,7% para los pacientes con márgenes positivos/cercanos/o desconocidos, p = 0,07). Con respecto a la revisión sistemática, fueron seleccionados 42 estudios siguiendo los criterios de inclusión: 20 series de pacientes intervenidos seguidos de observación, 9 series de pacientes tratados con RT adyuvante y 13 estudios retrospectivos de cohortes (RT vs observación). El meta-análisis de 10 de los estudios de cohortes mostró una Hazard ratio (HR) combinada de 0,72 (IC95%: 0,56 a 0,98, p = 0,037) favoreciendo de manera significativa el uso de RT para todas las localizaciones tumorales, y una HR de 0,62 (IC95% 0,48 a 0,78, p <0,001) para colangiocarcinoma extrahepático. Además, en las series de pacientes tratados con RT existen mayores tasas de márgenes positivos (69% vs 31%, p <0,0001) que en las series de pacientes no irradiados. La quimioterapia concomitante a la RT basada en 5-FU es el esquema más utilizado (14 vs 5 de los estudios con datos disponibles). La quimioradioterapia parece mejorar los resultados vs la RT sola (media no ponderada de la SM de 32,5 (SD 4,7) vs 21,2 (SD 4,8) meses, p = 0,02), con un perfil aceptable de toxicidad aguda (náuseas y vómitos RTOG grado 1-2, <11% toxicidad hematológica grado 3 y / o gastrointestinal (GI)) y tardía (obstrucción o hemorragia gastrointestinal en un 2-9%).<br/>Conclusiones: La radioterapia postoperatoria en dosis de 50-60 Gy es bien tolerada con un perfil de toxicidad aguda y crónica aceptable. No existen ensayos aleatorizados prospectivos con que confirmar definitivamente el papel de la RT en estos tumores, sin embargo el presente metaanálisis de estudios observacionales muestra que los pacientes tratados con RT o quimio-radioterapia adyuvante tienen un riesgo significativamente inferior de morir en comparación con los pacientes seguidos solamente de observación.<br/><br/><br/>Objective: Extrahepatic biliary tract cancers are uncommon, showing a poor prognosis and high rates of locoregional recurrence (LR). However, the absence of randomized clinical studies means that available data come from single institution reports or from the retrospective analysis of population databases providing inconclusive results. The purpose of this study was to evaluate the feasibility and the potential impact of adjuvant RT in a series of patients surgically resected treated with adjuvant radiotherapy in one institution. It has been followed by a systematic review with the aim to evaluate the role of adjuvant RT in these neoplasms. <br/>Patients, materials and methods: Between 1998 and 2004, 38 patients with nonmetastatic biliary tract cancer received RT. We excluded 12 patients with unresectable disease and 3 with intrahepatic cholangiocarcinoma. The remaining 23 patients were evaluated (4 with gallbladder cancer, 12 with extrahepatic cholangiocarcinoma and 7 with cancer of the ampulla of Vater). Eleven patients (48%) had negative surgical margins, 2 (9%) narrow, and 8 (35%) microscopic involvement. A 55% of patients had positive lymph nodes. All patients received 3D-CRT to a median dose of 50.4 Gy. Only one patient received a 20 Gy brachytherapy boost. The majority of patients received concomitant chemotherapy based on 5-FU (87%). The median follow up was 30 months. Concerning the systematic review, we selected all the studies with enough data on survival, relapse and toxicity, extracted from the MEDLINE, ISI Web of Science, EMBASE and Cohrane databases, from January 1995 to December 2008. We considered all observational cohort studies (longitudinal and historical) in the absence of randomized controlled trials. The quality and clinical relevance of the studies was assessed using the Downs and Black scale. <br/>Results: All patients completed the planned RT treatment without interruption. Acute toxicity consisted in abdominal pain and diarrhea grade 2 (RTOG) in 2 patients (9%), nausea grade 1 in 8 (35%) and vomiting grade 2 in 2 patients (9%). Only one patient developed a major late toxicity potentially radiation-induced, 11 months after treatment consisting in an anastomotical stenosis requiring a partial gastrectomy. In the last evaluation, only 8 patients were alive. The predominant pattern of relapse were LR and distant (liver, peritoneum and / or lung). Overall survival at 5 years was 35.9% for the whole cohort (61.4% for patients with negative margins vs 16.7% for patients with positive margins / near / or unknown, p = 0.07) . Regarding the systematic review, 42 studies followed our inclusion criteria: 20 series of resected patients followed by observation, 9 series of patients adjuvantely treated with RT and 13 retrospective cohort studies (RT vs observation). The meta-analysis of 10 cohort studies showed a combined Hazard ratio (HR) of 0.72 (95% CI 0.56 to 0.98, p = 0.037) significantly favoring the use of RT for all tumor locations, and a HR of 0.62 (95% CI 0.48 to 0.78, p <0.001) for extrahepatic cholangiocarcinoma. In addition, patients treated with RT had higher rates of positive margins (69% vs 31%, p <0.0001) than those not treated with RT. 5-FU-based concurrent chemoradiation is commonly used (in 14 vs 5 of the studies with available data) and seems to improve outcome vs RT alone (unweighted average for the MS of 32.5 (SD 4.7) vs 21.2 (SD 4.8) months, p = 0.02), with acceptable acute toxicities (grade 1-2 nausea and vomiting, <11% grade 3 haematological or gastrointestinal) and late (2-9% obstruction or bleeding).<br/>Conclusions: Postoperative radiotherapy to a dose of 50-60 Gy is well tolerated with acceptable acute and late toxicity. There are no prospective randomized trials definitively assessing the role of RT in these tumors, nevertheless the present meta-analysis of observational studies shows that patients treated with RT or adjuvant chemo-radiotherapy have a significantly lower risk of dying compared with the patients only followed by observation.